引用本文： 傅月荷, 陈洁, 谭秋雯, 田春祥, 吕青. 94例纯型乳腺黏液腺癌的临床分析. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(9): 1083-1090. doi: 10.7507/1007-9424.20150282 复制
乳腺黏液腺癌是乳腺癌中一种少见的、分化良好的组织学类型，约占所有原发性乳腺癌的1%～6% [1-4]。根据肿瘤细胞的构成，可将其分为纯型和混合型[3, 5]。早期可能由于纯型乳腺黏液腺癌（pure mucinous breast carcinoma，PMBC）缺乏统一的定义标准，有关其临床病理学特征及预后的研究结果往往存在差异，而影响其预后的因素和治疗策略至今仍有争议[1-2]。目前多数学者[1, 6-9]认为，PMBC的预后及生物学行为均较混合型及浸润性导管癌（IDC）好；也有研究者[1-3]认为，PMBC的治疗应较两者保守。由于PMBC的发病率低、多中心病例收集难以开展、长期随访依从性差等原因，国内相关的大样本、长期随访研究并不多[2]。而一些来自日本[10]、韩国[6]和中国台湾地区[2]的研究表明，东方女性PMBC的临床病理学特征（如发病年龄等）与西方女性相比确实存在差异。为此，笔者以最严格的PMBC定义[11]为纳入标准 〔肿瘤中黏液癌成分占100%，不含任何其他癌成分（导管癌、小叶癌、髓样癌等）〕，对四川大学华西医院诊治的94例PMBC患者的临床病理学特征进行回顾性分析，并结合文献复习，探讨我国女性PMBC患者的临床病理学特征、预后及预后影响因素，并对其诊断和治疗经验进行总结，以期为临床诊疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
检索四川大学华西医院乳腺中心乳腺癌信息管理数据库中1996年11月至2011年10月期间行外科手术且病理学诊断为乳腺癌患者的临床资料，共检索出6 330例乳腺癌患者，其中104例为黏液腺癌，94例为PMBC，占1.48%（94/6 330）。所有术后标本切片均经高年资病理科乳腺专业医师复阅。
1.2 资料收集及相关标准
收集患者的一般资料（年龄、月经状态等）、临床病理学特征〔病程、肿瘤直径、腋窝淋巴结转移情况、分期、性激素受体表达、人类表皮生长因子受体-2（HER-2）表达等〕、诊断（乳腺X片、彩超及术前活检）、治疗（手术方式、化疗、放疗及内分泌治疗）等信息。乳腺X片及彩超检查结果根据乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分类[12]进行评估。肿瘤分期根据第七届美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）标准[13]进行。HER-2阳性的判读标准[14]为：免疫组织化学（IHC）为（3+）；若IHC为（2+），再进行HER-2/neu基因扩增检测〔荧光原位杂交技术（FISH法）〕，比值>2.2则提示HER-2/neu基因扩增。
1.3 随访
随访内容包括复发、转移、生存、目前治疗等，随访方式主要为电话或门诊定期复查。乳腺癌信息管理中心的专职随访员每3～6个月进行1次电话随访，而定期复查指术后第1～2年内每3个月复查1次，第3～4年每4～6个月复查1次，5年以后每年复查1～2次。随访终止包括出现终点事件（乳腺癌相关死亡、局部复发及远处转移）或随访截止（至2013年5月31日）。计算累积总生存率（overall survival rate，OS）时，结局分为乳腺癌相关死亡和非乳腺癌相关死亡+存活，计算累积无瘤生存率（disease-free survival rate，DFS）时，结局分为乳腺癌局部复发或转移和无复发生存。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行数据的统计学分析。计量资料以均数±标准差（
2 结果
2.1 临床病理学特征
本组所有PMBC患者均为女性，年龄29～85岁，中位年龄为45岁；病程5～2 920 d，中位数为90 d；肿瘤直径1.0～11.2 cm，中位数为2.6 cm；60例患者未绝经（63.83%），34例患者已绝经（36.17%）；93例为单侧PMBC（98.94%），1例为同时双侧PMBC（1.06%），共计95个病灶。95个病灶中，93个是以可扪及的包块为主诉来笔者所在医院就诊，另外2个分别是经查体和彩超检查发现；43个病灶位于右侧（45.26%），52个位于左侧（54.74%）；32个位于外上象限（33.68%），20个位于外下象限（21.05%），10个位于内下象限（10.53%），22个位于内上象限（23.16%），11个位于乳晕区（11.58%）；有68个病灶具有T分期结果：T1期16个（23.53%），T2期42个（61.77%），T3期7个（10.29%），T4期3个（4.41%）；有93个病灶具有N分期结果：N0期77个（82.80%），N1期14个（15.05%），N2期2个（2.15%）；所有病灶均具有M分期数据：M0期94个（98.95%），M1期1个（1.05%）；有67个病灶具有TNM分期结果：Ⅰ期15个（22.39%），Ⅱ期47个（70.15%），Ⅲ期4个（5.97%），Ⅳ期1个（1.49%）；有83个病灶具有雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达结果：ER表达阳性70个（84.34%），PR表达阳性62个（74.70%）；有79个病灶具有HER-2/neu基因表达结果：阳性16个（20.25%），阴性63个（79.75%）。
2.2 术前辅助诊断方法
94例患者中，5例单纯行乳腺X片检查，30例单纯行乳腺B超检查，18例行乳腺X线+乳腺B超检查。PMBC在乳腺X片上可仅表现为簇状细小钙化（图 1A和图 1B），也可表现为不规则肿块影（图 1C和图 1D），其中有4例可见微钙化。在彩超图像上可表现为形态规则、边界清楚、类似纤维腺瘤的低回声结节（图 2A），或者略有分叶的结节（图 2B），或形态欠规则、边界欠清的肿块（图 2C），也可表现为内含液性暗区的不均质的回声团（图 2D）。53例患者的BI-RADS分类结果见表 1。乳腺X片及彩超检查的肿块检出率均为100%；单纯乳腺X片、单纯彩超检查及乳腺X片+彩超检查的恶性肿块检出率分别为60.87%（14/23）、83.33%（40/48）及100%（18/18），3组比较差异有统计学意义（P=0.006），乳腺X片+彩超检查的恶性肿块检出率较高。
表1
BI-RADS分类结果
图1
示PMBC的乳腺X线征象。1A和1B：乳腺内上象限红色椭圆区域内可见簇状泥沙样钙化，未见明显肿块征象；1C和1D：乳晕后方偏外上处见形态不规则肿块影，密度稍高，无钙化，周围多发毛刺，牵拉邻近腺体（红箭） 图 2 示PMBC的彩超检查图像。2A：示边界清楚、形态规则的低回声结节；2B：示边界尚清、略有分叶的低回声结节，内有血流信号；2C：示边界欠清楚、形态欠规则的低回声结节，后方回声增强；2D：示不均质回声团，边界尚清，形态不规则，内有多个液性暗区，未见血流信号 图 3 示PMBC的HE染色结果（HE ×200） 图 4 示PMBC的免疫组化染色结果。4A：ER呈阳性表达（SP ×200）；4B：PR呈阳性表达（SP ×200）；4C：HER-2呈阳性表达（DAKO Hercep ×200）
10例患者术前行细针穿刺活检（fine needle aspi-ration，FNA），2例为高度怀疑恶性，7例确诊为恶性（4例直接诊断为黏液腺癌），1例诊断为良性或者无法判定良恶性，诊断准确比例为7/10；9例患者行空芯针穿刺活检（core needle biopsy，CNB），1例为高度怀疑恶性，7例确诊为恶性（6例直接诊断为黏液腺癌），1例诊断为良性或者无法判定良恶性，诊断准确比例为7/9；2种方法的诊断准确比例比较差异无统计学意义（P=0.701）。另外，有34例患者在外院接受了包块切除活检术，术后标本经笔者所在医院病理会诊均诊断为黏液腺癌。
2.3 手术及术后病理学检查
本组患者均在笔者所在医院顺利完成手术。95侧病灶中，1侧行乳腺癌根治术（1.05%），88侧行乳腺癌改良根治术（92.63%），6侧行保乳术（6.32%）；93侧病灶行腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND），余2侧均未行ALND。其中1例同时双侧PMBC患者同时行双侧乳腺癌改良根治术。术后16例行放疗（17.02%），其中8例证实发生腋窝淋巴结转移，2例肿瘤直径大于5 cm，2例为行保乳术的患者 〔另外4例行保乳术后未放疗的患者均为年轻女性（33～45岁）〕，1例为72岁高龄患者，肿块大小为5cm，Luminal A型，1例为术前怀疑发生远处转移的患者，Luminal A型，2例均为45岁的年轻患者（1例为Luminal B型，另1例由于数据缺失无法评估）。78例行化疗（82.98%；单纯化疗27例，化疗+内分泌治疗51例），其中14例淋巴结阳性，60例淋巴结阴性（29例为绝经前伴复发高危因素，10例为绝经前无明显高危因素，16例为绝经后伴高危因素，5例为绝经后无明显高危因素），4例因数据缺失无法评估。61例行内分泌治疗（64.89%；单纯内分泌治疗10例，化疗+内分泌治疗51例），其中44例为ER（+）PR（+），8例为ER（+）PR（-），3例为ER（-）PR（+），2例为ER（-）PR（-），4例无激素受体结果。
PMBC的HE染色结果显示：肿瘤基质中含丰富的细胞外黏液，肿瘤细胞呈巢状或小簇状漂浮在大小不等的黏液湖中（图 3）。IHC结果显示，大量肿瘤细胞的细胞核着棕褐色（图 4A和图 4B），ER和PR表达阳性；HER-2过表达的肿瘤细胞膜则染为棕黄色（图 4C）。
2.4 淋巴结转移情况
本组95个病灶中有93个病灶有淋巴结转移情况的资料，其中无淋巴结转移者77个，有淋巴结转移者16个。有淋巴结转移组和无淋巴结转移组患者的年龄、病程、月经状态、T分期、ER表达、PR表达、HER-2/neu基因表达、化疗情况及内分泌治疗情况比较差异均无统计学意义（P>0.050），但淋巴结转移阳性患者中行放疗者的比例较高（P=0.000）。此外，T1期患者均未出现淋巴结转移，在其后的随访中也未曾出现复发、转移或者死亡。见表 2。
表2
淋巴结阳性组与淋巴结阴性组患者的临床病理学特征比较
2.5 预后及其影响因素
术后76例患者获访，随访率为80.85%，中位随访时间为60个月（19～188个月）。随访期间，有3例患者发生远处转移（原发肿瘤T分期均为T3或T4期），其中2例患者分别在术后14和26个月发现骨转移，1例于术前即发现。2例骨转移患者中，1例系41岁cT3N1M0期、Luminal B型患者，新辅助化疗结束后行乳腺癌改良根治术+化疗+放疗+内分泌治疗，术后14个月发现骨转移，转移后行化疗，此后一直坚持内分泌治疗，至随访截止时仍带瘤存活；另1例系46岁cT3N0M0期、HER-2（+）患者，行乳腺癌改良根治术+化疗+内分泌治疗，术后26个月发现骨转移，继续行化疗+放疗，于发现骨转移6个月后死亡，这是唯一发生的乳腺癌相关死亡，该患者共存活32个月；1例77岁患者治疗前即发现骨转移且肿瘤侵犯皮肤（cT4N0M1期），系Luminal A型，行改良根治术后仅行内分泌治疗，于术后20个月失访。
Kaplan-Meier曲线（图 5）显示，本组获访患者的5年和10年OS分别为98.50%和98.50%；5年和10年DFS分别为95.80%和95.80%。单因素分析结果显示，病程、肿瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因表达情况为DFS的独立危险因素（P<0.050），见表 3。因仅死亡1例患者，故未进行OS的单因素分析；且由于本组患者发生终点事件的数量少、截尾数据较多，故无法模拟Cox比例风险回归模型，未进行多因素分析。
图2
PMBC患者的OS和DFS曲线
表3
DFS影响因素的单因素分析结果
3 讨论
3.1 临床病理学特征
3.1.1 年龄特点
乳腺黏液腺癌又称胶样癌，其组织病理学特点是肿瘤细胞团漂浮在大量黏液中[15-16]。多数欧美国家报道的PMBC高发于老年人和绝经期妇女[1, 4, 11]。Di Saverio等[1]报道了11 422例PMBC患者的平均年龄为68.3岁；而来自日本[10]（140例）、韩国[7] （215例）及中国[8] （309例）的相对大样本量的报道中，PMBC患者的平均年龄分别为49.4、44及54.1岁。本组患者的中位年龄为45岁，且有63.83%的患者尚未绝经，进一步说明了东西方国家PMBC的发病年龄存在极大差异。Park等[6]认为，这在一定程度上可能跟遗传和环境因素有关；笔者认为，这符合我国乳腺癌总发病年龄明显较西方国家年轻化的流行病学特征，多与种族、地域和生活生育方式存在差异有关。
3.1.2 肿瘤侵袭性
本组患者的病程为5～2 920 d（最长达8年），中位病程时间为90 d，说明该类肿瘤的生长缓慢、侵袭性弱。此外，本组患者的肿瘤直径差别较大（直径1.0～11.2 cm），中位肿瘤直径为2.6 cm，这可能与黏液腺癌的生物学行为较好、生长缓慢及部分患者的发病至就诊时间较长有关[1]。本组有17.20%的患者的淋巴结受累及，与过去10年其他国家报道的数据相似（4%～25%）[1, 6, 9, 15-16]，较混合型乳腺黏液腺癌及IDC低[7-8, 17]。虽然淋巴结累及情况与T分期之间的关系差异无统计学意义，但本组肿瘤直径小于2.0 cm的患者均未见淋巴结转移，以往也有一些文献[18-19]报道了类似的结果。有学者[3, 19-20]提出，对于那些淋巴结转移可能性小的PMBC患者，可能没有必要行腋窝淋巴结清扫术。随着前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的不断发展和成熟，它对于腋窝淋巴结状态预测的准确率可接近100%，且并发症少[21]。以往对黏液腺癌腋窝淋巴结处理的观点有：①凡肿瘤直径小于2.0 cm的患者均只需行SLNB评估腋窝淋巴结分期，不必再做ALND [17-19]；②肿瘤直径小于2.0 cm、年轻或高龄的患者，只需行SLNB评估腋窝淋巴结分期，不必再做ALND [22]；③凡PMBC患者，都只需行SLNB [3, 20]。结合本组数据结果，笔者认为，对于肿瘤直径≤2.0 cm的患者，推荐以SLNB替代ALND，而对于肿瘤直径大于2.0 cm的患者可先行SLNB，如结果显示大体转移，则继续行ALND。
3.1.3 手术方式选择
本组病例预后的单因素分析结果表明，手术方式对患者的DFS无显著影响，这与Komenaka等[11]的观点相似，即手术范围不会影响OS。许多学者[3, 8, 18]建议，在PMBC的治疗上可以更加保守，保乳手术对于绝大多数早期患者是恰当的。本组有92.54％的PMBC患者处于临床Ⅰ期和Ⅱ期，而行保乳术的比例仅为6.32%，远远低于其他国家[1, 7, 18]。笔者认为其原因在于，目前缺乏PMBC治疗方案的大样本研究报道，且临床医师对PMBC的认识不足，故目前对手术方式的选择几乎是参考了非特殊性浸润性癌，主观上可能导致手术方式的“强化”；另外，东方女性的乳房相对较小、患者对乳腺癌的恐惧和有偏差的认知、东西方文化上的差异等均可能导致PMBC手术方式的选择过于激进。因此，未来对于无保乳禁忌的患者可推荐保乳手术。
3.1.4 分子表达
研究[23]已经证实，ER和PR阳性是肿瘤对内分泌治疗和化疗敏感及具有良好预后的有效预测指标。本组资料结果与其他文献[1, 6-9, 15]报道相似，ER和PR阳性的患者占多数，分别达84.34%和74.70%，且有64.89%的患者接受了内分泌治疗，有82.98%的患者接受了化疗，而这些全身治疗方案也多参考了IDC。研究[23]证实，HER-2/neu基因扩增是乳腺癌预后的不利因素，本组有20.25%的患者HER-2/neu基因呈阳性，较以往报道的5.1%～14.0%略高[7-8, 11]。因此，对具有惰性生物学行为的PMBC而言，HER-2/neu基因的扩增是否也预示了其预后不良、以及辅以针对HER-2/neu基因的靶向治疗是否也将会像在非特殊性浸润性乳腺癌中一样取得良好的疗效，目前尚缺乏循证医学证据，有待进一步深入的临床研究，且PMBC个体化的治疗方案更需将来全面系统的前瞻性研究探索。
3.2 诊断方法
由于PMBC在乳腺X片和彩超图像上多表现为良性肿块征象，故PMBC的术前诊断比较困难[24]。一般其在乳腺X片上表现为高密度、边界清楚或边缘稍有分叶、椭圆形或者圆形的肿块[24-26]。虽然没有特征性的影像学表现，但根据其不同的组织学类型（纯型和混合型）及黏液量的多少，肿块具有不同的表现，混合型可见边缘浸润或边缘呈星芒状，PMBC多为边界清晰或边界呈分叶状[27]；且黏液含量越丰富，乳腺X片中肿块的边缘就越规则[25, 28-29]。多数学者[24-25, 29]认为，微钙化比较少见，并非PMBC的典型X片表现，但本组有4例出现微钙化，值得临床医生注意。虽然随着超声仪器分辨率的提高和影像医师对良恶性肿瘤认识水平的提高，超声诊断乳腺癌的敏感度可达85%～100%[16, 30]，然而，不同病理学类型的乳腺癌行超声诊断的敏感度有明显的差异，PMBC常表现为边缘清楚、形态规则或者略有分叶的低回声或等回声结节[16, 27]，因而其诊断准确率远远低于IDC。有文献[30]报道，虽乳腺黏液癌的肿块检出率高达100%，但超声检查诊断乳腺癌的敏感度只有58%。本组资料结果表明，乳腺X片及彩超检查的肿块检出率均为100%，BI-RADS分类达4以上的肿块分别占60.87%和83.33%，而在同时行两项检查的患者中该比例可达100%，且三者对恶性肿块的检出率的差异具有统计学意义。因此，笔者认为，这两种检查的联合应用更有助于PMBC的诊断。
一项关于乳腺恶性肿瘤行术前FNA的大样本（1 561例）研究[31]表明，术前FNA对不同乳腺恶性肿瘤类型的诊断正确率明显不同，导管癌的正确率最高，为65%，小叶癌为20.3%，黏液腺癌为27.2%，髓样癌为11.9%。其他学者[32]也报道，FNA诊断黏液腺癌的正确率较低（为2%～56%不等）。相反地，有研究[28]表明，CNB对乳腺黏液腺癌的诊断非常可靠（正确率几乎达100%），甚至有学者[33]认为，若CNB确诊为乳腺黏液腺癌，则不需要再行肿瘤切除活检。本组资料结果表明，FNB和CNB的诊断准确性比较差异无统计学意义。笔者认为，这可能与穿刺病例少、该病理类型的癌细胞成分少、早期穿刺医师与病理诊断医师的水平不高、主观经验欠缺等有关。因此，尚需提高CNB的诊断准确性，在诊断准确性高的医院可推荐行CNB，从而大大降低切除活检率，以有利于前哨淋巴结手术的实施。
3.3 预后及其影响因素
本组患者在长期的随访过程中，只有1例发生肿瘤相关死亡，其10年OS和DFS均达到98.50%，预后较多数文献[1, 7-9]报道的好，这可能与本组患者的失访率（19.15%）较高、样本量不大有关。随访期间，仅有3例出现了远处转移（原发肿瘤T分期均为T3或T4期），其中1例术前即发现有转移，另外2例都发生在术后3年内，与以往报道的PMBC短期生存率高、转移复发概率小而远期生存率下降、复发转移概率增加不同[1]，这可能与本组患者就诊时病程已较长、原发肿瘤大及肿瘤的分子分型有关，因此，我们应该重视肿瘤的早期诊断，按照分子分型进行个体化治疗。
影响PMBC预后的独立因素尚存在争议[1-2]。Komenaka等[11]认为，淋巴结转移的数量是唯一的预后因素。Di Saverio等[1]通过大样本研究后发现，淋巴结转移、年龄及肿瘤直径都是影响PMBC预后的独立因素。由于本组PMBC患者的预后好，死亡事件极少，多因素分析时模型构建失败，但单因素分析结果提示：病程、肿瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因的表达情况是DFS的影响因素，这提示我们在临床工作中有必要重视这些因素，并对PMBC患者实施个体化治疗，以期进一步提高疗效。
综上所述，本组资料结果提示，PMBC具有良好的生物学行为，其10年OS和DFS分别达98.50%和95.80%；与欧美国家患者相比，我国PMBC患者存在发病年龄小、绝经前患者多、HER-2/neu表达阳性率高、保乳率低、早期转移现象等特点；病程、肿瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因表达情况是PMBC预后的影响因素；乳腺X线和超声检查相结合有助于PMBC的术前诊断；部分患者可推荐行SLNB和保乳手术，但PMBC的个体化治疗方案尚需进一步的深入研究。尽管上述结论是通过回顾性研究得出的，但由于PMBC的发病率低，存在样本量不够大、部分数据缺失等局限性，且由于国内该类报道很少（本研究是笔者所查到的国内为数不多的同类研究中最大样本量的研究之一），所以上述结论对临床工作仍有一定的指导作用。由此可见，建立区域性或者国家性的乳腺癌登记随访中心、进行多中心联合研究，应该是以后PMBC研究的发展方向。
乳腺黏液腺癌是乳腺癌中一种少见的、分化良好的组织学类型，约占所有原发性乳腺癌的1%～6% [1-4]。根据肿瘤细胞的构成，可将其分为纯型和混合型[3, 5]。早期可能由于纯型乳腺黏液腺癌（pure mucinous breast carcinoma，PMBC）缺乏统一的定义标准，有关其临床病理学特征及预后的研究结果往往存在差异，而影响其预后的因素和治疗策略至今仍有争议[1-2]。目前多数学者[1, 6-9]认为，PMBC的预后及生物学行为均较混合型及浸润性导管癌（IDC）好；也有研究者[1-3]认为，PMBC的治疗应较两者保守。由于PMBC的发病率低、多中心病例收集难以开展、长期随访依从性差等原因，国内相关的大样本、长期随访研究并不多[2]。而一些来自日本[10]、韩国[6]和中国台湾地区[2]的研究表明，东方女性PMBC的临床病理学特征（如发病年龄等）与西方女性相比确实存在差异。为此，笔者以最严格的PMBC定义[11]为纳入标准 〔肿瘤中黏液癌成分占100%，不含任何其他癌成分（导管癌、小叶癌、髓样癌等）〕，对四川大学华西医院诊治的94例PMBC患者的临床病理学特征进行回顾性分析，并结合文献复习，探讨我国女性PMBC患者的临床病理学特征、预后及预后影响因素，并对其诊断和治疗经验进行总结，以期为临床诊疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
检索四川大学华西医院乳腺中心乳腺癌信息管理数据库中1996年11月至2011年10月期间行外科手术且病理学诊断为乳腺癌患者的临床资料，共检索出6 330例乳腺癌患者，其中104例为黏液腺癌，94例为PMBC，占1.48%（94/6 330）。所有术后标本切片均经高年资病理科乳腺专业医师复阅。
1.2 资料收集及相关标准
收集患者的一般资料（年龄、月经状态等）、临床病理学特征〔病程、肿瘤直径、腋窝淋巴结转移情况、分期、性激素受体表达、人类表皮生长因子受体-2（HER-2）表达等〕、诊断（乳腺X片、彩超及术前活检）、治疗（手术方式、化疗、放疗及内分泌治疗）等信息。乳腺X片及彩超检查结果根据乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分类[12]进行评估。肿瘤分期根据第七届美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）标准[13]进行。HER-2阳性的判读标准[14]为：免疫组织化学（IHC）为（3+）；若IHC为（2+），再进行HER-2/neu基因扩增检测〔荧光原位杂交技术（FISH法）〕，比值>2.2则提示HER-2/neu基因扩增。
1.3 随访
随访内容包括复发、转移、生存、目前治疗等，随访方式主要为电话或门诊定期复查。乳腺癌信息管理中心的专职随访员每3～6个月进行1次电话随访，而定期复查指术后第1～2年内每3个月复查1次，第3～4年每4～6个月复查1次，5年以后每年复查1～2次。随访终止包括出现终点事件（乳腺癌相关死亡、局部复发及远处转移）或随访截止（至2013年5月31日）。计算累积总生存率（overall survival rate，OS）时，结局分为乳腺癌相关死亡和非乳腺癌相关死亡+存活，计算累积无瘤生存率（disease-free survival rate，DFS）时，结局分为乳腺癌局部复发或转移和无复发生存。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行数据的统计学分析。计量资料以均数±标准差（
2 结果
2.1 临床病理学特征
本组所有PMBC患者均为女性，年龄29～85岁，中位年龄为45岁；病程5～2 920 d，中位数为90 d；肿瘤直径1.0～11.2 cm，中位数为2.6 cm；60例患者未绝经（63.83%），34例患者已绝经（36.17%）；93例为单侧PMBC（98.94%），1例为同时双侧PMBC（1.06%），共计95个病灶。95个病灶中，93个是以可扪及的包块为主诉来笔者所在医院就诊，另外2个分别是经查体和彩超检查发现；43个病灶位于右侧（45.26%），52个位于左侧（54.74%）；32个位于外上象限（33.68%），20个位于外下象限（21.05%），10个位于内下象限（10.53%），22个位于内上象限（23.16%），11个位于乳晕区（11.58%）；有68个病灶具有T分期结果：T1期16个（23.53%），T2期42个（61.77%），T3期7个（10.29%），T4期3个（4.41%）；有93个病灶具有N分期结果：N0期77个（82.80%），N1期14个（15.05%），N2期2个（2.15%）；所有病灶均具有M分期数据：M0期94个（98.95%），M1期1个（1.05%）；有67个病灶具有TNM分期结果：Ⅰ期15个（22.39%），Ⅱ期47个（70.15%），Ⅲ期4个（5.97%），Ⅳ期1个（1.49%）；有83个病灶具有雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达结果：ER表达阳性70个（84.34%），PR表达阳性62个（74.70%）；有79个病灶具有HER-2/neu基因表达结果：阳性16个（20.25%），阴性63个（79.75%）。
2.2 术前辅助诊断方法
94例患者中，5例单纯行乳腺X片检查，30例单纯行乳腺B超检查，18例行乳腺X线+乳腺B超检查。PMBC在乳腺X片上可仅表现为簇状细小钙化（图 1A和图 1B），也可表现为不规则肿块影（图 1C和图 1D），其中有4例可见微钙化。在彩超图像上可表现为形态规则、边界清楚、类似纤维腺瘤的低回声结节（图 2A），或者略有分叶的结节（图 2B），或形态欠规则、边界欠清的肿块（图 2C），也可表现为内含液性暗区的不均质的回声团（图 2D）。53例患者的BI-RADS分类结果见表 1。乳腺X片及彩超检查的肿块检出率均为100%；单纯乳腺X片、单纯彩超检查及乳腺X片+彩超检查的恶性肿块检出率分别为60.87%（14/23）、83.33%（40/48）及100%（18/18），3组比较差异有统计学意义（P=0.006），乳腺X片+彩超检查的恶性肿块检出率较高。
表1
BI-RADS分类结果
图1
示PMBC的乳腺X线征象。1A和1B：乳腺内上象限红色椭圆区域内可见簇状泥沙样钙化，未见明显肿块征象；1C和1D：乳晕后方偏外上处见形态不规则肿块影，密度稍高，无钙化，周围多发毛刺，牵拉邻近腺体（红箭） 图 2 示PMBC的彩超检查图像。2A：示边界清楚、形态规则的低回声结节；2B：示边界尚清、略有分叶的低回声结节，内有血流信号；2C：示边界欠清楚、形态欠规则的低回声结节，后方回声增强；2D：示不均质回声团，边界尚清，形态不规则，内有多个液性暗区，未见血流信号 图 3 示PMBC的HE染色结果（HE ×200） 图 4 示PMBC的免疫组化染色结果。4A：ER呈阳性表达（SP ×200）；4B：PR呈阳性表达（SP ×200）；4C：HER-2呈阳性表达（DAKO Hercep ×200）
10例患者术前行细针穿刺活检（fine needle aspi-ration，FNA），2例为高度怀疑恶性，7例确诊为恶性（4例直接诊断为黏液腺癌），1例诊断为良性或者无法判定良恶性，诊断准确比例为7/10；9例患者行空芯针穿刺活检（core needle biopsy，CNB），1例为高度怀疑恶性，7例确诊为恶性（6例直接诊断为黏液腺癌），1例诊断为良性或者无法判定良恶性，诊断准确比例为7/9；2种方法的诊断准确比例比较差异无统计学意义（P=0.701）。另外，有34例患者在外院接受了包块切除活检术，术后标本经笔者所在医院病理会诊均诊断为黏液腺癌。
2.3 手术及术后病理学检查
本组患者均在笔者所在医院顺利完成手术。95侧病灶中，1侧行乳腺癌根治术（1.05%），88侧行乳腺癌改良根治术（92.63%），6侧行保乳术（6.32%）；93侧病灶行腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND），余2侧均未行ALND。其中1例同时双侧PMBC患者同时行双侧乳腺癌改良根治术。术后16例行放疗（17.02%），其中8例证实发生腋窝淋巴结转移，2例肿瘤直径大于5 cm，2例为行保乳术的患者 〔另外4例行保乳术后未放疗的患者均为年轻女性（33～45岁）〕，1例为72岁高龄患者，肿块大小为5cm，Luminal A型，1例为术前怀疑发生远处转移的患者，Luminal A型，2例均为45岁的年轻患者（1例为Luminal B型，另1例由于数据缺失无法评估）。78例行化疗（82.98%；单纯化疗27例，化疗+内分泌治疗51例），其中14例淋巴结阳性，60例淋巴结阴性（29例为绝经前伴复发高危因素，10例为绝经前无明显高危因素，16例为绝经后伴高危因素，5例为绝经后无明显高危因素），4例因数据缺失无法评估。61例行内分泌治疗（64.89%；单纯内分泌治疗10例，化疗+内分泌治疗51例），其中44例为ER（+）PR（+），8例为ER（+）PR（-），3例为ER（-）PR（+），2例为ER（-）PR（-），4例无激素受体结果。
PMBC的HE染色结果显示：肿瘤基质中含丰富的细胞外黏液，肿瘤细胞呈巢状或小簇状漂浮在大小不等的黏液湖中（图 3）。IHC结果显示，大量肿瘤细胞的细胞核着棕褐色（图 4A和图 4B），ER和PR表达阳性；HER-2过表达的肿瘤细胞膜则染为棕黄色（图 4C）。
2.4 淋巴结转移情况
本组95个病灶中有93个病灶有淋巴结转移情况的资料，其中无淋巴结转移者77个，有淋巴结转移者16个。有淋巴结转移组和无淋巴结转移组患者的年龄、病程、月经状态、T分期、ER表达、PR表达、HER-2/neu基因表达、化疗情况及内分泌治疗情况比较差异均无统计学意义（P>0.050），但淋巴结转移阳性患者中行放疗者的比例较高（P=0.000）。此外，T1期患者均未出现淋巴结转移，在其后的随访中也未曾出现复发、转移或者死亡。见表 2。
表2
淋巴结阳性组与淋巴结阴性组患者的临床病理学特征比较
2.5 预后及其影响因素
术后76例患者获访，随访率为80.85%，中位随访时间为60个月（19～188个月）。随访期间，有3例患者发生远处转移（原发肿瘤T分期均为T3或T4期），其中2例患者分别在术后14和26个月发现骨转移，1例于术前即发现。2例骨转移患者中，1例系41岁cT3N1M0期、Luminal B型患者，新辅助化疗结束后行乳腺癌改良根治术+化疗+放疗+内分泌治疗，术后14个月发现骨转移，转移后行化疗，此后一直坚持内分泌治疗，至随访截止时仍带瘤存活；另1例系46岁cT3N0M0期、HER-2（+）患者，行乳腺癌改良根治术+化疗+内分泌治疗，术后26个月发现骨转移，继续行化疗+放疗，于发现骨转移6个月后死亡，这是唯一发生的乳腺癌相关死亡，该患者共存活32个月；1例77岁患者治疗前即发现骨转移且肿瘤侵犯皮肤（cT4N0M1期），系Luminal A型，行改良根治术后仅行内分泌治疗，于术后20个月失访。
Kaplan-Meier曲线（图 5）显示，本组获访患者的5年和10年OS分别为98.50%和98.50%；5年和10年DFS分别为95.80%和95.80%。单因素分析结果显示，病程、肿瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因表达情况为DFS的独立危险因素（P<0.050），见表 3。因仅死亡1例患者，故未进行OS的单因素分析；且由于本组患者发生终点事件的数量少、截尾数据较多，故无法模拟Cox比例风险回归模型，未进行多因素分析。
图2
PMBC患者的OS和DFS曲线
表3
DFS影响因素的单因素分析结果
3 讨论
3.1 临床病理学特征
3.1.1 年龄特点
乳腺黏液腺癌又称胶样癌，其组织病理学特点是肿瘤细胞团漂浮在大量黏液中[15-16]。多数欧美国家报道的PMBC高发于老年人和绝经期妇女[1, 4, 11]。Di Saverio等[1]报道了11 422例PMBC患者的平均年龄为68.3岁；而来自日本[10]（140例）、韩国[7] （215例）及中国[8] （309例）的相对大样本量的报道中，PMBC患者的平均年龄分别为49.4、44及54.1岁。本组患者的中位年龄为45岁，且有63.83%的患者尚未绝经，进一步说明了东西方国家PMBC的发病年龄存在极大差异。Park等[6]认为，这在一定程度上可能跟遗传和环境因素有关；笔者认为，这符合我国乳腺癌总发病年龄明显较西方国家年轻化的流行病学特征，多与种族、地域和生活生育方式存在差异有关。
3.1.2 肿瘤侵袭性
本组患者的病程为5～2 920 d（最长达8年），中位病程时间为90 d，说明该类肿瘤的生长缓慢、侵袭性弱。此外，本组患者的肿瘤直径差别较大（直径1.0～11.2 cm），中位肿瘤直径为2.6 cm，这可能与黏液腺癌的生物学行为较好、生长缓慢及部分患者的发病至就诊时间较长有关[1]。本组有17.20%的患者的淋巴结受累及，与过去10年其他国家报道的数据相似（4%～25%）[1, 6, 9, 15-16]，较混合型乳腺黏液腺癌及IDC低[7-8, 17]。虽然淋巴结累及情况与T分期之间的关系差异无统计学意义，但本组肿瘤直径小于2.0 cm的患者均未见淋巴结转移，以往也有一些文献[18-19]报道了类似的结果。有学者[3, 19-20]提出，对于那些淋巴结转移可能性小的PMBC患者，可能没有必要行腋窝淋巴结清扫术。随着前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的不断发展和成熟，它对于腋窝淋巴结状态预测的准确率可接近100%，且并发症少[21]。以往对黏液腺癌腋窝淋巴结处理的观点有：①凡肿瘤直径小于2.0 cm的患者均只需行SLNB评估腋窝淋巴结分期，不必再做ALND [17-19]；②肿瘤直径小于2.0 cm、年轻或高龄的患者，只需行SLNB评估腋窝淋巴结分期，不必再做ALND [22]；③凡PMBC患者，都只需行SLNB [3, 20]。结合本组数据结果，笔者认为，对于肿瘤直径≤2.0 cm的患者，推荐以SLNB替代ALND，而对于肿瘤直径大于2.0 cm的患者可先行SLNB，如结果显示大体转移，则继续行ALND。
3.1.3 手术方式选择
本组病例预后的单因素分析结果表明，手术方式对患者的DFS无显著影响，这与Komenaka等[11]的观点相似，即手术范围不会影响OS。许多学者[3, 8, 18]建议，在PMBC的治疗上可以更加保守，保乳手术对于绝大多数早期患者是恰当的。本组有92.54％的PMBC患者处于临床Ⅰ期和Ⅱ期，而行保乳术的比例仅为6.32%，远远低于其他国家[1, 7, 18]。笔者认为其原因在于，目前缺乏PMBC治疗方案的大样本研究报道，且临床医师对PMBC的认识不足，故目前对手术方式的选择几乎是参考了非特殊性浸润性癌，主观上可能导致手术方式的“强化”；另外，东方女性的乳房相对较小、患者对乳腺癌的恐惧和有偏差的认知、东西方文化上的差异等均可能导致PMBC手术方式的选择过于激进。因此，未来对于无保乳禁忌的患者可推荐保乳手术。
3.1.4 分子表达
研究[23]已经证实，ER和PR阳性是肿瘤对内分泌治疗和化疗敏感及具有良好预后的有效预测指标。本组资料结果与其他文献[1, 6-9, 15]报道相似，ER和PR阳性的患者占多数，分别达84.34%和74.70%，且有64.89%的患者接受了内分泌治疗，有82.98%的患者接受了化疗，而这些全身治疗方案也多参考了IDC。研究[23]证实，HER-2/neu基因扩增是乳腺癌预后的不利因素，本组有20.25%的患者HER-2/neu基因呈阳性，较以往报道的5.1%～14.0%略高[7-8, 11]。因此，对具有惰性生物学行为的PMBC而言，HER-2/neu基因的扩增是否也预示了其预后不良、以及辅以针对HER-2/neu基因的靶向治疗是否也将会像在非特殊性浸润性乳腺癌中一样取得良好的疗效，目前尚缺乏循证医学证据，有待进一步深入的临床研究，且PMBC个体化的治疗方案更需将来全面系统的前瞻性研究探索。
3.2 诊断方法
由于PMBC在乳腺X片和彩超图像上多表现为良性肿块征象，故PMBC的术前诊断比较困难[24]。一般其在乳腺X片上表现为高密度、边界清楚或边缘稍有分叶、椭圆形或者圆形的肿块[24-26]。虽然没有特征性的影像学表现，但根据其不同的组织学类型（纯型和混合型）及黏液量的多少，肿块具有不同的表现，混合型可见边缘浸润或边缘呈星芒状，PMBC多为边界清晰或边界呈分叶状[27]；且黏液含量越丰富，乳腺X片中肿块的边缘就越规则[25, 28-29]。多数学者[24-25, 29]认为，微钙化比较少见，并非PMBC的典型X片表现，但本组有4例出现微钙化，值得临床医生注意。虽然随着超声仪器分辨率的提高和影像医师对良恶性肿瘤认识水平的提高，超声诊断乳腺癌的敏感度可达85%～100%[16, 30]，然而，不同病理学类型的乳腺癌行超声诊断的敏感度有明显的差异，PMBC常表现为边缘清楚、形态规则或者略有分叶的低回声或等回声结节[16, 27]，因而其诊断准确率远远低于IDC。有文献[30]报道，虽乳腺黏液癌的肿块检出率高达100%，但超声检查诊断乳腺癌的敏感度只有58%。本组资料结果表明，乳腺X片及彩超检查的肿块检出率均为100%，BI-RADS分类达4以上的肿块分别占60.87%和83.33%，而在同时行两项检查的患者中该比例可达100%，且三者对恶性肿块的检出率的差异具有统计学意义。因此，笔者认为，这两种检查的联合应用更有助于PMBC的诊断。
一项关于乳腺恶性肿瘤行术前FNA的大样本（1 561例）研究[31]表明，术前FNA对不同乳腺恶性肿瘤类型的诊断正确率明显不同，导管癌的正确率最高，为65%，小叶癌为20.3%，黏液腺癌为27.2%，髓样癌为11.9%。其他学者[32]也报道，FNA诊断黏液腺癌的正确率较低（为2%～56%不等）。相反地，有研究[28]表明，CNB对乳腺黏液腺癌的诊断非常可靠（正确率几乎达100%），甚至有学者[33]认为，若CNB确诊为乳腺黏液腺癌，则不需要再行肿瘤切除活检。本组资料结果表明，FNB和CNB的诊断准确性比较差异无统计学意义。笔者认为，这可能与穿刺病例少、该病理类型的癌细胞成分少、早期穿刺医师与病理诊断医师的水平不高、主观经验欠缺等有关。因此，尚需提高CNB的诊断准确性，在诊断准确性高的医院可推荐行CNB，从而大大降低切除活检率，以有利于前哨淋巴结手术的实施。
3.3 预后及其影响因素
本组患者在长期的随访过程中，只有1例发生肿瘤相关死亡，其10年OS和DFS均达到98.50%，预后较多数文献[1, 7-9]报道的好，这可能与本组患者的失访率（19.15%）较高、样本量不大有关。随访期间，仅有3例出现了远处转移（原发肿瘤T分期均为T3或T4期），其中1例术前即发现有转移，另外2例都发生在术后3年内，与以往报道的PMBC短期生存率高、转移复发概率小而远期生存率下降、复发转移概率增加不同[1]，这可能与本组患者就诊时病程已较长、原发肿瘤大及肿瘤的分子分型有关，因此，我们应该重视肿瘤的早期诊断，按照分子分型进行个体化治疗。
影响PMBC预后的独立因素尚存在争议[1-2]。Komenaka等[11]认为，淋巴结转移的数量是唯一的预后因素。Di Saverio等[1]通过大样本研究后发现，淋巴结转移、年龄及肿瘤直径都是影响PMBC预后的独立因素。由于本组PMBC患者的预后好，死亡事件极少，多因素分析时模型构建失败，但单因素分析结果提示：病程、肿瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因的表达情况是DFS的影响因素，这提示我们在临床工作中有必要重视这些因素，并对PMBC患者实施个体化治疗，以期进一步提高疗效。
综上所述，本组资料结果提示，PMBC具有良好的生物学行为，其10年OS和DFS分别达98.50%和95.80%；与欧美国家患者相比，我国PMBC患者存在发病年龄小、绝经前患者多、HER-2/neu表达阳性率高、保乳率低、早期转移现象等特点；病程、肿瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因表达情况是PMBC预后的影响因素；乳腺X线和超声检查相结合有助于PMBC的术前诊断；部分患者可推荐行SLNB和保乳手术，但PMBC的个体化治疗方案尚需进一步的深入研究。尽管上述结论是通过回顾性研究得出的，但由于PMBC的发病率低，存在样本量不够大、部分数据缺失等局限性，且由于国内该类报道很少（本研究是笔者所查到的国内为数不多的同类研究中最大样本量的研究之一），所以上述结论对临床工作仍有一定的指导作用。由此可见，建立区域性或者国家性的乳腺癌登记随访中心、进行多中心联合研究，应该是以后PMBC研究的发展方向。
