引用本文： 崔鹏, 徐德全, 殷越, 代文杰. cN0期甲状腺微小乳头状癌颈部淋巴结处理的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(11): 1405-1409. doi: 10.7507/1007-9424.20150368 复制
甲状腺癌是头颈部常见的恶性肿瘤，具有显著的地域性。近年来，甲状腺癌发病率逐年增长[1]。2014年世界卫生组织（WHO）公布的全球癌症报告[2]显示，甲状腺癌已成为世界女性第8位、美国女性第5位的常见恶性肿瘤；全球范围内，韩国是甲状腺癌发病率最高的国家，在韩国女性中发病率居恶性肿瘤首位。2014年中国肿瘤登记年报[3]显示，甲状腺癌是我国城市女性的第8位常见肿瘤，部分地区如宁波等地甲状腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤。全球癌症报告进一步指出，甲状腺癌新发病例中超过50%为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[4]。由于PTMC长久以来被认为是一种“惰性”肿瘤，生长缓慢，且全世界尚缺乏大规模、前瞻性的研究，现有的回顾性研究又存在随访时间短、专业术语不统一等原因，对原发灶及颈部淋巴结处理的标准争议较多[5]。目前，对于临床颈部淋巴结转移阳性（clinical N+，cN+）的甲状腺乳头状癌患者行患侧改良性或区域性颈部淋巴结清扫已达成共识，而对于临床通过触诊、B超、CT等检查均未证实存在淋巴结转移（clinical N0，cN0）的PTMC患者颈部淋巴结的处理存在争议，争论的主要焦点是PTMC颈部淋巴结清扫的适应证及范围[6-7]。
1 PTMC的定义
微小癌的概念应该用于偶然被发现、直径1 cm或更小的乳头状癌，是乳头状癌最常见的形式[8]。这类肿瘤已经有许多命名，包括隐匿性、潜伏型或小乳头状癌、无包膜甲状腺肿瘤和隐匿性硬化性癌。临床常用的PTMC仅是从形态学角度，针对肿瘤最大直径≤1 cm而不考虑其他因素的命名[9]。2004年WHO国际癌症研究机构（IARC）出版的《内分泌器官肿瘤病理学和遗传学》推荐，对部分直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌使用“乳头状微小肿瘤（papillary microtumor，PMiT）”的名称。新增命名的初衷是为了从长期预后角度降低对于PTMC的过度治疗，并减少癌症带给患者的心理和精神压力。PMiT命名强调应除外以下任一PTMC类型：包括伴有局部淋巴结和（或）远处器官转移、年龄小于19岁、伴有甲状腺包膜或血管侵犯、乳头状癌中罕见的高细胞亚型等[10]。从命名条件可以看出，直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌其生物学行为并不是完全一致的，因此，部分患者仍应引起临床医生的重视。实际上，由于命名的严格性、基因学标志物判断预后的广泛开展及甲状腺微小癌存在较高临床隐匿性淋巴结转移等诸多原因，PMiT命名并未得到临床推广。目前临床更多使用的仍是从形态学角度命名的PTMC。
2 甲状腺乳头状癌中央区颈部淋巴结处理的意义
尽管PTMC的发病率显著上升，但由于甲状腺癌的低死亡率使对该病的治疗方式存在较多争议。文献[4]报道的治疗方式可为严密观察或甲状腺切除。然而国内多数专家并不提倡单纯观察，PTMC的手术治疗仍占主导地位，认为一方面手术可以减轻患者对“癌症”的忧虑，另一方面对于多数PTMC，手术可达到永久治愈，避免疾病进一步进展。虽然PTMC的预后良好，但并不一定都倾向于终生不进展的亚临床状态，区域淋巴结转移发生率并不低，可有局部复发和通过颈部淋巴结进展为远处转移引起死亡的可能[11]。实际上，临床资料[12]已经证明，微小癌并不是一种绝对“惰性”的肿瘤，微小癌发生在双侧甲状腺和癌灶多灶性的比例可高达48.0%和56.8%，癌灶浸润包膜和淋巴结转移的比例可高达62.1%和64.0%，PTMC的局部淋巴结复发率为0.3%～37.0%，远处转移率为0.3%，癌症相关死亡率为0.3%。有研究[13]证实，淋巴结转移实际上增加了局部复发率并降低了生存率，尤其是在年龄大于45岁、淋巴结固定、双颈淋巴结转移和淋巴结包膜外侵患者中，淋巴结转移对预后的影响更明显。
目前，对于分化型甲状腺癌淋巴结转移规律的意见已基本达成一致，即主要以分区模式转移，首先转移至同侧气管前和气管旁淋巴结（Ⅵ区，也称中央区），随后累及沿同侧颈内静脉排列的淋巴结（Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ区或颈侧区），最后转移至对侧颈侧区。跳跃式转移可发生，但并不常见。由于认识到甲状腺癌的淋巴结转移通常是从Ⅵ区向颈侧区逐步进展的过程，有些外科医生提出在行甲状腺切除术的同时进行预防性中央区颈部淋巴结清扫[14]。预防性中央区颈部淋巴结清扫的优势主要包括[15]：可发现潜在隐匿性病灶，进而明确疾病的真实分期以决定疾病的最终治疗方式，降低Ⅵ区淋巴结复发率和可能提高疾病的无病生存率；其不利因素主要为可能增加手术并发症和可能造成对cN0患者的过度治疗。White等[16]以循证医学原则分析了1996～2006年间发表的关于分化型甲状腺癌中央区淋巴结清扫的文章，结论为：中央区淋巴结清扫能降低甲状腺乳头状癌（目前国内外研究中央区淋巴结与复发率的文章还没有专门针对PTMC的）局部复发率，能提高生存率，能明显降低血清甲状腺球蛋白水平，增加术后甲状腺球蛋白阴性患者比例，支持对甲状腺乳头状癌患者实施选择性中央区淋巴结清扫术；但中央区淋巴结清扫增加喉返神经损伤及永久性甲状旁腺功能低下风险，复发患者再次手术清扫中央区淋巴结增加了甲状旁腺功能低下和喉返神经损伤风险，因此，建议初次手术时清扫中央区淋巴结组织。2010年美国抗癌协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）发布了第7版的甲状腺癌TNM分期系统[17]，并指出年龄大于或等于45岁的甲状腺癌患者，若出现中央区（Ⅵ区）淋巴结转移，无论肿瘤大小（未出现肿瘤超出甲状腺被膜）都属于临床Ⅲ期。可见颈部淋巴结转移对甲状腺癌预后具有重要影响，了解中央区淋巴结转移情况对分化型甲状腺癌的术后治疗更为重要。
对于预防性中央区颈部淋巴结清扫的指征目前仍不明确。国内对于该术式也并无统一认识。欧美指南[18]对预防性中央区颈部淋巴结清扫多采取保守态度，但强调术前应常规对中央区淋巴结进行评估，如果考虑存在可疑的淋巴结或高危患者，术中充分利用冰冻行病理学分析，若为阳性则需行中央区颈部淋巴结清扫术；日本指南[19]却认为，肿瘤是否转移至Ⅵ区通过术前的影像学及病理学资料很难评估，一旦该区域复发，再手术可能带来严重的并发症而严重影响患者生存质量，故推荐预防性中央区颈部淋巴结清扫。
3 甲状腺乳头状癌cN0期的诊断标准
目前临床评价颈部淋巴结转移状况主要以CT和高分辨彩色二维超声两项检查为主。甲状腺乳头状癌淋巴结转移CT大小诊断标准是：只要CT扫描发现气管食管沟淋巴结即视为转移，颈部其他区域淋巴结最大横径≥5 mm，纵隔淋巴结最大横径≥10 mm，其他指标有血供丰富，淋巴结囊性变、囊壁内乳头状结节，淋巴结钙化。颈部转移淋巴结高分辨彩色超声主要表现为：颈侧淋巴结直径大于8 mm，气管旁淋巴结直径大于5 mm，横/长径≥0.5，皮髓质分界不清或髓质结构消失；与原发灶相似的砂粒样钙化或囊性变；皮质周围血流丰富，伴或不伴淋巴结内血流丰富，动脉峰值流速及阻力指数均明显增高。甲状腺乳头状癌临床cN0期的诊断标准为CT和B超没有出现上述征象[20]。
4 cN0期PTMC的中央区淋巴结的处理
颈Ⅵ区（称内脏周围淋巴结，也称中央区）为舌骨以下、无名动脉以上、颈总动脉内侧、区域间的所有淋巴脂肪组织，即包括喉前、气管前及气管旁淋巴结。目前Ⅵ区淋巴结清扫术是甲状旁腺损伤的风险因素已被广泛认可[21]。上位和下位甲状旁腺均位于Ⅵ区淋巴结清扫的范围内，术中误切甲状旁腺和血运破坏是导致其功能损伤的常见原因。尽管中央区淋巴结清扫会增加术后并发症，然而鉴于预防性淋巴结清扫可降低疾病复发率、延长患者生存期及明确疾病真实分期以更好地指导术后治疗等优点，我们推荐，对于部分cN0期PTMC患者行甲状腺切除的同时进行预防性中央区淋巴结清扫。
对分化型甲状腺癌患者进行合理的风险分层对制定适当的治疗措施、判断预后等起到至关重要的作用[22]。目前包括AJCC的TNM分期、美国纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心（MSKCC）、全美甲状腺癌协作治疗研究组（NTCTCS）和MACIS（指转移、年龄、完整切除、局部侵犯和大小）等评分系统多为术后的预后评分系统，其对术中是否进行预防性颈部淋巴结清扫的指导意义并不大[23]。美国内分泌外科医师学会（American Association of Endocrine Surgeons，AAES）主席Shaha等[24]主张的分化型甲状腺癌风险分层相对易于结合术前及术中情况完成评定，对指导具体手术方式更有意义，其将分化型甲状腺癌主要分成低危、中危和高危3个风险层次：年龄< 45岁、肿瘤最大直径< 4 cm、无腺外浸润、良好病理亚型、无证据显示远处转移者为低危组，年龄≥45岁、肿瘤最大直径≥4 cm伴有腺外浸润、不良病理亚型、或者存在远处转移者为高危组，< 45岁的不良亚型或者≥45岁的良好亚型者为中危组。基于Shaha等[24]的风险分层结果，对于低危、中危组的cN0期分化型甲状腺癌患者，并不推荐常规行预防性颈部中央区淋巴结清扫，但强调应重视对中央区淋巴结的评估[25]。虽然Shaha等[24]的分层系统为决定手术的范围起到了一定的指导作用，然而其并不是单独适用于PTMC。近来有研究[26]依据braf基因的突变状态联合3个组织病理学特征（肿瘤的大体位置、腺内肿瘤的播散或多中心病灶、肿瘤的纤维化程度）对PTMC进行风险评估，该研究主要参照的评分公式为MPW=4×被膜下肿瘤+3×braf（+）+3×腺内肿瘤的播散或多中心病灶（+）+2×肿瘤的纤维化程度（2+），或参照粗略评分公式MPU=被膜下肿瘤+braf（+）+腺内肿瘤的播散或多中心病灶（+）+肿瘤的纤维化程度（2+），通过计算分数对PTMC进行风险评级。其中对于MPW≥12分或MPU≥4分的高危风险患者，临床更应积极处理。
除了危险分层，目前对于影响cN0期PTMC中央区淋巴结转移的危险因素也有了相关研究[27-29]。So等[30]对551例cN0期的PTMC进行预防性的中央区淋巴结清扫，结果发现，有37%的cN0期PTMC存在中央区淋巴结转移，其中多因素分析结果显示，男性、多发病灶和腺外浸润是PTMC发生中央区淋巴结转移的独立预测因素。Vasileiadis等[31]研究发现，在多发病灶和腺外浸润基础上，肿瘤直径> 5 mm也是PTMC中央区淋巴结转移的独立预测因素。然而Vasileiadis等[31]的研究因纳入标准的患者例数太少（276例），其结论并未被多数研究者认可。同样Zhang等[32]也对影响PTMC淋巴结转移的因素进行了统计学分析，研究共纳入1 066例PTMC患者，多因素分析结果显示，有42.4%的PTMC患者的中央区颈部淋巴结发生转移，其中中央区淋巴结转移与男性、多发病灶、腺外浸润、肿瘤直径大于6 mm等因素有关；该研究另对肿瘤位置（甲状腺上、中或下叶）与中央区淋巴结转移的关系进行了比较，结果发现，位于甲状腺下叶的病灶与上或中叶病灶相比，更容易发生中央区淋巴结转移。
结合危险分层和影响颈淋巴结转移的相关因素，我们认为预防性中央区颈部淋巴结清扫对于部分cN0期PTMC患者仍然是必要的。
5 cN0期PTMC的颈侧区淋巴结的处理
对于cN0期PTMC患者的颈侧区淋巴结的处理，除日本由于放射性碘的使用受到法律的严格限制以及其在治疗甲状腺乳头状癌淋巴结转移方面的效果有限而倾向于行选择性颈部淋巴结清扫外，欧美观点已趋于一致，不主张直接行选择性颈侧部淋巴结清扫，可待临床出现且被证实淋巴结转移之后再行颈侧区淋巴结清扫术[33-34]，其理由是大多数颈部复发患者再次手术可获得成功控制，并不影响患者的生存率。对cN0期患者直接行选择性颈部淋巴结清扫会明显影响患者术后的外观及生活质量。而国内指南[18, 35]中对清扫颈侧区淋巴结的建议比较积极，提出对所有的分化型甲状腺癌进行预防性清扫病灶同侧颈侧区淋巴结。
6 小结
随着我国居民甲状腺超声体检的普遍开展，PTMC的发病率及在其甲状腺癌中的比例会越来越高。对于cN0期PTMC患者而言，隐匿性中央区淋巴结转移率仍然较高。虽然PTMC患者总体预后好、死亡率低，但是术后一旦出现疾病复发，处理却相当棘手。预防性中央区淋巴结清扫对于降低疾病复发率、延长无病生存期及明确疾病分期以指导术后治疗至关重要[36-37]。临床上应对高危或存在高风险淋巴结转移的cN0期PTMC患者进行预防性的中央区淋巴结清扫。
甲状腺癌是头颈部常见的恶性肿瘤，具有显著的地域性。近年来，甲状腺癌发病率逐年增长[1]。2014年世界卫生组织（WHO）公布的全球癌症报告[2]显示，甲状腺癌已成为世界女性第8位、美国女性第5位的常见恶性肿瘤；全球范围内，韩国是甲状腺癌发病率最高的国家，在韩国女性中发病率居恶性肿瘤首位。2014年中国肿瘤登记年报[3]显示，甲状腺癌是我国城市女性的第8位常见肿瘤，部分地区如宁波等地甲状腺癌已成为女性发病率最高的恶性肿瘤。全球癌症报告进一步指出，甲状腺癌新发病例中超过50%为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[4]。由于PTMC长久以来被认为是一种“惰性”肿瘤，生长缓慢，且全世界尚缺乏大规模、前瞻性的研究，现有的回顾性研究又存在随访时间短、专业术语不统一等原因，对原发灶及颈部淋巴结处理的标准争议较多[5]。目前，对于临床颈部淋巴结转移阳性（clinical N+，cN+）的甲状腺乳头状癌患者行患侧改良性或区域性颈部淋巴结清扫已达成共识，而对于临床通过触诊、B超、CT等检查均未证实存在淋巴结转移（clinical N0，cN0）的PTMC患者颈部淋巴结的处理存在争议，争论的主要焦点是PTMC颈部淋巴结清扫的适应证及范围[6-7]。
1 PTMC的定义
微小癌的概念应该用于偶然被发现、直径1 cm或更小的乳头状癌，是乳头状癌最常见的形式[8]。这类肿瘤已经有许多命名，包括隐匿性、潜伏型或小乳头状癌、无包膜甲状腺肿瘤和隐匿性硬化性癌。临床常用的PTMC仅是从形态学角度，针对肿瘤最大直径≤1 cm而不考虑其他因素的命名[9]。2004年WHO国际癌症研究机构（IARC）出版的《内分泌器官肿瘤病理学和遗传学》推荐，对部分直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌使用“乳头状微小肿瘤（papillary microtumor，PMiT）”的名称。新增命名的初衷是为了从长期预后角度降低对于PTMC的过度治疗，并减少癌症带给患者的心理和精神压力。PMiT命名强调应除外以下任一PTMC类型：包括伴有局部淋巴结和（或）远处器官转移、年龄小于19岁、伴有甲状腺包膜或血管侵犯、乳头状癌中罕见的高细胞亚型等[10]。从命名条件可以看出，直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌其生物学行为并不是完全一致的，因此，部分患者仍应引起临床医生的重视。实际上，由于命名的严格性、基因学标志物判断预后的广泛开展及甲状腺微小癌存在较高临床隐匿性淋巴结转移等诸多原因，PMiT命名并未得到临床推广。目前临床更多使用的仍是从形态学角度命名的PTMC。
2 甲状腺乳头状癌中央区颈部淋巴结处理的意义
尽管PTMC的发病率显著上升，但由于甲状腺癌的低死亡率使对该病的治疗方式存在较多争议。文献[4]报道的治疗方式可为严密观察或甲状腺切除。然而国内多数专家并不提倡单纯观察，PTMC的手术治疗仍占主导地位，认为一方面手术可以减轻患者对“癌症”的忧虑，另一方面对于多数PTMC，手术可达到永久治愈，避免疾病进一步进展。虽然PTMC的预后良好，但并不一定都倾向于终生不进展的亚临床状态，区域淋巴结转移发生率并不低，可有局部复发和通过颈部淋巴结进展为远处转移引起死亡的可能[11]。实际上，临床资料[12]已经证明，微小癌并不是一种绝对“惰性”的肿瘤，微小癌发生在双侧甲状腺和癌灶多灶性的比例可高达48.0%和56.8%，癌灶浸润包膜和淋巴结转移的比例可高达62.1%和64.0%，PTMC的局部淋巴结复发率为0.3%～37.0%，远处转移率为0.3%，癌症相关死亡率为0.3%。有研究[13]证实，淋巴结转移实际上增加了局部复发率并降低了生存率，尤其是在年龄大于45岁、淋巴结固定、双颈淋巴结转移和淋巴结包膜外侵患者中，淋巴结转移对预后的影响更明显。
目前，对于分化型甲状腺癌淋巴结转移规律的意见已基本达成一致，即主要以分区模式转移，首先转移至同侧气管前和气管旁淋巴结（Ⅵ区，也称中央区），随后累及沿同侧颈内静脉排列的淋巴结（Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ区或颈侧区），最后转移至对侧颈侧区。跳跃式转移可发生，但并不常见。由于认识到甲状腺癌的淋巴结转移通常是从Ⅵ区向颈侧区逐步进展的过程，有些外科医生提出在行甲状腺切除术的同时进行预防性中央区颈部淋巴结清扫[14]。预防性中央区颈部淋巴结清扫的优势主要包括[15]：可发现潜在隐匿性病灶，进而明确疾病的真实分期以决定疾病的最终治疗方式，降低Ⅵ区淋巴结复发率和可能提高疾病的无病生存率；其不利因素主要为可能增加手术并发症和可能造成对cN0患者的过度治疗。White等[16]以循证医学原则分析了1996～2006年间发表的关于分化型甲状腺癌中央区淋巴结清扫的文章，结论为：中央区淋巴结清扫能降低甲状腺乳头状癌（目前国内外研究中央区淋巴结与复发率的文章还没有专门针对PTMC的）局部复发率，能提高生存率，能明显降低血清甲状腺球蛋白水平，增加术后甲状腺球蛋白阴性患者比例，支持对甲状腺乳头状癌患者实施选择性中央区淋巴结清扫术；但中央区淋巴结清扫增加喉返神经损伤及永久性甲状旁腺功能低下风险，复发患者再次手术清扫中央区淋巴结增加了甲状旁腺功能低下和喉返神经损伤风险，因此，建议初次手术时清扫中央区淋巴结组织。2010年美国抗癌协会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）发布了第7版的甲状腺癌TNM分期系统[17]，并指出年龄大于或等于45岁的甲状腺癌患者，若出现中央区（Ⅵ区）淋巴结转移，无论肿瘤大小（未出现肿瘤超出甲状腺被膜）都属于临床Ⅲ期。可见颈部淋巴结转移对甲状腺癌预后具有重要影响，了解中央区淋巴结转移情况对分化型甲状腺癌的术后治疗更为重要。
对于预防性中央区颈部淋巴结清扫的指征目前仍不明确。国内对于该术式也并无统一认识。欧美指南[18]对预防性中央区颈部淋巴结清扫多采取保守态度，但强调术前应常规对中央区淋巴结进行评估，如果考虑存在可疑的淋巴结或高危患者，术中充分利用冰冻行病理学分析，若为阳性则需行中央区颈部淋巴结清扫术；日本指南[19]却认为，肿瘤是否转移至Ⅵ区通过术前的影像学及病理学资料很难评估，一旦该区域复发，再手术可能带来严重的并发症而严重影响患者生存质量，故推荐预防性中央区颈部淋巴结清扫。
3 甲状腺乳头状癌cN0期的诊断标准
目前临床评价颈部淋巴结转移状况主要以CT和高分辨彩色二维超声两项检查为主。甲状腺乳头状癌淋巴结转移CT大小诊断标准是：只要CT扫描发现气管食管沟淋巴结即视为转移，颈部其他区域淋巴结最大横径≥5 mm，纵隔淋巴结最大横径≥10 mm，其他指标有血供丰富，淋巴结囊性变、囊壁内乳头状结节，淋巴结钙化。颈部转移淋巴结高分辨彩色超声主要表现为：颈侧淋巴结直径大于8 mm，气管旁淋巴结直径大于5 mm，横/长径≥0.5，皮髓质分界不清或髓质结构消失；与原发灶相似的砂粒样钙化或囊性变；皮质周围血流丰富，伴或不伴淋巴结内血流丰富，动脉峰值流速及阻力指数均明显增高。甲状腺乳头状癌临床cN0期的诊断标准为CT和B超没有出现上述征象[20]。
4 cN0期PTMC的中央区淋巴结的处理
颈Ⅵ区（称内脏周围淋巴结，也称中央区）为舌骨以下、无名动脉以上、颈总动脉内侧、区域间的所有淋巴脂肪组织，即包括喉前、气管前及气管旁淋巴结。目前Ⅵ区淋巴结清扫术是甲状旁腺损伤的风险因素已被广泛认可[21]。上位和下位甲状旁腺均位于Ⅵ区淋巴结清扫的范围内，术中误切甲状旁腺和血运破坏是导致其功能损伤的常见原因。尽管中央区淋巴结清扫会增加术后并发症，然而鉴于预防性淋巴结清扫可降低疾病复发率、延长患者生存期及明确疾病真实分期以更好地指导术后治疗等优点，我们推荐，对于部分cN0期PTMC患者行甲状腺切除的同时进行预防性中央区淋巴结清扫。
对分化型甲状腺癌患者进行合理的风险分层对制定适当的治疗措施、判断预后等起到至关重要的作用[22]。目前包括AJCC的TNM分期、美国纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心（MSKCC）、全美甲状腺癌协作治疗研究组（NTCTCS）和MACIS（指转移、年龄、完整切除、局部侵犯和大小）等评分系统多为术后的预后评分系统，其对术中是否进行预防性颈部淋巴结清扫的指导意义并不大[23]。美国内分泌外科医师学会（American Association of Endocrine Surgeons，AAES）主席Shaha等[24]主张的分化型甲状腺癌风险分层相对易于结合术前及术中情况完成评定，对指导具体手术方式更有意义，其将分化型甲状腺癌主要分成低危、中危和高危3个风险层次：年龄< 45岁、肿瘤最大直径< 4 cm、无腺外浸润、良好病理亚型、无证据显示远处转移者为低危组，年龄≥45岁、肿瘤最大直径≥4 cm伴有腺外浸润、不良病理亚型、或者存在远处转移者为高危组，< 45岁的不良亚型或者≥45岁的良好亚型者为中危组。基于Shaha等[24]的风险分层结果，对于低危、中危组的cN0期分化型甲状腺癌患者，并不推荐常规行预防性颈部中央区淋巴结清扫，但强调应重视对中央区淋巴结的评估[25]。虽然Shaha等[24]的分层系统为决定手术的范围起到了一定的指导作用，然而其并不是单独适用于PTMC。近来有研究[26]依据braf基因的突变状态联合3个组织病理学特征（肿瘤的大体位置、腺内肿瘤的播散或多中心病灶、肿瘤的纤维化程度）对PTMC进行风险评估，该研究主要参照的评分公式为MPW=4×被膜下肿瘤+3×braf（+）+3×腺内肿瘤的播散或多中心病灶（+）+2×肿瘤的纤维化程度（2+），或参照粗略评分公式MPU=被膜下肿瘤+braf（+）+腺内肿瘤的播散或多中心病灶（+）+肿瘤的纤维化程度（2+），通过计算分数对PTMC进行风险评级。其中对于MPW≥12分或MPU≥4分的高危风险患者，临床更应积极处理。
除了危险分层，目前对于影响cN0期PTMC中央区淋巴结转移的危险因素也有了相关研究[27-29]。So等[30]对551例cN0期的PTMC进行预防性的中央区淋巴结清扫，结果发现，有37%的cN0期PTMC存在中央区淋巴结转移，其中多因素分析结果显示，男性、多发病灶和腺外浸润是PTMC发生中央区淋巴结转移的独立预测因素。Vasileiadis等[31]研究发现，在多发病灶和腺外浸润基础上，肿瘤直径> 5 mm也是PTMC中央区淋巴结转移的独立预测因素。然而Vasileiadis等[31]的研究因纳入标准的患者例数太少（276例），其结论并未被多数研究者认可。同样Zhang等[32]也对影响PTMC淋巴结转移的因素进行了统计学分析，研究共纳入1 066例PTMC患者，多因素分析结果显示，有42.4%的PTMC患者的中央区颈部淋巴结发生转移，其中中央区淋巴结转移与男性、多发病灶、腺外浸润、肿瘤直径大于6 mm等因素有关；该研究另对肿瘤位置（甲状腺上、中或下叶）与中央区淋巴结转移的关系进行了比较，结果发现，位于甲状腺下叶的病灶与上或中叶病灶相比，更容易发生中央区淋巴结转移。
结合危险分层和影响颈淋巴结转移的相关因素，我们认为预防性中央区颈部淋巴结清扫对于部分cN0期PTMC患者仍然是必要的。
5 cN0期PTMC的颈侧区淋巴结的处理
对于cN0期PTMC患者的颈侧区淋巴结的处理，除日本由于放射性碘的使用受到法律的严格限制以及其在治疗甲状腺乳头状癌淋巴结转移方面的效果有限而倾向于行选择性颈部淋巴结清扫外，欧美观点已趋于一致，不主张直接行选择性颈侧部淋巴结清扫，可待临床出现且被证实淋巴结转移之后再行颈侧区淋巴结清扫术[33-34]，其理由是大多数颈部复发患者再次手术可获得成功控制，并不影响患者的生存率。对cN0期患者直接行选择性颈部淋巴结清扫会明显影响患者术后的外观及生活质量。而国内指南[18, 35]中对清扫颈侧区淋巴结的建议比较积极，提出对所有的分化型甲状腺癌进行预防性清扫病灶同侧颈侧区淋巴结。
6 小结
随着我国居民甲状腺超声体检的普遍开展，PTMC的发病率及在其甲状腺癌中的比例会越来越高。对于cN0期PTMC患者而言，隐匿性中央区淋巴结转移率仍然较高。虽然PTMC患者总体预后好、死亡率低，但是术后一旦出现疾病复发，处理却相当棘手。预防性中央区淋巴结清扫对于降低疾病复发率、延长无病生存期及明确疾病分期以指导术后治疗至关重要[36-37]。临床上应对高危或存在高风险淋巴结转移的cN0期PTMC患者进行预防性的中央区淋巴结清扫。