引用本文： 罗林, 王海川, 杨家印, 吴泓. 肝脏移植术后淋巴增生性疾病3例报道. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(12): 1443-1446. doi: 10.7507/1007-9424.20150379 复制
移植后淋巴增生性疾病（posttransplant lympho-proliferative disorder，PTLD）是发生在造血干细胞移植和实体器官移植后的一种与EB病毒和免疫抑制相关的严重并发症，其发病率在成人肝移植术后为1%～2.8%，在儿童肝移植术后更是高达4%～15% [1-3]。PTLD的预后极差，其整体中位生存时间约10个月，在儿童中更是低至8.1个月[3]。目前应对PTLD总的原则仍然是减少免疫抑制剂的用量或停用，但是对于对免疫抑制剂减量或停用反应较差的患者，其死亡率高达50%～90% [4]。本研究通过回顾性分析我院2011年1月至2015年10月期间收治的3例肝脏PTLD患者的临床资料并结合国内外文献，旨在总结目前对于PTLD分类、预防及治疗的一些方法，为以后的诊治提供一定的参考。
1 病例资料
1.1 病例1
男，47岁，12年前因乙型肝炎后肝硬变（失代偿期）而行原位肝脏移植，术后恢复好，术后长期服用他克莫司抗免疫排斥反应。本次因游泳后鼻塞而入院，行手术切除鼻腔内新生物，病理活检提示鼻咽部非霍奇金淋巴瘤浸润，系弥漫性大B细胞淋巴瘤，侵袭性，免疫组织化学染色CD20 （+），CD3 （-），CD10 （-），Bcl-6 （-），mun1 （-），CD56 （-），粒酶B （-），Ki-67阳性率约为60%～70%，EBER1/2原位杂交（-），PET/CT提示右侧腭扁桃体糖代谢异常，肿瘤侵犯可能较大。术后于我院行依托泊苷+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松（EPOCH）方案化疗后改用美罗华+依托泊苷+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松（R-EPOCH），共化疗26次。治疗期间患者未正规监测肝功能变化，于化疗26次后，突发肝功能衰竭，抢救无效死亡，从发现淋巴瘤到死亡共10个月。
1.2 病例2
男，47岁，12年前因重症肝炎行原位肝脏移植，于术后恢复后服用他克莫司、骁悉抗免疫排斥反应并长期服用拉米夫定抗病毒治疗。此次因发现腹部肿物入院，入院后CT提示肠系膜大量淋巴结增大，考虑淋巴瘤可能。经手术切除，术后病理提示弥漫性浸润中等大小异型淋巴结样细胞，累及浆膜下，免疫组织化学提示CD20 （+），CD10 （+），CD3e （-），CD2（-），CD5 （-），CD7 （-），CD8 （-），CD56 （-），粒酶B （-），Ki-67阳性率约80%，EBER1/2原位杂交阴性，诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤。术后给予美罗华+环磷酰胺+长春地辛+表阿霉素+强的松（E-CHOP）方案化疗。目前已行6次化疗，化疗效果较好，病情稳定仍在化疗中。
1.3 病例3
男，55岁，10年前因肝硬变失代偿，行原位肝脏移植，术后恢复好，术后长期服用他克莫司、骁悉抗免疫排斥治疗。此次因发现颈部巨大包块入院。术前穿刺活检提示单形性B细胞移植后淋巴组织增生性疾病（弥漫性大B细胞淋巴瘤）。免疫组织化学提示LCA （+），CD20 （+），CD3少量 （+），CD68部分 （+），EB病毒 （-），CD30 （-），CD56 （-），MPO （-），Syn （-），广谱CK （-），Ki-67阳性细胞数90%。遂行颈部包块切除术，术后病理及免疫组织化学与术前穿刺活检结果一致，另肿瘤细胞呈CD5 （-），P53 （+），NF-κB （-），Bcl-2 （-），C-myc （+），术后给予环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案化疗，目前情况稳定，仍在化疗中。
2 讨论
从1963年第1例肝脏移植到现在[5]，肝脏移植技术在不断地提高，伴随着越来越多的免疫抑制剂的更新换代，移植后患者死于急慢性排斥反应者也越来越少，移植患者对配型的要求也越来越低。不过与此同时，一些与免疫排斥药物相关的疾病的发生率也逐年上升。PTLD是一种与EB病毒和应用免疫抑制剂相关的淋巴细胞增生性疾病，相关文献[3]报道中，其死亡率高达47.1%，其中44%的患者死于PTLD本身。
2.1 流行病学特征
大部分（60%～70%）的PTLD都与EB病毒感染相关[6]。移植术后的患者，在使用免疫抑制剂后，T细胞的功能受到抑制，使机体无法清除受EB病毒感染的B细胞，从而造成了B细胞的大量增殖，进而发展成为了PTLD。PTLD在儿童中EB病毒阳性率较高，在成人中相对较低。EB病毒阳性的儿童，大多发病较早，在术后1年的发病率最高，且预后较好，而在EB病毒阴性的成人当中，PTLD则发病较晚甚至大于10年，侵袭性更强且预后更差[7]。本研究中报道的3例患者均属于EB病毒阴性的成年患者，其发病时间均在10年之后。因此应根据移植患者的年龄和EB病毒情况而选择不同的随访方式。
2.2 病理分型
目前PTLD的分类依然是基于其组织病理学的检查，沿用WTO关于造血及淋巴肿瘤的分类[7-8]。第一类：早期病灶，表现为单核细胞增多，浆细胞增生，组织结构未遭到破坏。第二类为多形性PTLD，这一时期的特点为多种程度的浆细胞分化和多种程度的浆细胞增生，组织的结构已经遭到破坏。第三类为单形性PTLD，这一时期的组织病理学特点为细胞形态统一，组织结构已经遭到破坏，包括高度侵袭性的T或B淋巴细胞瘤。第四类为类似传统的霍奇金淋巴瘤的PTLD。本研究中报道的3例患者均为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
2.3 临床特点
PTLD的临床特点无明显特异性，大多数患者表现为体温升高（50%），淋巴结病（30%），或其他症状，如扁桃体炎（儿童尤为多见）和体重下降，约15%的患者表现为急性肠穿孔[9]，一小部分患者表现为类似感染性休克的全身症状[10]。尽管PTLD可发生于全身各个器官系统，淋巴结和肝脏仍然是最常见的发生部位。
2.4 治疗原则
PTLD的治疗，目前统一的原则依然是首先减少或停用免疫抑制剂[11]，而减少或停用免疫抑制剂剂量的大小则需要尽可能个体化，以防止急慢性排斥反应的发生[12]，因此在治疗过程中应加强对患者的监测，同时配合影像学检查，观察患者对该疗法的反应，如瘤体生长速度的变化、瘤体的大小、是否有新病灶产生等。若排斥反应发生，在患者可以耐受的情况下应选用雷帕霉素，而不要重新使用之前的免疫抑制剂（他克莫司、环孢菌素等） [13]。若PTLD发现较早，病灶局限，能够手术切除，外科治疗也可以纳入治疗方案当中。对于肠穿孔、消化道出血以及不明原因出现肝门部梗阻的患者，也应考虑手术治疗[14-15]。我院诊断的PTLD患者，手术切除的效果较好。若患者对减少免疫抑制剂的反应较差，那么在此基础上还可以加用化疗、放疗等。近年来一些其他的治疗方案，如对于CD20 （+）的患者，使用抗B细胞抗体（利妥昔单抗）联合化疗治疗PTLD也在临床试验中证实了其疗效[16-17]。其他治疗方案还包括免疫调节疗法、细胞因子疗法、供体T细胞移植等。目前PTLD的确诊及分类仍然依赖于组织病理学检查，而太多的患者并不能在早期发现该疾病，发现时已经不具备手术可能，细针穿刺对于PTLD的分类意义欠佳，因此我们需要更多的研究以提高PTLD的早期诊断，同时运用分子遗传学以及其他方法，细化PTLD的分类，使治疗更加个体化。
2.5 其他
当然，在PTLD的诊治过程中，最重要的环节依然是预防其发生[18]。很多专家学者对于抗病毒药物以及EB病毒疫苗抱有很大预期，但目前仍缺少临床试验的支持[13]。而在对很多PTLD患者的分析中，我们也发现了很多PTLD的好发因素，如儿童、既往无EB病毒感染史、使用过抗淋巴细胞抗体[19-22]等。本研究中的3例患者均无EB病毒感染史，其中2例使用过抗淋巴细胞抗体，与既往文献报道一致。因为代谢性疾病、胆道闭锁、爆发性肝衰等原因进行肝脏移植的患者，术后PTLD的发病率也明显高于因为其他原因而行肝脏移植的患者[3]。本研究中的3例患者均系肝炎后肝硬变失代偿而行肝脏移植，可能与我国的乙肝病毒携带率较高有关。同时，PTLD虽然与EB病毒相关，但是其总体生存状况却与是否感染EB病毒无明显相关性，而因为乙醇相关疾病而行肝脏移植的患者，术后若罹患PTLD，其死亡率将显著增高[3]。可见，对于不同需要行肝脏移植的患者，其PTLD的发病率和预后情况会因为患者个体情况的不同而有巨大的差异。另外，PTLD作为肝脏移植后的一种特殊感染而导致的淋巴细胞增殖性疾病，同其他感染一样，对于EB病毒阳性的患者在移植后的第1年发病率最高，而后逐渐降低[23]；而EB病毒阴性的患者发病相对较晚，甚至大于10年，能否早期发现对PTLD的预后有着重大的意义。影像学检查对于早期发现淋巴细胞增殖紊乱、引导穿刺活检以及对治疗效果的评估都拥有极大的作用[24]，尤其对于PTLD高危的患者更应该加强术后的随访工作，将影像学检查与血清EB病毒检测纳入复查的项目当中。
总之，PTLD作为影响肝脏移植术后预后的重要因素，在肝脏移植前应准确记录并评估供受体的相关信息并进行综合考虑后选择合适的供受体。肝脏移植后根据肝脏移植患者的年龄、EB病毒状况、原发疾病等选择恰当的随访方式，若有必要，应该进行如EB病毒血清学检查和影像学检查。对于确诊PTLD的患者，应根据患者情况选择更加个体化的治疗方案。我国肝病患者较多，亟需肝脏移植的患者也较多，因而在选择肝脏移植受体的时候，我们是否应该将更多因素放入考虑的范围，对于EB病毒阳性的受体，我们是否应该选择使用抗EB病毒药物以及EB病毒疫苗，能否尽可能地选择排斥反应较小的配型，从而在术后减少免疫抑制剂的用量，而这些问题都需要更多的研究以及临床试验的验证。
移植后淋巴增生性疾病（posttransplant lympho-proliferative disorder，PTLD）是发生在造血干细胞移植和实体器官移植后的一种与EB病毒和免疫抑制相关的严重并发症，其发病率在成人肝移植术后为1%～2.8%，在儿童肝移植术后更是高达4%～15% [1-3]。PTLD的预后极差，其整体中位生存时间约10个月，在儿童中更是低至8.1个月[3]。目前应对PTLD总的原则仍然是减少免疫抑制剂的用量或停用，但是对于对免疫抑制剂减量或停用反应较差的患者，其死亡率高达50%～90% [4]。本研究通过回顾性分析我院2011年1月至2015年10月期间收治的3例肝脏PTLD患者的临床资料并结合国内外文献，旨在总结目前对于PTLD分类、预防及治疗的一些方法，为以后的诊治提供一定的参考。
1 病例资料
1.1 病例1
男，47岁，12年前因乙型肝炎后肝硬变（失代偿期）而行原位肝脏移植，术后恢复好，术后长期服用他克莫司抗免疫排斥反应。本次因游泳后鼻塞而入院，行手术切除鼻腔内新生物，病理活检提示鼻咽部非霍奇金淋巴瘤浸润，系弥漫性大B细胞淋巴瘤，侵袭性，免疫组织化学染色CD20 （+），CD3 （-），CD10 （-），Bcl-6 （-），mun1 （-），CD56 （-），粒酶B （-），Ki-67阳性率约为60%～70%，EBER1/2原位杂交（-），PET/CT提示右侧腭扁桃体糖代谢异常，肿瘤侵犯可能较大。术后于我院行依托泊苷+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松（EPOCH）方案化疗后改用美罗华+依托泊苷+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松（R-EPOCH），共化疗26次。治疗期间患者未正规监测肝功能变化，于化疗26次后，突发肝功能衰竭，抢救无效死亡，从发现淋巴瘤到死亡共10个月。
1.2 病例2
男，47岁，12年前因重症肝炎行原位肝脏移植，于术后恢复后服用他克莫司、骁悉抗免疫排斥反应并长期服用拉米夫定抗病毒治疗。此次因发现腹部肿物入院，入院后CT提示肠系膜大量淋巴结增大，考虑淋巴瘤可能。经手术切除，术后病理提示弥漫性浸润中等大小异型淋巴结样细胞，累及浆膜下，免疫组织化学提示CD20 （+），CD10 （+），CD3e （-），CD2（-），CD5 （-），CD7 （-），CD8 （-），CD56 （-），粒酶B （-），Ki-67阳性率约80%，EBER1/2原位杂交阴性，诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤。术后给予美罗华+环磷酰胺+长春地辛+表阿霉素+强的松（E-CHOP）方案化疗。目前已行6次化疗，化疗效果较好，病情稳定仍在化疗中。
1.3 病例3
男，55岁，10年前因肝硬变失代偿，行原位肝脏移植，术后恢复好，术后长期服用他克莫司、骁悉抗免疫排斥治疗。此次因发现颈部巨大包块入院。术前穿刺活检提示单形性B细胞移植后淋巴组织增生性疾病（弥漫性大B细胞淋巴瘤）。免疫组织化学提示LCA （+），CD20 （+），CD3少量 （+），CD68部分 （+），EB病毒 （-），CD30 （-），CD56 （-），MPO （-），Syn （-），广谱CK （-），Ki-67阳性细胞数90%。遂行颈部包块切除术，术后病理及免疫组织化学与术前穿刺活检结果一致，另肿瘤细胞呈CD5 （-），P53 （+），NF-κB （-），Bcl-2 （-），C-myc （+），术后给予环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案化疗，目前情况稳定，仍在化疗中。
2 讨论
从1963年第1例肝脏移植到现在[5]，肝脏移植技术在不断地提高，伴随着越来越多的免疫抑制剂的更新换代，移植后患者死于急慢性排斥反应者也越来越少，移植患者对配型的要求也越来越低。不过与此同时，一些与免疫排斥药物相关的疾病的发生率也逐年上升。PTLD是一种与EB病毒和应用免疫抑制剂相关的淋巴细胞增生性疾病，相关文献[3]报道中，其死亡率高达47.1%，其中44%的患者死于PTLD本身。
2.1 流行病学特征
大部分（60%～70%）的PTLD都与EB病毒感染相关[6]。移植术后的患者，在使用免疫抑制剂后，T细胞的功能受到抑制，使机体无法清除受EB病毒感染的B细胞，从而造成了B细胞的大量增殖，进而发展成为了PTLD。PTLD在儿童中EB病毒阳性率较高，在成人中相对较低。EB病毒阳性的儿童，大多发病较早，在术后1年的发病率最高，且预后较好，而在EB病毒阴性的成人当中，PTLD则发病较晚甚至大于10年，侵袭性更强且预后更差[7]。本研究中报道的3例患者均属于EB病毒阴性的成年患者，其发病时间均在10年之后。因此应根据移植患者的年龄和EB病毒情况而选择不同的随访方式。
2.2 病理分型
目前PTLD的分类依然是基于其组织病理学的检查，沿用WTO关于造血及淋巴肿瘤的分类[7-8]。第一类：早期病灶，表现为单核细胞增多，浆细胞增生，组织结构未遭到破坏。第二类为多形性PTLD，这一时期的特点为多种程度的浆细胞分化和多种程度的浆细胞增生，组织的结构已经遭到破坏。第三类为单形性PTLD，这一时期的组织病理学特点为细胞形态统一，组织结构已经遭到破坏，包括高度侵袭性的T或B淋巴细胞瘤。第四类为类似传统的霍奇金淋巴瘤的PTLD。本研究中报道的3例患者均为弥漫性大B细胞淋巴瘤。
2.3 临床特点
PTLD的临床特点无明显特异性，大多数患者表现为体温升高（50%），淋巴结病（30%），或其他症状，如扁桃体炎（儿童尤为多见）和体重下降，约15%的患者表现为急性肠穿孔[9]，一小部分患者表现为类似感染性休克的全身症状[10]。尽管PTLD可发生于全身各个器官系统，淋巴结和肝脏仍然是最常见的发生部位。
2.4 治疗原则
PTLD的治疗，目前统一的原则依然是首先减少或停用免疫抑制剂[11]，而减少或停用免疫抑制剂剂量的大小则需要尽可能个体化，以防止急慢性排斥反应的发生[12]，因此在治疗过程中应加强对患者的监测，同时配合影像学检查，观察患者对该疗法的反应，如瘤体生长速度的变化、瘤体的大小、是否有新病灶产生等。若排斥反应发生，在患者可以耐受的情况下应选用雷帕霉素，而不要重新使用之前的免疫抑制剂（他克莫司、环孢菌素等） [13]。若PTLD发现较早，病灶局限，能够手术切除，外科治疗也可以纳入治疗方案当中。对于肠穿孔、消化道出血以及不明原因出现肝门部梗阻的患者，也应考虑手术治疗[14-15]。我院诊断的PTLD患者，手术切除的效果较好。若患者对减少免疫抑制剂的反应较差，那么在此基础上还可以加用化疗、放疗等。近年来一些其他的治疗方案，如对于CD20 （+）的患者，使用抗B细胞抗体（利妥昔单抗）联合化疗治疗PTLD也在临床试验中证实了其疗效[16-17]。其他治疗方案还包括免疫调节疗法、细胞因子疗法、供体T细胞移植等。目前PTLD的确诊及分类仍然依赖于组织病理学检查，而太多的患者并不能在早期发现该疾病，发现时已经不具备手术可能，细针穿刺对于PTLD的分类意义欠佳，因此我们需要更多的研究以提高PTLD的早期诊断，同时运用分子遗传学以及其他方法，细化PTLD的分类，使治疗更加个体化。
2.5 其他
当然，在PTLD的诊治过程中，最重要的环节依然是预防其发生[18]。很多专家学者对于抗病毒药物以及EB病毒疫苗抱有很大预期，但目前仍缺少临床试验的支持[13]。而在对很多PTLD患者的分析中，我们也发现了很多PTLD的好发因素，如儿童、既往无EB病毒感染史、使用过抗淋巴细胞抗体[19-22]等。本研究中的3例患者均无EB病毒感染史，其中2例使用过抗淋巴细胞抗体，与既往文献报道一致。因为代谢性疾病、胆道闭锁、爆发性肝衰等原因进行肝脏移植的患者，术后PTLD的发病率也明显高于因为其他原因而行肝脏移植的患者[3]。本研究中的3例患者均系肝炎后肝硬变失代偿而行肝脏移植，可能与我国的乙肝病毒携带率较高有关。同时，PTLD虽然与EB病毒相关，但是其总体生存状况却与是否感染EB病毒无明显相关性，而因为乙醇相关疾病而行肝脏移植的患者，术后若罹患PTLD，其死亡率将显著增高[3]。可见，对于不同需要行肝脏移植的患者，其PTLD的发病率和预后情况会因为患者个体情况的不同而有巨大的差异。另外，PTLD作为肝脏移植后的一种特殊感染而导致的淋巴细胞增殖性疾病，同其他感染一样，对于EB病毒阳性的患者在移植后的第1年发病率最高，而后逐渐降低[23]；而EB病毒阴性的患者发病相对较晚，甚至大于10年，能否早期发现对PTLD的预后有着重大的意义。影像学检查对于早期发现淋巴细胞增殖紊乱、引导穿刺活检以及对治疗效果的评估都拥有极大的作用[24]，尤其对于PTLD高危的患者更应该加强术后的随访工作，将影像学检查与血清EB病毒检测纳入复查的项目当中。
总之，PTLD作为影响肝脏移植术后预后的重要因素，在肝脏移植前应准确记录并评估供受体的相关信息并进行综合考虑后选择合适的供受体。肝脏移植后根据肝脏移植患者的年龄、EB病毒状况、原发疾病等选择恰当的随访方式，若有必要，应该进行如EB病毒血清学检查和影像学检查。对于确诊PTLD的患者，应根据患者情况选择更加个体化的治疗方案。我国肝病患者较多，亟需肝脏移植的患者也较多，因而在选择肝脏移植受体的时候，我们是否应该将更多因素放入考虑的范围，对于EB病毒阳性的受体，我们是否应该选择使用抗EB病毒药物以及EB病毒疫苗，能否尽可能地选择排斥反应较小的配型，从而在术后减少免疫抑制剂的用量，而这些问题都需要更多的研究以及临床试验的验证。