引用本文： 匡洁, 杨卫平, 严佶祺, 马迪, 陈皓, 彭承宏, 李宏为. 贲门周围血管离断术后门静脉血栓形成的预测因素分析. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(11): 1305-1309. doi: 10.7507/1007-9424.20150342 复制
门静脉血栓形成是门奇静脉断流术后围手术期的主要并发症之一。从近期来看，不完全性门静脉血栓会使患者在术后出现持续性腹水、胸水，导致恢复延迟；完全性门静脉血栓可以出现肠道缺血坏死，危及患者生命。从远期来看，门静脉主干血栓形成导致门静脉管壁硬化、管腔狭窄，使门静脉压力升高加重消化道再出血的风险；同时，门静脉主干血栓可能成为肝移植的反指征[1-3]。虽然断流术后预防性使用抗凝治疗能够显著降低形成门静脉血栓的发生率[4-6]，但是，如何预测门静脉血栓的发生这方面的相关研究不多。本研究回顾性总结了我院2014年1月至2015年6月期间因肝硬变门静脉高压症行脾脏切除+贲门周围血管离断术（以下简称“离断术”）治疗的患者，分析术前1周内及术后第1 d可能预测门静脉血栓的相关因素，以利于进行精准性抗凝治疗。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例纳入标准：纳入2014年1月至2015年6月期间收治的肝硬变门静脉高压症行离断术的患者。病例排除标准：术前经过多普勒超声仪或腹部CT证实已存在门静脉系统血栓者；术中或术后肝脏病理证实肝硬变合并肝脏肿瘤者；术中或术后使用止血药物者均不纳入本研究。根据术后第7 d时的门静脉多普勒超声检查门静脉主干内是否有血栓形成分为血栓组和非血栓组。2组患者的手术方式均为离断术。手术指征为肝硬变导致的脾功能亢进，同时伴有上消化道出血史，并经胃镜证实存在中重度食管胃底静脉曲张。
1.2 检测指标及方法
检测指标
所有患者在术前均使用Child-Pugh分级标准对肝脏功能进行评估。检测手术前1周内及手术后第1 d的血常规、肝功能、弥散性血管内凝血7项凝血功能指标，包括部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比率、凝血酶时间、纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物、D-二聚体。术中测定切脾前及断流术后的自由门静脉压力。手术前1周内及手术后第7 d采用多普勒超声仪对门静脉系统血流状况进行监测，测定门静脉的直径、流速、流量以及门静脉主干内有无血栓形成。
方法
自由门静脉压力测定是在术中经胃网膜右静脉穿刺置入单腔深静脉导管，放置深度为10 cm，与网膜组织妥善固定后通过导管连接麻醉监护仪上的压力换能器，分别在切脾前及断流后进行动态自由门静脉压力测定。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量数据以均数±标准差（
2 结果
2.1 预测术后门静脉血栓形成的单因素和多因素分析结果
本组共纳入61例患者，其中血栓组25例，非血栓组36例。术后门静脉主干血栓发生率为40.98%（25/61）。
2.1.1 单因素分析结果
术前血小板计数在血栓组中明显低于非血栓组（P=0.006），术前部分活化凝血酶原时间（P=0.048）、凝血酶原时间（P=0.028）、国际标准化比率（P=0.029）在血栓组中明显高于非血栓组，血栓组的术后纤维蛋白降解产物（P=0.002）和D-二聚体（P=0.014）明显高于非血栓组，血栓组的门静脉直径比非血栓组大（P=0.050）。见表 1。
表1
血栓组和非血栓组影响离断术后门静脉血栓形成的相关预测因素分析结果
表2
影响离断术后门静脉血栓形成的logistic回归分析结果
2.1.2 多因素logistic回归分析结果
术前血小板计数（OR=0.966，95% CI为0.934～1.000，P=0.048）和术后纤维蛋白原降解产物（OR=1.055，95% CI为1.011～1.103，P=0.017）与术后门静脉血栓形成显著相关，对于预测术后门静脉血栓形成有意义。
2.2 血小板及纤维蛋白降解产物的ROC曲线
我们通过术前血小板及术后纤维蛋白降解产物的频数分布表绘制ROC曲线图，见图 1和图 2。术前血小板的ROC曲线下面积为0.738（95% CI为0.612～0.865，P=0.002）、术后纤维蛋白降解产物的ROC曲线下面积为0.745（95% CI为0.618～0.872，P=0.001）。依据ROC曲线原理确定了离断术后形成门静脉血栓的术前血小板及术后纤维蛋白降解产物的临界值，当术前血小板数量等于34.5×109/L时，诊断离断术后形成门静脉血栓的敏感度为80.6%，特异度为60.0%；术后纤维蛋白降解产物等于64.75 mg/L时，诊断离断术后形成门静脉血栓的敏感度为48.0%，特异度为91.7%。
图1
术前血小板诊断离断术后形成门静脉血栓的ROC曲线 图 2 术后纤维蛋白降解产物诊断离断术后形成门静
3 讨论
肝硬变门静脉高压症患者行离断术是治疗脾功能亢进、预防曲张静脉再次破裂出血的有效手术方式，但术后门静脉血栓形成是术后的常见并发症之一，如果不及时治疗，可能导致门静脉血流减少，加重肝功能损害，管壁硬化带来门静脉压力进一步增高，消化道再出血风险增加，影响手术效果。有文献[7-9]报道，因肝硬变门静脉高压症行离断术后门静脉血栓的发生率在35%左右。本研究中，离断术后门静脉主干血栓的发生率为40.98%，与我们以往的研究[10]结果一致。
由于门静脉血栓形成受到诸多因素的影响，这也导致术后血栓形成的时间存在不确定性。Kawanaka等[7]的研究小组对25例肝硬变门静脉高压症行脾切除术后的患者进行连续多普勒超声检测发现，9例形成门静脉血栓者，探及血栓形成时间均为术后第7 d。Ikeda等[11]采用增强CT诊断离断术后门静脉血栓形成时间平均为术后6 d（3～11 d）。Romano等[12]的回顾性研究报道离断术后门静脉血栓诊断时间平均为10.7 d（4～27 d）。可见，术后门静脉血栓形成时间多为术后14 d之内。因此，本研究选择在术后第7 d时行多普勒超声来观察门静脉血栓形成情况。
以往多关注门静脉血栓形成的原因[10, 13-14]及抗凝治疗的有效性[4-6, 15]，对于门静脉血栓形成的预测报道不多。在肝硬变门静脉高压症离断术后排除使用凝血药物的因素，形成门静脉血栓的原因主要由门静脉系血流动力学改变[10, 16-18]、肝硬变及手术本身带来的凝血因子改变[7, 14, 19]及血小板变化这三大因素主导。本研究中心曾试图通过动态超声监测门静脉血流动力学来第一时间诊断门静脉血栓，但是由于患者术后肠道积气、伤口疼痛所致检测时配合欠佳及床旁超声仪的分辨率问题使这一方法可行性不足。因此，我们寻求其他更加可行的方法能够在术前或术后早期预测门静脉血栓的发生，有利于针对性使用预防性抗凝治疗。
在Zocco等[20]和Francoz等[1]的研究中均证实，在非手术肝硬变患者中，生理状态下低血小板数量与门静脉血栓形成有关。以往曾认为肝硬变门静脉高压症患者脾切除术后血小板数量的增多是导致血栓形成的主要原因，但是近期的研究[13, 21]都显示，术后血小板数量的变化在血栓组和非血栓组间差异并无统计学意义。在本研究中我们发现，血栓组患者术前血小板数量明显低于非血栓组（P < 0.05），而术后第1 d时2组血小板数量比较差异无统计学意义（P > 0.05）。笔者分析其原因后认为，术前血小板低是由于脾功能亢进造成，脾功能亢进的程度又是由肝硬变所导致，因此可以认为，术前低血小板是肝纤维化、肝功能不全的间接反应，血小板数量被多项研究[22-23]作为预测肝硬变程度、食管曲张静脉破裂的预测因素之一。肝脏纤维化、肝功能不全引起门静脉压力增高，门静脉内血流减缓，凝血因子不平衡进一步导致血栓形成，这一结论需在更大样本的研究中进一步验证。
纤维蛋白降解产物是纤维蛋白或纤维蛋白原在纤溶酶的作用下被分解产生的降解产物的总称，是综合反映纤溶亢进的敏感指标。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅶ交联后再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是体内存在继发性纤溶的特异指标。由于纤维蛋白降解产物反映了原发性纤溶和继发性纤溶而D-二聚体只反映继发性纤溶，因此，在以往的研究中认为，对门静脉血栓的诊治上D-二聚体针对性更强，受到更多的关注。Deng等[9]研究小组报道乙肝后肝硬变门静脉高压症行手术治疗术后第5 d的D-二聚体在2组间的差异有统计学意义，李大伟[24]报道在术后第7 d时组间的差异才有统计学意义，而术后第1 d时D-二聚体在以上两项研究中血栓组和非血栓组间比较差异均无统计学意义。本研究中在单因素分析时，术后第1 d的D-二聚体在2组间差异有统计学意义，但在多因素分析时结果在2组间差异无统计学意义，这一结果与文献中的研究结果一致，因此D-二聚体不能作为预测血栓形成的因素，只能对已发生的血栓具有诊断价值。本研究中术后第1 d时纤维蛋白降解产物值在血栓组明显高于非血栓组（P=0.017）。手术过程中，由于组织切除、血管结扎等操作必然会发生出血、凝血与纤溶，因此，术后通常都会发生纤维蛋白降解产物及D-二聚体升高。但是，门静脉血栓通常由脾切除后脾静脉残端形成血栓为起始，逐步延伸到门静脉内，术后形成门静脉血栓的患者在手术中脾静脉内血栓即开始形成，并在术后逐渐蔓延至门静脉主干，这可能是导致术后第1 d纤维蛋白降解产物明显升高的原因。我们通过分析术前血小板及术后纤维蛋白降解产物ROC曲线，确定如果术前血小板数量< 34.5×109/L、术后第1 d纤维蛋白降解产物> 64.75 mg/L时，术后形成门静脉血栓的风险可能显著增加。因此，结合术前血小板及术后第1 d纤维蛋白降解产物数据，可能可以预测术后门静脉血栓的发生，为临床上进行预防性抗凝治疗提供了一定的依据。
另外，据文献[7, 19]报道，肝硬变患者体内与抗凝相关的蛋白S、蛋白C水平下降，抗凝血酶Ⅲ水平降低，再加上手术过程中可能大量消耗凝血因子，都与术后门静脉血栓形成相关，但由于受到回顾性研究的局限，这些因素是否可以成为预测因素，尚待进一步研究。
综上所述，肝硬变门静脉高压症行离断术的患者，可以通过检测术前血小板数量及术后第1 d纤维蛋白降解产物值来预测离断术后门静脉血栓的发生风险。对于门静脉血栓形成高风险者，术后早期进行抗凝治疗可能会预防及减少血栓形成发生的几率。
门静脉血栓形成是门奇静脉断流术后围手术期的主要并发症之一。从近期来看，不完全性门静脉血栓会使患者在术后出现持续性腹水、胸水，导致恢复延迟；完全性门静脉血栓可以出现肠道缺血坏死，危及患者生命。从远期来看，门静脉主干血栓形成导致门静脉管壁硬化、管腔狭窄，使门静脉压力升高加重消化道再出血的风险；同时，门静脉主干血栓可能成为肝移植的反指征[1-3]。虽然断流术后预防性使用抗凝治疗能够显著降低形成门静脉血栓的发生率[4-6]，但是，如何预测门静脉血栓的发生这方面的相关研究不多。本研究回顾性总结了我院2014年1月至2015年6月期间因肝硬变门静脉高压症行脾脏切除+贲门周围血管离断术（以下简称“离断术”）治疗的患者，分析术前1周内及术后第1 d可能预测门静脉血栓的相关因素，以利于进行精准性抗凝治疗。
1 资料与方法
1.1 一般资料
病例纳入标准：纳入2014年1月至2015年6月期间收治的肝硬变门静脉高压症行离断术的患者。病例排除标准：术前经过多普勒超声仪或腹部CT证实已存在门静脉系统血栓者；术中或术后肝脏病理证实肝硬变合并肝脏肿瘤者；术中或术后使用止血药物者均不纳入本研究。根据术后第7 d时的门静脉多普勒超声检查门静脉主干内是否有血栓形成分为血栓组和非血栓组。2组患者的手术方式均为离断术。手术指征为肝硬变导致的脾功能亢进，同时伴有上消化道出血史，并经胃镜证实存在中重度食管胃底静脉曲张。
1.2 检测指标及方法
检测指标
所有患者在术前均使用Child-Pugh分级标准对肝脏功能进行评估。检测手术前1周内及手术后第1 d的血常规、肝功能、弥散性血管内凝血7项凝血功能指标，包括部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比率、凝血酶时间、纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物、D-二聚体。术中测定切脾前及断流术后的自由门静脉压力。手术前1周内及手术后第7 d采用多普勒超声仪对门静脉系统血流状况进行监测，测定门静脉的直径、流速、流量以及门静脉主干内有无血栓形成。
方法
自由门静脉压力测定是在术中经胃网膜右静脉穿刺置入单腔深静脉导管，放置深度为10 cm，与网膜组织妥善固定后通过导管连接麻醉监护仪上的压力换能器，分别在切脾前及断流后进行动态自由门静脉压力测定。
1.3 统计学方法
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析，计量数据以均数±标准差（
2 结果
2.1 预测术后门静脉血栓形成的单因素和多因素分析结果
本组共纳入61例患者，其中血栓组25例，非血栓组36例。术后门静脉主干血栓发生率为40.98%（25/61）。
2.1.1 单因素分析结果
术前血小板计数在血栓组中明显低于非血栓组（P=0.006），术前部分活化凝血酶原时间（P=0.048）、凝血酶原时间（P=0.028）、国际标准化比率（P=0.029）在血栓组中明显高于非血栓组，血栓组的术后纤维蛋白降解产物（P=0.002）和D-二聚体（P=0.014）明显高于非血栓组，血栓组的门静脉直径比非血栓组大（P=0.050）。见表 1。
表1
血栓组和非血栓组影响离断术后门静脉血栓形成的相关预测因素分析结果
表2
影响离断术后门静脉血栓形成的logistic回归分析结果
2.1.2 多因素logistic回归分析结果
术前血小板计数（OR=0.966，95% CI为0.934～1.000，P=0.048）和术后纤维蛋白原降解产物（OR=1.055，95% CI为1.011～1.103，P=0.017）与术后门静脉血栓形成显著相关，对于预测术后门静脉血栓形成有意义。
2.2 血小板及纤维蛋白降解产物的ROC曲线
我们通过术前血小板及术后纤维蛋白降解产物的频数分布表绘制ROC曲线图，见图 1和图 2。术前血小板的ROC曲线下面积为0.738（95% CI为0.612～0.865，P=0.002）、术后纤维蛋白降解产物的ROC曲线下面积为0.745（95% CI为0.618～0.872，P=0.001）。依据ROC曲线原理确定了离断术后形成门静脉血栓的术前血小板及术后纤维蛋白降解产物的临界值，当术前血小板数量等于34.5×109/L时，诊断离断术后形成门静脉血栓的敏感度为80.6%，特异度为60.0%；术后纤维蛋白降解产物等于64.75 mg/L时，诊断离断术后形成门静脉血栓的敏感度为48.0%，特异度为91.7%。
图1
术前血小板诊断离断术后形成门静脉血栓的ROC曲线 图 2 术后纤维蛋白降解产物诊断离断术后形成门静
3 讨论
肝硬变门静脉高压症患者行离断术是治疗脾功能亢进、预防曲张静脉再次破裂出血的有效手术方式，但术后门静脉血栓形成是术后的常见并发症之一，如果不及时治疗，可能导致门静脉血流减少，加重肝功能损害，管壁硬化带来门静脉压力进一步增高，消化道再出血风险增加，影响手术效果。有文献[7-9]报道，因肝硬变门静脉高压症行离断术后门静脉血栓的发生率在35%左右。本研究中，离断术后门静脉主干血栓的发生率为40.98%，与我们以往的研究[10]结果一致。
由于门静脉血栓形成受到诸多因素的影响，这也导致术后血栓形成的时间存在不确定性。Kawanaka等[7]的研究小组对25例肝硬变门静脉高压症行脾切除术后的患者进行连续多普勒超声检测发现，9例形成门静脉血栓者，探及血栓形成时间均为术后第7 d。Ikeda等[11]采用增强CT诊断离断术后门静脉血栓形成时间平均为术后6 d（3～11 d）。Romano等[12]的回顾性研究报道离断术后门静脉血栓诊断时间平均为10.7 d（4～27 d）。可见，术后门静脉血栓形成时间多为术后14 d之内。因此，本研究选择在术后第7 d时行多普勒超声来观察门静脉血栓形成情况。
以往多关注门静脉血栓形成的原因[10, 13-14]及抗凝治疗的有效性[4-6, 15]，对于门静脉血栓形成的预测报道不多。在肝硬变门静脉高压症离断术后排除使用凝血药物的因素，形成门静脉血栓的原因主要由门静脉系血流动力学改变[10, 16-18]、肝硬变及手术本身带来的凝血因子改变[7, 14, 19]及血小板变化这三大因素主导。本研究中心曾试图通过动态超声监测门静脉血流动力学来第一时间诊断门静脉血栓，但是由于患者术后肠道积气、伤口疼痛所致检测时配合欠佳及床旁超声仪的分辨率问题使这一方法可行性不足。因此，我们寻求其他更加可行的方法能够在术前或术后早期预测门静脉血栓的发生，有利于针对性使用预防性抗凝治疗。
在Zocco等[20]和Francoz等[1]的研究中均证实，在非手术肝硬变患者中，生理状态下低血小板数量与门静脉血栓形成有关。以往曾认为肝硬变门静脉高压症患者脾切除术后血小板数量的增多是导致血栓形成的主要原因，但是近期的研究[13, 21]都显示，术后血小板数量的变化在血栓组和非血栓组间差异并无统计学意义。在本研究中我们发现，血栓组患者术前血小板数量明显低于非血栓组（P < 0.05），而术后第1 d时2组血小板数量比较差异无统计学意义（P > 0.05）。笔者分析其原因后认为，术前血小板低是由于脾功能亢进造成，脾功能亢进的程度又是由肝硬变所导致，因此可以认为，术前低血小板是肝纤维化、肝功能不全的间接反应，血小板数量被多项研究[22-23]作为预测肝硬变程度、食管曲张静脉破裂的预测因素之一。肝脏纤维化、肝功能不全引起门静脉压力增高，门静脉内血流减缓，凝血因子不平衡进一步导致血栓形成，这一结论需在更大样本的研究中进一步验证。
纤维蛋白降解产物是纤维蛋白或纤维蛋白原在纤溶酶的作用下被分解产生的降解产物的总称，是综合反映纤溶亢进的敏感指标。D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子Ⅶ交联后再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是体内存在继发性纤溶的特异指标。由于纤维蛋白降解产物反映了原发性纤溶和继发性纤溶而D-二聚体只反映继发性纤溶，因此，在以往的研究中认为，对门静脉血栓的诊治上D-二聚体针对性更强，受到更多的关注。Deng等[9]研究小组报道乙肝后肝硬变门静脉高压症行手术治疗术后第5 d的D-二聚体在2组间的差异有统计学意义，李大伟[24]报道在术后第7 d时组间的差异才有统计学意义，而术后第1 d时D-二聚体在以上两项研究中血栓组和非血栓组间比较差异均无统计学意义。本研究中在单因素分析时，术后第1 d的D-二聚体在2组间差异有统计学意义，但在多因素分析时结果在2组间差异无统计学意义，这一结果与文献中的研究结果一致，因此D-二聚体不能作为预测血栓形成的因素，只能对已发生的血栓具有诊断价值。本研究中术后第1 d时纤维蛋白降解产物值在血栓组明显高于非血栓组（P=0.017）。手术过程中，由于组织切除、血管结扎等操作必然会发生出血、凝血与纤溶，因此，术后通常都会发生纤维蛋白降解产物及D-二聚体升高。但是，门静脉血栓通常由脾切除后脾静脉残端形成血栓为起始，逐步延伸到门静脉内，术后形成门静脉血栓的患者在手术中脾静脉内血栓即开始形成，并在术后逐渐蔓延至门静脉主干，这可能是导致术后第1 d纤维蛋白降解产物明显升高的原因。我们通过分析术前血小板及术后纤维蛋白降解产物ROC曲线，确定如果术前血小板数量< 34.5×109/L、术后第1 d纤维蛋白降解产物> 64.75 mg/L时，术后形成门静脉血栓的风险可能显著增加。因此，结合术前血小板及术后第1 d纤维蛋白降解产物数据，可能可以预测术后门静脉血栓的发生，为临床上进行预防性抗凝治疗提供了一定的依据。
另外，据文献[7, 19]报道，肝硬变患者体内与抗凝相关的蛋白S、蛋白C水平下降，抗凝血酶Ⅲ水平降低，再加上手术过程中可能大量消耗凝血因子，都与术后门静脉血栓形成相关，但由于受到回顾性研究的局限，这些因素是否可以成为预测因素，尚待进一步研究。
综上所述，肝硬变门静脉高压症行离断术的患者，可以通过检测术前血小板数量及术后第1 d纤维蛋白降解产物值来预测离断术后门静脉血栓的发生风险。对于门静脉血栓形成高风险者，术后早期进行抗凝治疗可能会预防及减少血栓形成发生的几率。
