引用本文： 田云鸿, 杨红春, 彭勇, 马海, 李永, 黎官印. 乙肝肝癌切除术抗病毒治疗疗效观察. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(10): 1187-1191. doi: 10.7507/1007-9424.20150309 复制
肝切除术是原发性肝癌（简称肝癌）最有效的治疗方式之一，但是因肝癌的复发率高，肝切除术的治疗结果尚不令人满意。核苷酸类似物（nucleotide analogues，NAs）抗病毒治疗，包括拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦，有防止慢性乙肝发展为肝硬变和肝癌的作用[1-5]。本研究观察了肝癌切除术后NAs抗病毒治疗对患者预后的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2007年8月至2013年12月期间笔者所在医院科室行根治性肝癌切除术（根治性切除术定义为完全切除肿瘤，病理证实肝断面无癌残留）患者83例，排除12例不能行根治性手术患者及7例门静脉主干受侵犯的患者，另外还排除14例HBV-DNA浓度低于3 log10 copies/mL患者，最终纳入研究的患者50例。其中21例患者未行抗病毒治疗（未治疗组）；29例患者行抗病毒治疗（抗病毒治疗组）。抗病毒治疗组患者入院即开始口服抗病毒药物：17例口服恩替卡韦0.5 mg，1次/d，12例口服拉米夫定0.1g，1次/d；治疗过程中6例患者出现病毒变异，其中4例患者加用阿德福韦酯10 mg口服，1次/d，另2例使用拉米夫定抗病毒患者改用恩替卡韦0.5 mg，1次/d抗病毒治疗。
1.2 观察内容
用酶链聚合反应（PCR）测量法测量血清HBV-DNA浓度，并表示为log copies/mL。本研究经笔者所在医院伦理委员会认可，患者签署知情同意书。术后1年内建议每2月进行门诊复查肝脏超声或CT或MRI，检测AFP及HBV-DNA水平。通过电话或门诊随访患者，直到患者死亡或本研究结束（2014年10月31日）。本组患者随访时间为46～1 950 d，均数为（859.3±582.7）d。
1.3 统计学方法
计量资料用均数±标准差（
2 结果
2.1 2组患者临床病理资料比较
2组患者间性别、年龄、总胆红素、白蛋白、AST、ALT、HBV-DNA、Child-Pugh分级、甲胎蛋白、肿瘤大小、肿瘤数目、TNM分期（AJCC第7版）[6]以及肝硬变有无的差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
表1
50例患者临床病理资料比较
2.2 2组患者血清HBV-DNA浓度观察结果
抗病毒治疗组术后1和3个月HBV-DNA血清浓度逐渐降低，术后6及12个月HBV-DNA血清浓度维持在极低水平；而未治疗组HBV-DNA血清浓度处于较高水平，术后各时相间的差异无统计学意义（P > 0.05）。抗病毒治疗组术后各时相的HBV-DNA血清浓度低于未治疗组，差异具有统计学意义（P < 0.05）。见图 1。
图1
2组患者术后1、3、6、12个月HBV-DNA血清浓度检测结果 图 2 2组患者肝癌根治性切除术后1、3及5年无瘤生存曲线图 图 3 2组患者肝癌根治性切除术后1、3及5年总生存曲线图
2.3 2组患者生存率比较
抗病毒治疗组患者术后1、3及5年累积无瘤生存率和总生存率均明显高于未治疗组（P < 0.05），见图 2及图 3。
2.4 影响患者无瘤生存率的因素分析
单因素分析结果显示，肿瘤数目、抗病毒治疗和TNM分期是影响患者无瘤生存率的危险因素（表 2）。多因素分析结果显示，肿瘤数目及TNM分期是影响无瘤生存时间的独立危险因素（OR：2.95，95% CI：1.502～6.114，P < 0.05；OR: 4.12，95% CI: 1.972～68.960，P < 0.05）, 见表 3。
表2
影响患者无瘤生存率的单因素分析结果
表3
影响患者无瘤生存率的多因素分析结果
2.5 影响患者总生存率的因素分析
单因素分析结果显示，肿瘤直径、肿瘤数目、抗病毒治疗和TNM分期是影响总生存率的危险因素（表 4）。多因素分析结果显示，抗病毒治疗及TNM分期是影响患者总生存率的独立危险因素（OR：3.86，95% CI：1.745～7.028，P < 0.05；OR：5.17，95% CI：2.356～11.479，P < 0.05），见表 5。
表4
影响患者总生存率的单因素分析
表5
影响患者总生存率的多因素分析
3 讨论
Jemal等[7]报道, 全球每年肝癌新发病例超过70万, 其男性相关肿瘤发病率居第5位, 在肿瘤相关死亡率中位居第2位, 在女性相关肿瘤发病率居第7位, 肿瘤相关死亡率居第6位。我国每年肝癌新发病例占全球一半以上[8]。肝癌切除术是肝癌最有效的治疗方法，也被认为是肝癌治疗的金标准[9-10]。
然而，肝癌切除术后复发是影响患者长期生存的主要原因[11]。已有研究[12-13]表明，HBV-DNA血清浓度与肝硬变的进展和肝癌的发生相关。核苷酸类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦被发现可抑制HBV复制，防止慢性病毒性乙型肝炎发展为肝硬变和肝癌[14]。已有研究[13]表明，肝切除术前和术后持续的高血清HBV-DNA浓度是肝癌复发的高危因素。本研究发现，抗病毒治疗组患者无瘤生存率和总生存率明显高于未进行抗病毒治疗组患者，抗病毒治疗是影响肝切除术后患者总生存率的独立危险因素。
目前，对于核苷酸类似物抗病毒治疗对晚期肝癌患者生存率影响的研究存在一定争议。Hosaka等[15]报道，缺乏抗病毒治疗是影响患者预后的危险因素，但不是独立危险因素。Huang等[16]进行的RCT研究表明，抗病毒治疗能显著提升肝癌切除术患者的预后。Cheung等[17]研究发现，乙肝肝癌HBV-DNA和ALT水平与根治性切除术后肿瘤复发相关。Hung等[18]研究提示，HBV病高毒量是乙肝肝癌术后复发的危险因素。Kim等[19]对比68例高乙肝病毒血症患者与89例无乙肝病毒血症患者的手术预后，结果发现高病毒血症患者手术预后较差，并建议乙肝肝癌患者手术后即开始抗病毒治疗。一项针对乙肝肝癌术后核苷酸类似物抗病毒治疗的meta分析[20]提示，抗病毒治疗能降低41%术后复发率，但该研究纳入的文献中无RCT研究。
然而有研究[21-22]发现，抗病毒治疗不是影响肝癌复发的决定性因素。这些差异可能与纳入研究患者中晚期肝癌的比例有关：在Li等[22]的研究中纳入了较多的晚期肝癌患者；由于NAs的抗癌作用微弱，晚期肝癌可能掩盖了效果；此外，在这些研究中使用了不同类型的NAs治疗，Kuzuya等[21]和Li等[22]同时使用拉米夫定加或不加阿德福韦酯，而Hosaka等[23]使用恩替卡韦以及拉米夫定，加或不加阿德福韦酯，与目前的研究用药相似。长期服用拉米夫定与病毒变异有关，这增加了肝癌发展的风险，是因为这些突变病毒可导致肝炎加重[23-24]。然而，在接受恩替卡韦治疗的患者中爆发性肝炎的风险低。Li等[22]研究发现，乙肝肝癌术后抗病毒治疗不能改善患者预后。Kuzuya等[21]研究发现，乙肝肝癌拉米夫定抗病毒治疗不能改善患者术后总生存率，但该研究同时发现，拉米夫定治疗组患者术后肿瘤复发均能接受再次根治性手术，而未抗病毒组15例肿瘤复发患者中，10例患者由于剩余肝脏原因不能接受进一步治疗。
根治性手术后肝癌复发的特点是原来病灶复发和新发结节的癌变，肝内转移时常发生在术后3年内[25]。在目前的研究中，大多数肝癌复发病例都是在术后3年内发生。NAs治疗后降低血清HBV-DNA浓度可能会降低其转移潜能。抗病毒治疗组中低复发率的另一个可能原因是NAs治疗可能抑制术后多中心致癌。有研究[26]显示，NAs抗病毒治疗能够抑制高浓度HBV-DNA肝癌的发展。
本研究发现，NAs抗病毒治疗对高HBV-DNA患者和经历了肝切除肝癌患者有保护作用。本研究系非随机前瞻性研究，以及纳入患者数量相对较小，未来研究需进行大样本随机前瞻性研究来证实核苷酸类似物对肝癌切除术患者预后的影响。
肝切除术是原发性肝癌（简称肝癌）最有效的治疗方式之一，但是因肝癌的复发率高，肝切除术的治疗结果尚不令人满意。核苷酸类似物（nucleotide analogues，NAs）抗病毒治疗，包括拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦，有防止慢性乙肝发展为肝硬变和肝癌的作用[1-5]。本研究观察了肝癌切除术后NAs抗病毒治疗对患者预后的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集2007年8月至2013年12月期间笔者所在医院科室行根治性肝癌切除术（根治性切除术定义为完全切除肿瘤，病理证实肝断面无癌残留）患者83例，排除12例不能行根治性手术患者及7例门静脉主干受侵犯的患者，另外还排除14例HBV-DNA浓度低于3 log10 copies/mL患者，最终纳入研究的患者50例。其中21例患者未行抗病毒治疗（未治疗组）；29例患者行抗病毒治疗（抗病毒治疗组）。抗病毒治疗组患者入院即开始口服抗病毒药物：17例口服恩替卡韦0.5 mg，1次/d，12例口服拉米夫定0.1g，1次/d；治疗过程中6例患者出现病毒变异，其中4例患者加用阿德福韦酯10 mg口服，1次/d，另2例使用拉米夫定抗病毒患者改用恩替卡韦0.5 mg，1次/d抗病毒治疗。
1.2 观察内容
用酶链聚合反应（PCR）测量法测量血清HBV-DNA浓度，并表示为log copies/mL。本研究经笔者所在医院伦理委员会认可，患者签署知情同意书。术后1年内建议每2月进行门诊复查肝脏超声或CT或MRI，检测AFP及HBV-DNA水平。通过电话或门诊随访患者，直到患者死亡或本研究结束（2014年10月31日）。本组患者随访时间为46～1 950 d，均数为（859.3±582.7）d。
1.3 统计学方法
计量资料用均数±标准差（
2 结果
2.1 2组患者临床病理资料比较
2组患者间性别、年龄、总胆红素、白蛋白、AST、ALT、HBV-DNA、Child-Pugh分级、甲胎蛋白、肿瘤大小、肿瘤数目、TNM分期（AJCC第7版）[6]以及肝硬变有无的差异均无统计学意义（P > 0.05），见表 1。
表1
50例患者临床病理资料比较
2.2 2组患者血清HBV-DNA浓度观察结果
抗病毒治疗组术后1和3个月HBV-DNA血清浓度逐渐降低，术后6及12个月HBV-DNA血清浓度维持在极低水平；而未治疗组HBV-DNA血清浓度处于较高水平，术后各时相间的差异无统计学意义（P > 0.05）。抗病毒治疗组术后各时相的HBV-DNA血清浓度低于未治疗组，差异具有统计学意义（P < 0.05）。见图 1。
图1
2组患者术后1、3、6、12个月HBV-DNA血清浓度检测结果 图 2 2组患者肝癌根治性切除术后1、3及5年无瘤生存曲线图 图 3 2组患者肝癌根治性切除术后1、3及5年总生存曲线图
2.3 2组患者生存率比较
抗病毒治疗组患者术后1、3及5年累积无瘤生存率和总生存率均明显高于未治疗组（P < 0.05），见图 2及图 3。
2.4 影响患者无瘤生存率的因素分析
单因素分析结果显示，肿瘤数目、抗病毒治疗和TNM分期是影响患者无瘤生存率的危险因素（表 2）。多因素分析结果显示，肿瘤数目及TNM分期是影响无瘤生存时间的独立危险因素（OR：2.95，95% CI：1.502～6.114，P < 0.05；OR: 4.12，95% CI: 1.972～68.960，P < 0.05）, 见表 3。
表2
影响患者无瘤生存率的单因素分析结果
表3
影响患者无瘤生存率的多因素分析结果
2.5 影响患者总生存率的因素分析
单因素分析结果显示，肿瘤直径、肿瘤数目、抗病毒治疗和TNM分期是影响总生存率的危险因素（表 4）。多因素分析结果显示，抗病毒治疗及TNM分期是影响患者总生存率的独立危险因素（OR：3.86，95% CI：1.745～7.028，P < 0.05；OR：5.17，95% CI：2.356～11.479，P < 0.05），见表 5。
表4
影响患者总生存率的单因素分析
表5
影响患者总生存率的多因素分析
3 讨论
Jemal等[7]报道, 全球每年肝癌新发病例超过70万, 其男性相关肿瘤发病率居第5位, 在肿瘤相关死亡率中位居第2位, 在女性相关肿瘤发病率居第7位, 肿瘤相关死亡率居第6位。我国每年肝癌新发病例占全球一半以上[8]。肝癌切除术是肝癌最有效的治疗方法，也被认为是肝癌治疗的金标准[9-10]。
然而，肝癌切除术后复发是影响患者长期生存的主要原因[11]。已有研究[12-13]表明，HBV-DNA血清浓度与肝硬变的进展和肝癌的发生相关。核苷酸类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦被发现可抑制HBV复制，防止慢性病毒性乙型肝炎发展为肝硬变和肝癌[14]。已有研究[13]表明，肝切除术前和术后持续的高血清HBV-DNA浓度是肝癌复发的高危因素。本研究发现，抗病毒治疗组患者无瘤生存率和总生存率明显高于未进行抗病毒治疗组患者，抗病毒治疗是影响肝切除术后患者总生存率的独立危险因素。
目前，对于核苷酸类似物抗病毒治疗对晚期肝癌患者生存率影响的研究存在一定争议。Hosaka等[15]报道，缺乏抗病毒治疗是影响患者预后的危险因素，但不是独立危险因素。Huang等[16]进行的RCT研究表明，抗病毒治疗能显著提升肝癌切除术患者的预后。Cheung等[17]研究发现，乙肝肝癌HBV-DNA和ALT水平与根治性切除术后肿瘤复发相关。Hung等[18]研究提示，HBV病高毒量是乙肝肝癌术后复发的危险因素。Kim等[19]对比68例高乙肝病毒血症患者与89例无乙肝病毒血症患者的手术预后，结果发现高病毒血症患者手术预后较差，并建议乙肝肝癌患者手术后即开始抗病毒治疗。一项针对乙肝肝癌术后核苷酸类似物抗病毒治疗的meta分析[20]提示，抗病毒治疗能降低41%术后复发率，但该研究纳入的文献中无RCT研究。
然而有研究[21-22]发现，抗病毒治疗不是影响肝癌复发的决定性因素。这些差异可能与纳入研究患者中晚期肝癌的比例有关：在Li等[22]的研究中纳入了较多的晚期肝癌患者；由于NAs的抗癌作用微弱，晚期肝癌可能掩盖了效果；此外，在这些研究中使用了不同类型的NAs治疗，Kuzuya等[21]和Li等[22]同时使用拉米夫定加或不加阿德福韦酯，而Hosaka等[23]使用恩替卡韦以及拉米夫定，加或不加阿德福韦酯，与目前的研究用药相似。长期服用拉米夫定与病毒变异有关，这增加了肝癌发展的风险，是因为这些突变病毒可导致肝炎加重[23-24]。然而，在接受恩替卡韦治疗的患者中爆发性肝炎的风险低。Li等[22]研究发现，乙肝肝癌术后抗病毒治疗不能改善患者预后。Kuzuya等[21]研究发现，乙肝肝癌拉米夫定抗病毒治疗不能改善患者术后总生存率，但该研究同时发现，拉米夫定治疗组患者术后肿瘤复发均能接受再次根治性手术，而未抗病毒组15例肿瘤复发患者中，10例患者由于剩余肝脏原因不能接受进一步治疗。
根治性手术后肝癌复发的特点是原来病灶复发和新发结节的癌变，肝内转移时常发生在术后3年内[25]。在目前的研究中，大多数肝癌复发病例都是在术后3年内发生。NAs治疗后降低血清HBV-DNA浓度可能会降低其转移潜能。抗病毒治疗组中低复发率的另一个可能原因是NAs治疗可能抑制术后多中心致癌。有研究[26]显示，NAs抗病毒治疗能够抑制高浓度HBV-DNA肝癌的发展。
本研究发现，NAs抗病毒治疗对高HBV-DNA患者和经历了肝切除肝癌患者有保护作用。本研究系非随机前瞻性研究，以及纳入患者数量相对较小，未来研究需进行大样本随机前瞻性研究来证实核苷酸类似物对肝癌切除术患者预后的影响。
