引用本文： 刘艳, 李清春, 侯睿智. 放射性粒子125I植入治疗晚期结直肠癌9例分析. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(10): 1222-1225. doi: 10.7507/1007-9424.20150316 复制
复发、转移是恶性肿瘤常见的临床表现，临床上在处理这些复发转移病灶时比较棘手。随着临床病例数的不断增多，我们需要寻找一种有效的治疗方式来减轻患者的痛苦，延长患者的生存时间。结直肠癌常见的转移方式是血行转移、淋巴转移、局部浸润及远处转移。血行转移中以肝脏转移最为常见。近年来，放射性核素125I的应用，CT、超声、MRI及PET-CT对肿瘤的立体定位，以及计算机三维治疗计划系统与质量验证系统的联合应用，使得肿瘤的近距离治疗得以实现，并在放射治疗领域中占有一席之地。笔者回顾性分析其所在医院2012年10月至2014年10月期间行放射性粒子125I组织间永久植入治疗的9例晚期结直肠癌患者的临床资料，旨在探讨125I放射性粒子植入治疗的近期疗效及优势。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究共收集吉林大学中日联谊医院胃肠外科2012年10月至2014年10月期间收治的9例晚期结直肠癌患者，均经过严格的筛选，其中男5例，女4例；年龄46～78岁，中位年龄54岁；5例患者伴有疼痛症状。病灶总数14个：局部肿瘤复发灶1个，盆腔转移灶2个，肝转移灶8个，腹腔淋巴结转移灶3个。125I放射性粒子植入前CEA水平升高者6例。全部病例经CT、MRI检查或穿刺活检病理学检查证实为转移癌。所有患者无再次手术治疗的指征。
1.2 病例纳入及排除标准
①原发灶已经手术治疗。②影像学或CT引导下穿刺活检病理学检查证实为转移癌。③血常规：血小板≥100×109/L，白细胞≥3.0×109/L，血红蛋白≥90 g/L。④Karnofsky评分≥60分。病例排除标准：①严重的心、肺、肾、肝脏功能不全者。②严重黄疸者经减黄治疗后仍无改善者。③严重凝血功能障碍者。④一般情况极差或恶病质。⑤有大量胸水、腹水。
1.3 方法
1.3.1 仪器及材料
放射性粒子125I，北京原博生物新创公司和中国同位素公司所生产提供，外径0.8 mm，长4.5 mm，平均能量27～35 keV，半衰期59.6 d，放射性活度为2.96×107 Bq，初始量率7 cGy/h，组织穿透能力1.7 cm；放射性粒子仓，术中应用的植入器为浙江JACO公司生产的手柄式植入器或Mick枪；一次性18G粒子植入针，与植入器相连；术中引导使用飞利浦iU22彩超。
1.3.2 粒子植入计划及策略
治疗计划制定采用TPS治疗计划系统，对放射性粒子及患者肿瘤建立模型，模拟放射治疗计划。术中超声检查结合术前影像学检查，注意肿瘤的大小、边缘、内部血流状态，与周围组织器官尤其是大血管的关系，计算出肿瘤的大小、位置，与周围器官组织的关系，选定理想的穿刺点及进针的路径、方向，避开重要的大血管及脏器。
1.3.3 手术前准备、麻醉方式、体位及手术方式
术前均行全血细胞计数、CEA、凝血常规、血糖、离子（血钠、钾、氯、钙）、肝肾功能、心电图、胸部正位片、腹腔CT平扫+增强以及腹部彩超检查，行肠道准备及预防感染措施，术前签署手术知情同意书。9例患者手术均采用全身麻醉，仰卧位。手术方式为超声引导下经皮非血管125I植入术，按术前制定治疗计划，超声定位肿瘤，显露肿瘤边界及周围解剖，穿刺针插入至肿瘤远端，每间隔1cm植入1枚粒子，边植入粒子边退针，逐层分布。植入结束后再次复查超声，明确有无放射冷区，必要时进行补种。
1.4 近期疗效观察
1.4.1 疼痛症状评估
根据WHO疼痛程度分级标准[1]。0级：无疼痛；1级（轻度疼痛）：平卧时无疼痛，翻身咳嗽时有轻度疼痛，但可以忍受，睡眠不受影响；2级（中度疼痛）：静卧时疼痛，翻身咳嗽时加剧，不能忍受，睡眠受干扰，要求用镇痛药；3级（重度疼痛）：静卧时疼痛剧烈，不能忍受，睡眠严重受干扰，需要用镇静剂。本组患者中有5例患者治疗前伴有不同程度的疼痛，其中1级3例，2级2例。疼痛疗效判定标准：显著，疼痛完全消失或疼痛分级下降2级；有效，疼痛分级下降1级；无效，疼痛分级未下降或上升。
1.4.2 客观疗效
依照RECIST1.1实体瘤的疗效评价标准[2]。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达到PR或有增加未达疾病进展（PD）；PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。总有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。
2 结果
2.1 临床症状缓解情况
本组患者中共有5例患者于125I放射性粒子植入治疗前伴有不同程度的疼痛，其中1级3例，2级2例；接受125I放射性粒子植入治疗后2个月内其疼痛均有不同程度缓解，详见表 1。
表1
5例伴疼痛患者125I放射性粒子治疗前后疼痛分级及疗效
2.2 肿瘤影像学评价结果
本组9例患者行125I放射性粒子植入治疗后2个月复查腹部CT，结果显示，9例患者中，CR占2/9，PR占5/9例，SD占1/9，PD占1/9，总有效者占7/9例，疾病控制者占8/9。具体见表 2。图 1和图 2是治疗前后典型的腹部CT扫描结果。
表2
9例患者125I放射性粒子植入治疗前与治疗后2个月癌灶大小的变化情况
图1
示结肠癌肝转移灶(黑箭)行放射性粒子植入治疗前及治疗后2个月腹部CT检查结果。1A：治疗前；1B：治疗后2个月，提示肿瘤控制效果明显
2.3 并发症发生情况
9例患者在行125I放射性粒子植入治疗中及治疗后均未出现严重的出血、放射性肠炎、肠梗阻、肠瘘等并发症；复查血常规及肝肾功能检查未见明显改变。有1例患者125I放射性粒子植入治疗后2个月复查CT，见粒子腹腔内游走，随访未发现明显并发症，未予处理。
3 讨论
转移及复发是肿瘤的一种恶性生物学行为，是肿瘤致死的一个重要原因。梁寒等[3]对723例结肠癌患者进行观察及随访，有278例患者在术后107个月内死于肿瘤复发及转移。目前对于转移灶及复发灶的治疗尚没有确切有效的方法。对于转移性肝癌，手术切除可能是目前唯一有效的方法。但是大多数的转移灶发现时已经失去了手术时机。化疗是治疗恶性肿瘤转移及复发的一种有效手段。赵全德等[4]研究证明，吉西他滨联合表柔比星治疗转移性肝癌, 是安全有效的, 尤其是胰腺癌及乳腺癌肝转移疗效尤为显著。放射性治疗对转移癌有一定的疗效，可以起到较好的姑息治疗作用。但放疗在晚期直肠癌的治疗中可以导致严重的并发症如放射性肠炎、放射性皮炎、软组织纤维化、骨髓抑制等[5]。
如何能更好地发挥放疗的作用的同时减低其副损伤呢?放射性125I的出现可以使这一切成为现实。目前我国放射性粒子在治疗胰腺癌、前列腺癌、原发及转移性肝癌方面获得了一定的经验及疗效。放射性125I杀伤肿瘤细胞的主要原理是辐照中电离辐射产生活性氧[6]，活性氧破坏细胞的DNA、蛋白质、脂肪等，最终导致细胞凋亡。庄洪卿等[7]研究表明，G2/M期阻滞引起的凋亡是低剂量照射杀伤肿瘤细胞的主要机理。国外有文献[8-9]报道放射性125I粒子治疗复发性直肠癌，可以控制肿瘤局部生长，延长生存期。国内亦有放射性125I粒子治疗复发性直肠癌的报道，均表明放射性125I粒子在治疗复发性直肠癌中的有效性[10-16]。肝转移癌的治疗可以行手术治疗、经导管动脉化疗栓塞、消融治疗等，目前国内外巨大肝脏肿瘤行手术切除成功率及术后生存率有了很大提高[17-19]，但手术切除风险较大，术后效果不尽满意，且多数转移癌患者再次手术机会不大。经导管动脉化疗栓塞治疗转移性肝癌已广泛应用于临床，可有效控制肿瘤生长，改善患者生活质量，术后副作用少[20]，但经导管动脉化疗栓塞治疗效果易受到肿瘤多血供的影响，因此适应症相对窄，需要联合放疗、射频消融等其他综合治疗方法[21-22]。国内文献[23-25]报道，行CT引导下肝脏转移癌行放射性125I粒子植入治疗，疗效确切，安全，微创，但CT扫描放射线剂量过大，对患者造成不必要的放射损害，因此在安全性上不如超声引导。本组患者的共同特点为：根治性手术为主的综合治疗后复发、转移，其多伴有其他内科疾病，或者经其他治疗失败；其治疗的目的是控制肿瘤生长，延长患者的生存期，使患者拥有更好的生活质量及围手术期更低的并发症。本组9例患者经过组织间永久放射性125I粒子植入治疗，均行超声引导下经皮非血管肿瘤内植入，无手术切口，术中注意保护周围脏器及血管，术后患者均未出现严重并发症，治疗效果明显。提示125I组织间永久粒子植入术对治疗晚期结直肠癌可能是一种安全、微创、有效的治疗方式。尤其对于高龄患者或伴有较为严重的基础疾病的患者，其优势更为明显。
综上所述，放射性粒子植入术对于晚期结直肠癌的治疗是一项安全有效的治疗方法。具有创伤小，并发症少，恢复快的优势。
复发、转移是恶性肿瘤常见的临床表现，临床上在处理这些复发转移病灶时比较棘手。随着临床病例数的不断增多，我们需要寻找一种有效的治疗方式来减轻患者的痛苦，延长患者的生存时间。结直肠癌常见的转移方式是血行转移、淋巴转移、局部浸润及远处转移。血行转移中以肝脏转移最为常见。近年来，放射性核素125I的应用，CT、超声、MRI及PET-CT对肿瘤的立体定位，以及计算机三维治疗计划系统与质量验证系统的联合应用，使得肿瘤的近距离治疗得以实现，并在放射治疗领域中占有一席之地。笔者回顾性分析其所在医院2012年10月至2014年10月期间行放射性粒子125I组织间永久植入治疗的9例晚期结直肠癌患者的临床资料，旨在探讨125I放射性粒子植入治疗的近期疗效及优势。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究共收集吉林大学中日联谊医院胃肠外科2012年10月至2014年10月期间收治的9例晚期结直肠癌患者，均经过严格的筛选，其中男5例，女4例；年龄46～78岁，中位年龄54岁；5例患者伴有疼痛症状。病灶总数14个：局部肿瘤复发灶1个，盆腔转移灶2个，肝转移灶8个，腹腔淋巴结转移灶3个。125I放射性粒子植入前CEA水平升高者6例。全部病例经CT、MRI检查或穿刺活检病理学检查证实为转移癌。所有患者无再次手术治疗的指征。
1.2 病例纳入及排除标准
①原发灶已经手术治疗。②影像学或CT引导下穿刺活检病理学检查证实为转移癌。③血常规：血小板≥100×109/L，白细胞≥3.0×109/L，血红蛋白≥90 g/L。④Karnofsky评分≥60分。病例排除标准：①严重的心、肺、肾、肝脏功能不全者。②严重黄疸者经减黄治疗后仍无改善者。③严重凝血功能障碍者。④一般情况极差或恶病质。⑤有大量胸水、腹水。
1.3 方法
1.3.1 仪器及材料
放射性粒子125I，北京原博生物新创公司和中国同位素公司所生产提供，外径0.8 mm，长4.5 mm，平均能量27～35 keV，半衰期59.6 d，放射性活度为2.96×107 Bq，初始量率7 cGy/h，组织穿透能力1.7 cm；放射性粒子仓，术中应用的植入器为浙江JACO公司生产的手柄式植入器或Mick枪；一次性18G粒子植入针，与植入器相连；术中引导使用飞利浦iU22彩超。
1.3.2 粒子植入计划及策略
治疗计划制定采用TPS治疗计划系统，对放射性粒子及患者肿瘤建立模型，模拟放射治疗计划。术中超声检查结合术前影像学检查，注意肿瘤的大小、边缘、内部血流状态，与周围组织器官尤其是大血管的关系，计算出肿瘤的大小、位置，与周围器官组织的关系，选定理想的穿刺点及进针的路径、方向，避开重要的大血管及脏器。
1.3.3 手术前准备、麻醉方式、体位及手术方式
术前均行全血细胞计数、CEA、凝血常规、血糖、离子（血钠、钾、氯、钙）、肝肾功能、心电图、胸部正位片、腹腔CT平扫+增强以及腹部彩超检查，行肠道准备及预防感染措施，术前签署手术知情同意书。9例患者手术均采用全身麻醉，仰卧位。手术方式为超声引导下经皮非血管125I植入术，按术前制定治疗计划，超声定位肿瘤，显露肿瘤边界及周围解剖，穿刺针插入至肿瘤远端，每间隔1cm植入1枚粒子，边植入粒子边退针，逐层分布。植入结束后再次复查超声，明确有无放射冷区，必要时进行补种。
1.4 近期疗效观察
1.4.1 疼痛症状评估
根据WHO疼痛程度分级标准[1]。0级：无疼痛；1级（轻度疼痛）：平卧时无疼痛，翻身咳嗽时有轻度疼痛，但可以忍受，睡眠不受影响；2级（中度疼痛）：静卧时疼痛，翻身咳嗽时加剧，不能忍受，睡眠受干扰，要求用镇痛药；3级（重度疼痛）：静卧时疼痛剧烈，不能忍受，睡眠严重受干扰，需要用镇静剂。本组患者中有5例患者治疗前伴有不同程度的疼痛，其中1级3例，2级2例。疼痛疗效判定标准：显著，疼痛完全消失或疼痛分级下降2级；有效，疼痛分级下降1级；无效，疼痛分级未下降或上升。
1.4.2 客观疗效
依照RECIST1.1实体瘤的疗效评价标准[2]。完全缓解（CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达到PR或有增加未达疾病进展（PD）；PD：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。总有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。
2 结果
2.1 临床症状缓解情况
本组患者中共有5例患者于125I放射性粒子植入治疗前伴有不同程度的疼痛，其中1级3例，2级2例；接受125I放射性粒子植入治疗后2个月内其疼痛均有不同程度缓解，详见表 1。
表1
5例伴疼痛患者125I放射性粒子治疗前后疼痛分级及疗效
2.2 肿瘤影像学评价结果
本组9例患者行125I放射性粒子植入治疗后2个月复查腹部CT，结果显示，9例患者中，CR占2/9，PR占5/9例，SD占1/9，PD占1/9，总有效者占7/9例，疾病控制者占8/9。具体见表 2。图 1和图 2是治疗前后典型的腹部CT扫描结果。
表2
9例患者125I放射性粒子植入治疗前与治疗后2个月癌灶大小的变化情况
图1
示结肠癌肝转移灶(黑箭)行放射性粒子植入治疗前及治疗后2个月腹部CT检查结果。1A：治疗前；1B：治疗后2个月，提示肿瘤控制效果明显
2.3 并发症发生情况
9例患者在行125I放射性粒子植入治疗中及治疗后均未出现严重的出血、放射性肠炎、肠梗阻、肠瘘等并发症；复查血常规及肝肾功能检查未见明显改变。有1例患者125I放射性粒子植入治疗后2个月复查CT，见粒子腹腔内游走，随访未发现明显并发症，未予处理。
3 讨论
转移及复发是肿瘤的一种恶性生物学行为，是肿瘤致死的一个重要原因。梁寒等[3]对723例结肠癌患者进行观察及随访，有278例患者在术后107个月内死于肿瘤复发及转移。目前对于转移灶及复发灶的治疗尚没有确切有效的方法。对于转移性肝癌，手术切除可能是目前唯一有效的方法。但是大多数的转移灶发现时已经失去了手术时机。化疗是治疗恶性肿瘤转移及复发的一种有效手段。赵全德等[4]研究证明，吉西他滨联合表柔比星治疗转移性肝癌, 是安全有效的, 尤其是胰腺癌及乳腺癌肝转移疗效尤为显著。放射性治疗对转移癌有一定的疗效，可以起到较好的姑息治疗作用。但放疗在晚期直肠癌的治疗中可以导致严重的并发症如放射性肠炎、放射性皮炎、软组织纤维化、骨髓抑制等[5]。
如何能更好地发挥放疗的作用的同时减低其副损伤呢?放射性125I的出现可以使这一切成为现实。目前我国放射性粒子在治疗胰腺癌、前列腺癌、原发及转移性肝癌方面获得了一定的经验及疗效。放射性125I杀伤肿瘤细胞的主要原理是辐照中电离辐射产生活性氧[6]，活性氧破坏细胞的DNA、蛋白质、脂肪等，最终导致细胞凋亡。庄洪卿等[7]研究表明，G2/M期阻滞引起的凋亡是低剂量照射杀伤肿瘤细胞的主要机理。国外有文献[8-9]报道放射性125I粒子治疗复发性直肠癌，可以控制肿瘤局部生长，延长生存期。国内亦有放射性125I粒子治疗复发性直肠癌的报道，均表明放射性125I粒子在治疗复发性直肠癌中的有效性[10-16]。肝转移癌的治疗可以行手术治疗、经导管动脉化疗栓塞、消融治疗等，目前国内外巨大肝脏肿瘤行手术切除成功率及术后生存率有了很大提高[17-19]，但手术切除风险较大，术后效果不尽满意，且多数转移癌患者再次手术机会不大。经导管动脉化疗栓塞治疗转移性肝癌已广泛应用于临床，可有效控制肿瘤生长，改善患者生活质量，术后副作用少[20]，但经导管动脉化疗栓塞治疗效果易受到肿瘤多血供的影响，因此适应症相对窄，需要联合放疗、射频消融等其他综合治疗方法[21-22]。国内文献[23-25]报道，行CT引导下肝脏转移癌行放射性125I粒子植入治疗，疗效确切，安全，微创，但CT扫描放射线剂量过大，对患者造成不必要的放射损害，因此在安全性上不如超声引导。本组患者的共同特点为：根治性手术为主的综合治疗后复发、转移，其多伴有其他内科疾病，或者经其他治疗失败；其治疗的目的是控制肿瘤生长，延长患者的生存期，使患者拥有更好的生活质量及围手术期更低的并发症。本组9例患者经过组织间永久放射性125I粒子植入治疗，均行超声引导下经皮非血管肿瘤内植入，无手术切口，术中注意保护周围脏器及血管，术后患者均未出现严重并发症，治疗效果明显。提示125I组织间永久粒子植入术对治疗晚期结直肠癌可能是一种安全、微创、有效的治疗方式。尤其对于高龄患者或伴有较为严重的基础疾病的患者，其优势更为明显。
综上所述，放射性粒子植入术对于晚期结直肠癌的治疗是一项安全有效的治疗方法。具有创伤小，并发症少，恢复快的优势。
