引用本文： 高飞, 韩斌, 庞志刚, 陈文超. 肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼治疗中国人群中晚期肝细胞癌的meta分析. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(8): 962-966. doi: 10.7507/1007-9424.20150250 复制
肝细胞癌（简称“肝癌”）是世界范围内第5大常见恶性肿瘤，位于因肿瘤死亡的第3位[1]。肝癌症状隐匿、潜伏期长、早期诊断率低，确诊时常为中晚期，多已无手术机会。肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作为我国不可手术切除中晚期肝癌的首选治疗方法，可以延缓肿瘤进展和血管侵袭，并可延长患者的生存时间[2]。但是由于TACE主要诱导肿瘤组织的缺血、缺氧坏死，继而会引起血管内皮生长因子（VEGF）表达的上调，进而导致肿瘤的复发或转移。索拉非尼（sorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞生长，因此两者的联用将很有可能更有效地发生抗肿瘤效应。本研究应用循证医学的原理和方法，收集TACE联合索拉非尼治疗中国人群中晚期肝癌的随机对照试验（RCT）进行meta分析，以评估TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
纳入文献为RCT，无论是否采用盲法或者分配隐藏。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
经影像学（超声、CT、MRI）和甲胎蛋白检查或病理活检，根据我国《原发性肝癌诊治规范》[3]及BCLC分期[4]标准确诊为不可手术切除的中晚期肝癌患者。患者限定为中国人群，其年龄、种族、性别不限。
1.1.3 干预措施
试验组实施TACE联合索拉非尼治疗，对照组仅行TACE单一治疗。
1.1.4 结局指标
纳入研究应至少采用下列一项指标：①客观有效率；②疾病控制率；③1年生存率；④2年生存率；⑤总生存时间；⑥不良反应。
1.1.5 排除标准
曾接受系统性抗癌治疗，接受过TACE和索拉非尼以外的治疗方法，非RCT，不符合结局观察指标要求的研究，无法获得必要数据，重复发表的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据库，并检索会议及学位论文，收集国内外公开发表的关于中国人群TACE联合索拉非尼与单纯行TACE比较治疗中晚期肝癌的RCT，检索时限均为建库至2014年12月。中文检索词为：肝动脉化疗栓塞、索拉非尼、肝细胞癌。英文检索词为：TACE、transcatheter arterial chemoembolization、sorafenib、nexavar、hepatoma、hepatocarcinoma、liver cancer、HCC。
1.3 文献筛选及纳入研究的方法学质量评价
由2位研究员独立按照纳入和排除标准严格筛选文献、提取资料、评价质量并交叉核对。若遇分歧，则通过讨论或第三方解决。采用改良的Jadad评分[5]评价纳入研究的质量，包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③盲法；④退出和失访。针对每篇纳入文献，对前3项作出“恰当”（2分）、“不清楚”（1分）和“不恰当”（0分）的判断，对于第4项，有描述为1分，未描述为0分。记分为1～7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件[6]进行meta分析。二分类变量采用比值比（OR），对连续性变量采用加权均数差（WMD）或者标准化均数值（SWD），均以95% CI表示。采用χ2检验分析各研究间的统计学异质性，同质性好的研究（P≥0.1，I2≤50%）采用固定效应模型；若纳入研究存在异质性（P < 0.1，I2 > 50%），则采用随机效应模型进行meta分析；若组间异质性过大，则行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛检结果、纳入文献的一般特征及质量评价
初检获得文献225篇，经过逐层筛选，最终纳入6篇文献[7-12]，全部为RCT，共纳入498例患者，其中试验组249例，对照组249例。每篇文献中2组在年龄、性别、肿瘤分期、肝功能分级等方面差异均无统计学意义，说明数据具有可比性。纳入研究的基本特征及质量评价见表 1。
表1
纳入研究的基本特征及质量评价
2.2 疗效及安全性分析
2.2.1 客观有效率
6项研究[7-12]均报道了客观有效率。统计分析发现，各研究间无明显异质性（P=0.87，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组的客观有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.28，95% CI为1.52～3.42，P < 0.000 1）。见图 1。
图1
试验组与对照组客观有效率比较的森林图
2.2.2 疾病控制率
6项研究[7-12]均报道了疾病控制率。统计分析发现，各研究间无明显异质性（P=0.68，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组的疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=6.62，95% CI为4.12～10.65，P < 0.000 01）。见图 2。
图2
试验组与对照组疾病控制率比较的森林图
2.2.3 1年生存率
4项研究[7, 9, 11-12]报道了1年生存率。统计分析发现，各研究间同质性好（P=0.34，I2=10%），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组的1年生存率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=3.27，95% CI为2.06～5.22，P < 0.000 01）。见图 3。
图3
试验组与对照组1年生存率比较的森林图
2.2.4 2年生存率
2项研究[9, 12]报道了2年生存率。统计分析发现，各研究间无明显异质性（P=0.78，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组的2年生存率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=4.55，95% CI为2.28～9.07，P < 0.000 1）。见图 4。
图4
试验组与对照组2年生存率比较的森林图
2.2.5 生存时间
2项研究[8, 10]报道了总生存时间，但其评价指标不同，因此未进行合并，郭予武[8]研究发现，试验组可显著延长晚期肝癌患者总生存期；曲捷[10]的研究通过建立两组的生存曲线，指出试验组患者具有更高的中位生存时间以及总生存率。
2.2.6 不良反应
5项研究[7-11]报道了2组不良反应发生情况，考虑到纳入研究评价不良反应标准、用药情况及患者依从性之间的差异，未进行合并分析。TACE术后常见的不良反应是消化道反应、骨髓抑制、肝功能异常等，索拉非尼常见不良反应为手足综合征、皮疹、疲乏、高血压等。试验组和对照组不良反应均为Ⅰ～Ⅲ度，其中姜海英等[7]、郭予武[8]和曲捷[10]的研究发现2组的TACE相关不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05），但试验组在手足综合征、高血压等方面的发生率较高，且有统计学意义（P < 0.05）。
3 讨论
目前，TACE作为治疗肝癌的有效疗法已得到广泛的应用，但在不同地区对不同分期的肝癌患者，其应用范围却大不一样。在欧美地区，TACE是中期肝癌的标准化治疗方案，在晚期肝癌患者中被视为禁忌。而在亚太地区，特别是我国，以TACE为主的综合疗法是治疗不可手术切除的中晚期肝癌的首选治疗方案[12-14]。因此，本研究以中国人群中晚期肝癌患者为研究对象，探讨TACE联合索拉非尼的循证医学证据。
TACE的主要原理是通过将化疗药物和栓塞剂注入肿瘤的供血动脉，致使肿瘤细胞发生缺血、缺氧，从而促使其凋亡坏死。但有关研究[15]发现，TACE后残存的肿瘤组织中VEGF、血小板衍生生长因子受体β等促血管生长因子表达上调，能促使肿瘤新生血管生成，继而导致肿瘤的复发和转移，因此TACE的远期疗效并不理想[16]。
索拉非尼是一种小分子多靶点抗肿瘤药物，一方面可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路而抑制肿瘤细胞增殖，另一方面通过抑制多种受体酪氨酸激酶活性抑制肿瘤组织血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。国际上，两项多中心、前瞻性随机对照的Ⅲ期临床试验SHARP研究[17]以及Oriental研究[18]都有力证实了索拉非尼在不可手术切除的肝癌患者治疗中的重要性，并被BCLC分期系统推荐为晚期肝癌治疗的标准方案[19]。
TACE和索拉非尼分别作为肝癌局部治疗和系统治疗的有效疗法，两者的联合应用可以有效抑制肿瘤的血管再生，减少肿瘤的复发和转移，提高治疗效果[20-21]。
从本meta分析结果看，在近期疗效方面，TACE联合索拉非尼治疗对比单一TACE治疗具有较高的客观有效率及疾病控制率，且差异有统计学意义，各研究间无明显异质性，提示结果较为可信；在远期疗效方面，生存状况是评价肿瘤患者治疗效果的重要指标，包括生存率、总生存期、中位生存时间等，生存率是指恶性肿瘤患者经过治疗后患者存活的百分比，是判断恶性肿瘤治疗效果以及患者预后的重要指标。本meta分析结果显示，TACE联合索拉非尼治疗能明显提高中晚期肝癌患者的1年及2年生存率，差异有统计学意义（P < 0.000 01，P < 0.000 1）。近年有研究[22-23]显示，TACE术中常用的化疗药物（如多柔比星、顺铂等）与分子靶向药物索拉非尼具有一定的协同增效作用，增强抑制肿瘤血管生成，延缓肿瘤生长，提高肝癌患者生存率。郭予武[8]以总生存期为评价指标，发现TACE联合索拉非尼治疗组的总生存期为12.6个月，单一TACE治疗组为9.6个月，差异有统计学意义（P < 0.05）；曲捷[10]建立生存曲线进行分析，指出TACE联合索拉非尼治疗和单一TACE治疗的中位生存时间分别为177.5 d、111.875 d，同样证明TACE联合索拉非尼对肝癌患者生存状况方面的积极作用，但由于2组研究评价指标的差异，无法进行统一的合并分析，因此，应谨慎对待此结论。
在安全性方面，纳入各研究中TACE联合索拉非尼治疗组与单一TACE治疗组不良反应均发生在Ⅰ～Ⅲ度。索拉非尼联合TACE治疗，没有增加TACE相关不良反应的发生率，但其在手足综合征、皮疹、疲乏、高血压等方面的发生率增加，而这些大多为索拉非尼相关不良反应[24]。研究[25]还发现，当患者出现以上不良反应时，轻症者给予对症处理后症状可缓解，较重者通过降低索拉非尼剂量，再给予相关的辅助治疗，可以明显减轻甚至消除索拉非尼相关不良反应。联合疗法对于中晚期肝癌患者，其不良反应是可控制的，具有良好的耐受性及安全性。
综上所述，在我国TACE联合索拉非尼能有效提高中晚期肝癌患者的客观有效率及疾病控制率，延长患者1年及2年生存率，同时对不良反应具有良好的耐受性及安全性。虽然纳入的6项研究[7-12]均为RCT，但文献的评价质量不高，不同研究所应用不同治疗方案等因素所造成的差异都可能影响到本结果的可信度。因此，设计更严谨的多中心、大样本的前瞻性RCT仍是必要的，同时需重视评价其远期疗效情况，以进一步证实TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效及安全性。
肝细胞癌（简称“肝癌”）是世界范围内第5大常见恶性肿瘤，位于因肿瘤死亡的第3位[1]。肝癌症状隐匿、潜伏期长、早期诊断率低，确诊时常为中晚期，多已无手术机会。肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作为我国不可手术切除中晚期肝癌的首选治疗方法，可以延缓肿瘤进展和血管侵袭，并可延长患者的生存时间[2]。但是由于TACE主要诱导肿瘤组织的缺血、缺氧坏死，继而会引起血管内皮生长因子（VEGF）表达的上调，进而导致肿瘤的复发或转移。索拉非尼（sorafenib）是一种口服多激酶抑制剂，可以抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤细胞生长，因此两者的联用将很有可能更有效地发生抗肿瘤效应。本研究应用循证医学的原理和方法，收集TACE联合索拉非尼治疗中国人群中晚期肝癌的随机对照试验（RCT）进行meta分析，以评估TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
纳入文献为RCT，无论是否采用盲法或者分配隐藏。文种限中、英文。
1.1.2 研究对象
经影像学（超声、CT、MRI）和甲胎蛋白检查或病理活检，根据我国《原发性肝癌诊治规范》[3]及BCLC分期[4]标准确诊为不可手术切除的中晚期肝癌患者。患者限定为中国人群，其年龄、种族、性别不限。
1.1.3 干预措施
试验组实施TACE联合索拉非尼治疗，对照组仅行TACE单一治疗。
1.1.4 结局指标
纳入研究应至少采用下列一项指标：①客观有效率；②疾病控制率；③1年生存率；④2年生存率；⑤总生存时间；⑥不良反应。
1.1.5 排除标准
曾接受系统性抗癌治疗，接受过TACE和索拉非尼以外的治疗方法，非RCT，不符合结局观察指标要求的研究，无法获得必要数据，重复发表的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数据库，并检索会议及学位论文，收集国内外公开发表的关于中国人群TACE联合索拉非尼与单纯行TACE比较治疗中晚期肝癌的RCT，检索时限均为建库至2014年12月。中文检索词为：肝动脉化疗栓塞、索拉非尼、肝细胞癌。英文检索词为：TACE、transcatheter arterial chemoembolization、sorafenib、nexavar、hepatoma、hepatocarcinoma、liver cancer、HCC。
1.3 文献筛选及纳入研究的方法学质量评价
由2位研究员独立按照纳入和排除标准严格筛选文献、提取资料、评价质量并交叉核对。若遇分歧，则通过讨论或第三方解决。采用改良的Jadad评分[5]评价纳入研究的质量，包括：①随机序列的产生；②分配隐藏；③盲法；④退出和失访。针对每篇纳入文献，对前3项作出“恰当”（2分）、“不清楚”（1分）和“不恰当”（0分）的判断，对于第4项，有描述为1分，未描述为0分。记分为1～7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件[6]进行meta分析。二分类变量采用比值比（OR），对连续性变量采用加权均数差（WMD）或者标准化均数值（SWD），均以95% CI表示。采用χ2检验分析各研究间的统计学异质性，同质性好的研究（P≥0.1，I2≤50%）采用固定效应模型；若纳入研究存在异质性（P < 0.1，I2 > 50%），则采用随机效应模型进行meta分析；若组间异质性过大，则行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛检结果、纳入文献的一般特征及质量评价
初检获得文献225篇，经过逐层筛选，最终纳入6篇文献[7-12]，全部为RCT，共纳入498例患者，其中试验组249例，对照组249例。每篇文献中2组在年龄、性别、肿瘤分期、肝功能分级等方面差异均无统计学意义，说明数据具有可比性。纳入研究的基本特征及质量评价见表 1。
表1
纳入研究的基本特征及质量评价
2.2 疗效及安全性分析
2.2.1 客观有效率
6项研究[7-12]均报道了客观有效率。统计分析发现，各研究间无明显异质性（P=0.87，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组的客观有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=2.28，95% CI为1.52～3.42，P < 0.000 1）。见图 1。
图1
试验组与对照组客观有效率比较的森林图
2.2.2 疾病控制率
6项研究[7-12]均报道了疾病控制率。统计分析发现，各研究间无明显异质性（P=0.68，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组的疾病控制率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=6.62，95% CI为4.12～10.65，P < 0.000 01）。见图 2。
图2
试验组与对照组疾病控制率比较的森林图
2.2.3 1年生存率
4项研究[7, 9, 11-12]报道了1年生存率。统计分析发现，各研究间同质性好（P=0.34，I2=10%），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组的1年生存率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=3.27，95% CI为2.06～5.22，P < 0.000 01）。见图 3。
图3
试验组与对照组1年生存率比较的森林图
2.2.4 2年生存率
2项研究[9, 12]报道了2年生存率。统计分析发现，各研究间无明显异质性（P=0.78，I2=0），采用固定效应模型进行meta分析。结果显示，试验组的2年生存率明显高于对照组，差异有统计学意义（OR=4.55，95% CI为2.28～9.07，P < 0.000 1）。见图 4。
图4
试验组与对照组2年生存率比较的森林图
2.2.5 生存时间
2项研究[8, 10]报道了总生存时间，但其评价指标不同，因此未进行合并，郭予武[8]研究发现，试验组可显著延长晚期肝癌患者总生存期；曲捷[10]的研究通过建立两组的生存曲线，指出试验组患者具有更高的中位生存时间以及总生存率。
2.2.6 不良反应
5项研究[7-11]报道了2组不良反应发生情况，考虑到纳入研究评价不良反应标准、用药情况及患者依从性之间的差异，未进行合并分析。TACE术后常见的不良反应是消化道反应、骨髓抑制、肝功能异常等，索拉非尼常见不良反应为手足综合征、皮疹、疲乏、高血压等。试验组和对照组不良反应均为Ⅰ～Ⅲ度，其中姜海英等[7]、郭予武[8]和曲捷[10]的研究发现2组的TACE相关不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05），但试验组在手足综合征、高血压等方面的发生率较高，且有统计学意义（P < 0.05）。
3 讨论
目前，TACE作为治疗肝癌的有效疗法已得到广泛的应用，但在不同地区对不同分期的肝癌患者，其应用范围却大不一样。在欧美地区，TACE是中期肝癌的标准化治疗方案，在晚期肝癌患者中被视为禁忌。而在亚太地区，特别是我国，以TACE为主的综合疗法是治疗不可手术切除的中晚期肝癌的首选治疗方案[12-14]。因此，本研究以中国人群中晚期肝癌患者为研究对象，探讨TACE联合索拉非尼的循证医学证据。
TACE的主要原理是通过将化疗药物和栓塞剂注入肿瘤的供血动脉，致使肿瘤细胞发生缺血、缺氧，从而促使其凋亡坏死。但有关研究[15]发现，TACE后残存的肿瘤组织中VEGF、血小板衍生生长因子受体β等促血管生长因子表达上调，能促使肿瘤新生血管生成，继而导致肿瘤的复发和转移，因此TACE的远期疗效并不理想[16]。
索拉非尼是一种小分子多靶点抗肿瘤药物，一方面可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路而抑制肿瘤细胞增殖，另一方面通过抑制多种受体酪氨酸激酶活性抑制肿瘤组织血管生成，从而发挥抗肿瘤作用。国际上，两项多中心、前瞻性随机对照的Ⅲ期临床试验SHARP研究[17]以及Oriental研究[18]都有力证实了索拉非尼在不可手术切除的肝癌患者治疗中的重要性，并被BCLC分期系统推荐为晚期肝癌治疗的标准方案[19]。
TACE和索拉非尼分别作为肝癌局部治疗和系统治疗的有效疗法，两者的联合应用可以有效抑制肿瘤的血管再生，减少肿瘤的复发和转移，提高治疗效果[20-21]。
从本meta分析结果看，在近期疗效方面，TACE联合索拉非尼治疗对比单一TACE治疗具有较高的客观有效率及疾病控制率，且差异有统计学意义，各研究间无明显异质性，提示结果较为可信；在远期疗效方面，生存状况是评价肿瘤患者治疗效果的重要指标，包括生存率、总生存期、中位生存时间等，生存率是指恶性肿瘤患者经过治疗后患者存活的百分比，是判断恶性肿瘤治疗效果以及患者预后的重要指标。本meta分析结果显示，TACE联合索拉非尼治疗能明显提高中晚期肝癌患者的1年及2年生存率，差异有统计学意义（P < 0.000 01，P < 0.000 1）。近年有研究[22-23]显示，TACE术中常用的化疗药物（如多柔比星、顺铂等）与分子靶向药物索拉非尼具有一定的协同增效作用，增强抑制肿瘤血管生成，延缓肿瘤生长，提高肝癌患者生存率。郭予武[8]以总生存期为评价指标，发现TACE联合索拉非尼治疗组的总生存期为12.6个月，单一TACE治疗组为9.6个月，差异有统计学意义（P < 0.05）；曲捷[10]建立生存曲线进行分析，指出TACE联合索拉非尼治疗和单一TACE治疗的中位生存时间分别为177.5 d、111.875 d，同样证明TACE联合索拉非尼对肝癌患者生存状况方面的积极作用，但由于2组研究评价指标的差异，无法进行统一的合并分析，因此，应谨慎对待此结论。
在安全性方面，纳入各研究中TACE联合索拉非尼治疗组与单一TACE治疗组不良反应均发生在Ⅰ～Ⅲ度。索拉非尼联合TACE治疗，没有增加TACE相关不良反应的发生率，但其在手足综合征、皮疹、疲乏、高血压等方面的发生率增加，而这些大多为索拉非尼相关不良反应[24]。研究[25]还发现，当患者出现以上不良反应时，轻症者给予对症处理后症状可缓解，较重者通过降低索拉非尼剂量，再给予相关的辅助治疗，可以明显减轻甚至消除索拉非尼相关不良反应。联合疗法对于中晚期肝癌患者，其不良反应是可控制的，具有良好的耐受性及安全性。
综上所述，在我国TACE联合索拉非尼能有效提高中晚期肝癌患者的客观有效率及疾病控制率，延长患者1年及2年生存率，同时对不良反应具有良好的耐受性及安全性。虽然纳入的6项研究[7-12]均为RCT，但文献的评价质量不高，不同研究所应用不同治疗方案等因素所造成的差异都可能影响到本结果的可信度。因此，设计更严谨的多中心、大样本的前瞻性RCT仍是必要的，同时需重视评价其远期疗效情况，以进一步证实TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效及安全性。
