引用本文： 杨照国, 张小东, 唐世磊, 李航宇. 自噬对肿瘤细胞能量代谢调控的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2015, 22(12): 1525-1529. doi: 10.7507/1007-9424.20150397 复制
自噬是细胞在饥饿和能量应激状态下将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成囊泡在溶酶体中降解的过程，通过降解细胞内老化的蛋白质或病损细胞器帮助细胞应对代谢应激如低氧营养物质匮乏等。根据细胞物质运送到溶酶体内途径的不同，自噬可以分为以下三种：巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬。自噬在病理生理状态下帮助细胞维持内环境稳态[1-4]并在多种疾病中发挥重要作用[5-7]。其中，自噬在肿瘤进展过程中的作用成为研究的热点。过去的研究主要集中在自噬对肿瘤生物学行为改变的作用方面，包括对肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡等的影响[8-10]，且其研究日益成熟。近年来，自噬对肿瘤能量代谢的调控逐渐受到关注。不同于正常细胞的能量代谢方式，肿瘤细胞能量代谢不但要为肿瘤细胞提供能量，也为它们提供生物合成的原料以维持其快速增殖[11]，肿瘤的能量代谢直接决定着肿瘤细胞的命运。因此，研究自噬对肿瘤能量代谢的作用对深入揭示自噬对肿瘤作用的机制具有重要意义，且对肿瘤的治疗具有潜在的指导作用。就目前研究进展来看，自噬对肿瘤的糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢均具有调控作用[12-15]。在研究自噬对肿瘤能量代谢调控方面，必须要揭示的是自噬通过什么机制对肿瘤能量代谢产生调控作用，以及会引发肿瘤怎样的生物学行为变化，以下着重围绕以上问题进行综述概括。
1 自噬对糖代谢调控的研究进展
糖代谢是绝大多数肿瘤细胞的主要能量来源，因此糖代谢的变化可以对肿瘤的生物学行为产生重要影响[16]。自噬可通过对葡萄糖摄取、糖酵解关键酶以及线粒体功能进行直接调控，从而实现其对肿瘤生物学行为的影响[17-23]。
1.1 葡萄糖摄取
目前研究[24-25]认为，肿瘤细胞高摄取葡萄糖是满足其快速增殖所需能量的重要保障。然而，在自噬对葡萄糖摄取调控方面的研究却存在争议。Lock等[17]研究发现，在Ras介导的致癌性转化过程中，自噬能够促进葡萄糖的摄取及利用，抑制自噬后细胞的葡萄糖摄取明显降低；通过检测细胞的葡萄糖摄取发现，与H-RasV12自噬相关基因（autophagy related gene，ATG）5+/+小鼠胚胎成纤维细胞相比，H-RASV12ATG5-/-小鼠胚胎成纤维细胞的葡萄糖摄取明显降低。结果提示，RasV12介导的小鼠胚胎成纤维细胞致癌性转化过程中，敲除ATG5抑制自噬后，葡萄糖摄取降低。然而，Parkhitko等[18]的研究发现，应用氯喹抑制自噬能够导致TSC2缺陷小鼠胚胎成纤维细胞葡萄糖摄取增加并抑制其增殖及其向肿瘤转化。
综合以上结果分析，在肿瘤发生过程中，自噬能够调控细胞的葡萄糖摄取，但其调控作用的发挥可能受到癌基因以及信号分子的影响。但目前研究也有其局限性，自噬对葡萄糖摄取调控的具体分子机制仍不清晰。是否有其他癌基因、抑癌基因以及信号分子参与其中仍有待研究；且在不同肿瘤中，自噬对葡萄糖摄取的调控是否存在以及该调控作用是否能够影响肿瘤的其他生物学行为如增殖、转移等需进一步的研究支持。
1.2 糖酵解途径
与葡萄糖摄取途径相比，自噬对肿瘤细胞糖酵解途径调节的研究则更为全面及深入。首先，自噬能够通过分子伴侣的介导直接调控糖酵解过程中关键酶的表达并影响肿瘤细胞的能量代谢，从而对肿瘤细胞的生物学行为产生影响。丙酮酸激酶2是肿瘤糖酵解过程中的关键酶，对肿瘤糖酵解起重要调节作用，分子伴侣介导的自噬能够通过直接调节丙酮酸激酶2的表达影响肿瘤的生物学行为。Lv等[19]分别用蛋白酶体抑制剂MG132、溶酶体抑制剂LeupePtin、溶酶体激活剂6-Anlinonieotinamide处理人胚肾细胞系HEK293T细胞后检测丙酮酸激酶2的蛋白表达量，结果显示，MG132处理后丙酮酸激酶2蛋白表达无变化，LeupePtin处理后丙酮酸激酶2的蛋白表达量有明显增加，而用溶酶体激活剂6-Anlinonieotinamide处理后丙酮酸激酶2的蛋白表达量显著减少，该研究从正反两个方面说明丙酮酸激酶2是通过溶酶体途径降解的；然后，分别用反义RNA和shRNA抑制分子伴侣热休克蛋白70（heat shock cognate 70，HSC70）和溶酶体表面受体LampZA蛋白表达，发现丙酮酸激酶2的蛋白表达量增高，这进一步证实丙酮酸激酶2是通过分子伴侣介导的自噬降解的。与此相似的是，糖酵解过程中的另一种关键酶——乳酸脱氢酶A也能够通过分子伴侣介导的自噬降解。Zhao等[20]研究发现，乳酸脱氢酶A能够在lysine-5（K5）位点发生乙酰化，结构型HSC70能够识别K5乙酰化的乳酸脱氢酶A并将其传递到溶酶体进行降解，而其作为维持细胞糖代谢的关键酶——乳酸脱氢酶A表达降低及活性减弱将直接导致细胞增殖和转移减弱。因此，分子伴侣HSC70介导的自噬能够通过降解乙酰化乳酸脱氢酶影响糖代谢并最终影响肿瘤细胞的增殖和转移。而另一类研究[17, 21]则从检测糖酵解代谢产物ATP、乳酸产量以及NAD+/NADH比率方面入手证实自噬对肿瘤糖酵解途径具有调控作用；Lin等[21]通过饥饿以及磷脂酰肌醇激酶3/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂PI-103两种方法分别诱导自噬发生，检测HT29和HCT116细胞Bax基因敲除细胞的葡萄糖代谢，结果发现，饥饿以及PI-103处理后的结直肠癌细胞丙酮酸向乳酸转化减少，乳酸分泌和细胞内乳酸减少，从而证实自噬能够使肿瘤细胞的糖酵解减弱。而在肿瘤发生过程中，自噬能够激活糖酵解途径促进细胞糖代谢并最终促进其增殖及其向肿瘤转化[17]。
综上研究结果分析，自噬能够调控肿瘤的糖酵解途径并影响其生物学行为，其中分子伴侣介导的自噬直接对糖酵解关键酶丙酮酸激酶2、乳酸脱氢酶A的表达调控是可能的一部分机制。值得一提的是，糖酵解途径的另外两种关键酶己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1是否也受到分子伴侣介导的自噬的直接调控仍有待研究。另外，除分子伴侣介导的自噬直接调控糖酵解关键酶表达的机制外，是否还有其他针对关键酶的调控机制存在也值得探讨。
1.3 氧化磷酸化
尽管糖酵解在肿瘤能量代谢中起重要作用，但是以线粒体氧化磷酸化作为主要产能途径的细胞仍占相当比例，或者是糖酵解与氧化磷酸化混合途径[26-28]。作为细胞进行氧化磷酸化和能量转换的场所，线粒体在细胞的能量代谢中具有重要作用，被称为细胞的“动力工厂”。因此，在一些肿瘤中自噬对线粒体功能的调控成为研究的热点。
总结近年来的研究成果发现，自噬对氧化磷酸化及线粒体功能的调控主要通过如下两方面实现并影响肿瘤的生物学行为：一方面，线粒体自噬通过清除功能异常线粒体从而维持细胞正常代谢。Guo等[22]证实，在ATG7、ATG5基因敲除的细胞中，自噬小体形成缺陷导致异常线粒体积累、肿胀，细胞氧耗降低，三羧酸循环关键中间产物如柠檬酸、酯和异柠檬酸降低，从而影响细胞的氧化磷酸化并最终导致细胞死亡。另一方面，线粒体自噬通过调节有功能的线粒体数量决定细胞的能量代谢方式。Martinez-Outschoorn等[23]在三阴性乳腺癌研究中提出，癌细胞及其周围基质细胞形成代谢偶联，癌细胞维持较低水平的自噬以清除功能失调的线粒体并保存大量具有正常功能的线粒体进行氧化磷酸化为主的有氧代谢，而癌细胞释放的活性氧簇通过微环境作用于基质细胞引起基质细胞过度自噬，大量线粒体通过自噬被消化，细胞进行以自噬和糖酵解为主的分解代谢，并最终衰老、死亡。
综合以上研究可知，自噬对肿瘤细胞氧化磷酸化以及线粒体功能的调控是自噬影响肿瘤能量代谢的一条重要途径，尤其是在以氧化磷酸化代谢为主的肿瘤细胞中，自噬对线粒体功能的调节可能直接决定肿瘤细胞的命运。因此，研究自噬对氧化磷酸化和线粒体功能调节的机制，有利于为以氧化磷酸化代谢为主的肿瘤的治疗提供新的思路及靶点。
2 自噬对脂代谢的调控进展
除了对糖代谢产生影响外，自噬对脂代谢也具有调节作用。Guo等[14]在肿瘤异种移植实验中发现，异种移植的ATG7缺陷的肿瘤来源的细胞系发展为由胞浆中充满脂质的肿瘤细胞组成的大囊肿，而表达ATG7的肿瘤细胞系则发展为固体腺癌，这说明自噬能够通过减少脂质的聚集促进肿瘤的形成。Toshima等[29]抑制肝癌细胞自噬水平后，中链脂酰基辅酶A脱氢酶、肉碱棕榈酰基转移酶、脂肪酸结合蛋白以及脂肪酸转移蛋白的表达明显降低，导致游离脂肪酸转移至肝组织及其线粒体进行β-氧化发生障碍，致使肝癌细胞酮体产量明显降低，这些结果提示，自噬通过激活肝癌细胞脂肪酸的β-氧化维持细胞的ATP供应并促进其增殖。另外，Walter等[30]研究发现，在高表达缺氧诱导因子2α的人透明细胞癌中过氧化物酶体含量减少，缺氧诱导因子2α能够介导选择性自噬降解过氧化物酶体，而过氧化物酶体在长链脂肪酸和多不饱和脂肪酸降解中起重要作用，由此可以推测，选择性自噬能够通过降解过氧化物酶体调节肿瘤的脂质代谢。
与糖代谢相比，脂代谢并非大多数肿瘤的主要能量来源，自噬对肿瘤脂代谢的调控研究则相对较少。但在肝癌等脂代谢较活跃的肿瘤中，脂代谢对肿瘤的发生、发展依然具有决定性的作用。因此，靶向干预自噬对脂代谢的调控可能成为潜在的肿瘤治疗途径。
3 自噬对谷氨酰胺代谢的调控进展
除了糖、脂代谢以外，线粒体内的氨基酸代谢在肿瘤中发挥的作用也很重要，它不仅为肿瘤生长提供能量，也为肿瘤细胞代谢提供氮源。Strohecker等[15]在研究自噬对肿瘤细胞增殖影响时发现，自噬能够通过维持线粒体谷氨酰胺代谢促进肺癌细胞的增殖，与正常肿瘤细胞系相比，自噬缺陷的肿瘤细胞系在Hanks平衡盐溶液中存活率降低，且在加入谷氨酰胺后，细胞存活率升高。以上结果说明，自噬促进肿瘤细胞存活可能是通过保证谷氨酰胺代谢实现的。另外，Lin等[31]研究发现，在野生型小鼠胚胎成纤维细胞中自噬功能缺失能够降低细胞内谷氨酰胺的水平并能模拟谷氨酰胺降解相关的代谢变化，这说明自噬有助于细胞内谷氨酰胺的储存。
综上可知，自噬能够调控氨基酸代谢并影响肿瘤的生物学行为，但就目前而言，这方面的研究依然较少。
4 自噬通过其他途径调控肿瘤能量代谢进展
除以上几种途径外，自噬还可以通过改变肿瘤微环境调控肿瘤细胞的能量代谢。近年来的研究[28, 32]显示，在多种人类肿瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌、头颈癌以及淋巴瘤，以分解代谢为主的肿瘤相关成纤维细胞以及部分肿瘤细胞和以合成代谢为主的肿瘤细胞之间存在代谢偶联。分解代谢为主的细胞由缺氧诱导因子1α和核因子κB信号通路介导发生氧化应激并诱导其发生过度自噬，从而使细胞内物质大量分解并释放到肿瘤微环境中。另一方面，合成代谢为主的肿瘤细胞则通过摄取释放入微环境中的营养物质进行氧化磷酸化为主的合成代谢从而促进其生长，而这种细胞间的代谢偶联方式主要有双室模型[33]和多室模型[34]。在以双室模型代谢方式为主的肿瘤组织中，基质细胞发生过度的自噬，进行分解为主的代谢且细胞膜上单羧酸转运蛋白4表达增加导致其释放大量代谢产物进入微环境，通过局部提供线粒体呼吸所需原料，如乳酸、酮体、脂肪酸、谷氨酰胺、其他氨基酸等支持肿瘤细胞的生长。而癌细胞摄取代谢产物的转运体单羧酸转运蛋白1表达增多，摄取微环境中的营养物质进行以氧化磷酸化为主的合成代谢。另外，在多室模型为主的一些肿瘤中，如宫颈癌、肺癌和结直肠癌，基质细胞和一部分肿瘤细胞主要表达单羧酸转运蛋白4进行自噬和糖酵解为主的分解代谢，另一部分肿瘤细胞主要表达单羧酸转运蛋白1进行氧化磷酸化为主的合成代谢，从而促进其在营养缺乏环境中的生长。
综上所述，在存在代谢偶联的肿瘤中，自噬可以通过改变微环境调控肿瘤细胞能量代谢，但由于该调控途径直接与肿瘤代谢方式密切相关，是否在其他肿瘤中存在这种调控仍需证据支持。
5 小结
尽管自噬对肿瘤能量代谢的调控研究仍处于起步阶段，但其广阔的应用前景已初步显现。考虑到自噬在应激环境中通过调控能量代谢促进肿瘤细胞的存活以及其降低化疗敏感性的效应，近年来肿瘤的能量代谢和自噬双向干预成为一种新的治疗策略[35-36]。然而，近年来的研究仍存在不足之处。在研究自噬对肿瘤能量代谢调控过程中，由于不同类型肿瘤具有不同的遗传背景，在不同类型肿瘤中自噬对肿瘤能量代谢的调控机理是否存在差异仍需大量的实验探索；另外，考虑到自噬对不同肿瘤作用的复杂性以及不同种类肿瘤能量代谢方式的多样性，自噬调控肿瘤能量代谢对不同种类肿瘤的生物学行为的影响仍需进一步研究。
自噬是细胞在饥饿和能量应激状态下将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成囊泡在溶酶体中降解的过程，通过降解细胞内老化的蛋白质或病损细胞器帮助细胞应对代谢应激如低氧营养物质匮乏等。根据细胞物质运送到溶酶体内途径的不同，自噬可以分为以下三种：巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬。自噬在病理生理状态下帮助细胞维持内环境稳态[1-4]并在多种疾病中发挥重要作用[5-7]。其中，自噬在肿瘤进展过程中的作用成为研究的热点。过去的研究主要集中在自噬对肿瘤生物学行为改变的作用方面，包括对肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡等的影响[8-10]，且其研究日益成熟。近年来，自噬对肿瘤能量代谢的调控逐渐受到关注。不同于正常细胞的能量代谢方式，肿瘤细胞能量代谢不但要为肿瘤细胞提供能量，也为它们提供生物合成的原料以维持其快速增殖[11]，肿瘤的能量代谢直接决定着肿瘤细胞的命运。因此，研究自噬对肿瘤能量代谢的作用对深入揭示自噬对肿瘤作用的机制具有重要意义，且对肿瘤的治疗具有潜在的指导作用。就目前研究进展来看，自噬对肿瘤的糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢均具有调控作用[12-15]。在研究自噬对肿瘤能量代谢调控方面，必须要揭示的是自噬通过什么机制对肿瘤能量代谢产生调控作用，以及会引发肿瘤怎样的生物学行为变化，以下着重围绕以上问题进行综述概括。
1 自噬对糖代谢调控的研究进展
糖代谢是绝大多数肿瘤细胞的主要能量来源，因此糖代谢的变化可以对肿瘤的生物学行为产生重要影响[16]。自噬可通过对葡萄糖摄取、糖酵解关键酶以及线粒体功能进行直接调控，从而实现其对肿瘤生物学行为的影响[17-23]。
1.1 葡萄糖摄取
目前研究[24-25]认为，肿瘤细胞高摄取葡萄糖是满足其快速增殖所需能量的重要保障。然而，在自噬对葡萄糖摄取调控方面的研究却存在争议。Lock等[17]研究发现，在Ras介导的致癌性转化过程中，自噬能够促进葡萄糖的摄取及利用，抑制自噬后细胞的葡萄糖摄取明显降低；通过检测细胞的葡萄糖摄取发现，与H-RasV12自噬相关基因（autophagy related gene，ATG）5+/+小鼠胚胎成纤维细胞相比，H-RASV12ATG5-/-小鼠胚胎成纤维细胞的葡萄糖摄取明显降低。结果提示，RasV12介导的小鼠胚胎成纤维细胞致癌性转化过程中，敲除ATG5抑制自噬后，葡萄糖摄取降低。然而，Parkhitko等[18]的研究发现，应用氯喹抑制自噬能够导致TSC2缺陷小鼠胚胎成纤维细胞葡萄糖摄取增加并抑制其增殖及其向肿瘤转化。
综合以上结果分析，在肿瘤发生过程中，自噬能够调控细胞的葡萄糖摄取，但其调控作用的发挥可能受到癌基因以及信号分子的影响。但目前研究也有其局限性，自噬对葡萄糖摄取调控的具体分子机制仍不清晰。是否有其他癌基因、抑癌基因以及信号分子参与其中仍有待研究；且在不同肿瘤中，自噬对葡萄糖摄取的调控是否存在以及该调控作用是否能够影响肿瘤的其他生物学行为如增殖、转移等需进一步的研究支持。
1.2 糖酵解途径
与葡萄糖摄取途径相比，自噬对肿瘤细胞糖酵解途径调节的研究则更为全面及深入。首先，自噬能够通过分子伴侣的介导直接调控糖酵解过程中关键酶的表达并影响肿瘤细胞的能量代谢，从而对肿瘤细胞的生物学行为产生影响。丙酮酸激酶2是肿瘤糖酵解过程中的关键酶，对肿瘤糖酵解起重要调节作用，分子伴侣介导的自噬能够通过直接调节丙酮酸激酶2的表达影响肿瘤的生物学行为。Lv等[19]分别用蛋白酶体抑制剂MG132、溶酶体抑制剂LeupePtin、溶酶体激活剂6-Anlinonieotinamide处理人胚肾细胞系HEK293T细胞后检测丙酮酸激酶2的蛋白表达量，结果显示，MG132处理后丙酮酸激酶2蛋白表达无变化，LeupePtin处理后丙酮酸激酶2的蛋白表达量有明显增加，而用溶酶体激活剂6-Anlinonieotinamide处理后丙酮酸激酶2的蛋白表达量显著减少，该研究从正反两个方面说明丙酮酸激酶2是通过溶酶体途径降解的；然后，分别用反义RNA和shRNA抑制分子伴侣热休克蛋白70（heat shock cognate 70，HSC70）和溶酶体表面受体LampZA蛋白表达，发现丙酮酸激酶2的蛋白表达量增高，这进一步证实丙酮酸激酶2是通过分子伴侣介导的自噬降解的。与此相似的是，糖酵解过程中的另一种关键酶——乳酸脱氢酶A也能够通过分子伴侣介导的自噬降解。Zhao等[20]研究发现，乳酸脱氢酶A能够在lysine-5（K5）位点发生乙酰化，结构型HSC70能够识别K5乙酰化的乳酸脱氢酶A并将其传递到溶酶体进行降解，而其作为维持细胞糖代谢的关键酶——乳酸脱氢酶A表达降低及活性减弱将直接导致细胞增殖和转移减弱。因此，分子伴侣HSC70介导的自噬能够通过降解乙酰化乳酸脱氢酶影响糖代谢并最终影响肿瘤细胞的增殖和转移。而另一类研究[17, 21]则从检测糖酵解代谢产物ATP、乳酸产量以及NAD+/NADH比率方面入手证实自噬对肿瘤糖酵解途径具有调控作用；Lin等[21]通过饥饿以及磷脂酰肌醇激酶3/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂PI-103两种方法分别诱导自噬发生，检测HT29和HCT116细胞Bax基因敲除细胞的葡萄糖代谢，结果发现，饥饿以及PI-103处理后的结直肠癌细胞丙酮酸向乳酸转化减少，乳酸分泌和细胞内乳酸减少，从而证实自噬能够使肿瘤细胞的糖酵解减弱。而在肿瘤发生过程中，自噬能够激活糖酵解途径促进细胞糖代谢并最终促进其增殖及其向肿瘤转化[17]。
综上研究结果分析，自噬能够调控肿瘤的糖酵解途径并影响其生物学行为，其中分子伴侣介导的自噬直接对糖酵解关键酶丙酮酸激酶2、乳酸脱氢酶A的表达调控是可能的一部分机制。值得一提的是，糖酵解途径的另外两种关键酶己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1是否也受到分子伴侣介导的自噬的直接调控仍有待研究。另外，除分子伴侣介导的自噬直接调控糖酵解关键酶表达的机制外，是否还有其他针对关键酶的调控机制存在也值得探讨。
1.3 氧化磷酸化
尽管糖酵解在肿瘤能量代谢中起重要作用，但是以线粒体氧化磷酸化作为主要产能途径的细胞仍占相当比例，或者是糖酵解与氧化磷酸化混合途径[26-28]。作为细胞进行氧化磷酸化和能量转换的场所，线粒体在细胞的能量代谢中具有重要作用，被称为细胞的“动力工厂”。因此，在一些肿瘤中自噬对线粒体功能的调控成为研究的热点。
总结近年来的研究成果发现，自噬对氧化磷酸化及线粒体功能的调控主要通过如下两方面实现并影响肿瘤的生物学行为：一方面，线粒体自噬通过清除功能异常线粒体从而维持细胞正常代谢。Guo等[22]证实，在ATG7、ATG5基因敲除的细胞中，自噬小体形成缺陷导致异常线粒体积累、肿胀，细胞氧耗降低，三羧酸循环关键中间产物如柠檬酸、酯和异柠檬酸降低，从而影响细胞的氧化磷酸化并最终导致细胞死亡。另一方面，线粒体自噬通过调节有功能的线粒体数量决定细胞的能量代谢方式。Martinez-Outschoorn等[23]在三阴性乳腺癌研究中提出，癌细胞及其周围基质细胞形成代谢偶联，癌细胞维持较低水平的自噬以清除功能失调的线粒体并保存大量具有正常功能的线粒体进行氧化磷酸化为主的有氧代谢，而癌细胞释放的活性氧簇通过微环境作用于基质细胞引起基质细胞过度自噬，大量线粒体通过自噬被消化，细胞进行以自噬和糖酵解为主的分解代谢，并最终衰老、死亡。
综合以上研究可知，自噬对肿瘤细胞氧化磷酸化以及线粒体功能的调控是自噬影响肿瘤能量代谢的一条重要途径，尤其是在以氧化磷酸化代谢为主的肿瘤细胞中，自噬对线粒体功能的调节可能直接决定肿瘤细胞的命运。因此，研究自噬对氧化磷酸化和线粒体功能调节的机制，有利于为以氧化磷酸化代谢为主的肿瘤的治疗提供新的思路及靶点。
2 自噬对脂代谢的调控进展
除了对糖代谢产生影响外，自噬对脂代谢也具有调节作用。Guo等[14]在肿瘤异种移植实验中发现，异种移植的ATG7缺陷的肿瘤来源的细胞系发展为由胞浆中充满脂质的肿瘤细胞组成的大囊肿，而表达ATG7的肿瘤细胞系则发展为固体腺癌，这说明自噬能够通过减少脂质的聚集促进肿瘤的形成。Toshima等[29]抑制肝癌细胞自噬水平后，中链脂酰基辅酶A脱氢酶、肉碱棕榈酰基转移酶、脂肪酸结合蛋白以及脂肪酸转移蛋白的表达明显降低，导致游离脂肪酸转移至肝组织及其线粒体进行β-氧化发生障碍，致使肝癌细胞酮体产量明显降低，这些结果提示，自噬通过激活肝癌细胞脂肪酸的β-氧化维持细胞的ATP供应并促进其增殖。另外，Walter等[30]研究发现，在高表达缺氧诱导因子2α的人透明细胞癌中过氧化物酶体含量减少，缺氧诱导因子2α能够介导选择性自噬降解过氧化物酶体，而过氧化物酶体在长链脂肪酸和多不饱和脂肪酸降解中起重要作用，由此可以推测，选择性自噬能够通过降解过氧化物酶体调节肿瘤的脂质代谢。
与糖代谢相比，脂代谢并非大多数肿瘤的主要能量来源，自噬对肿瘤脂代谢的调控研究则相对较少。但在肝癌等脂代谢较活跃的肿瘤中，脂代谢对肿瘤的发生、发展依然具有决定性的作用。因此，靶向干预自噬对脂代谢的调控可能成为潜在的肿瘤治疗途径。
3 自噬对谷氨酰胺代谢的调控进展
除了糖、脂代谢以外，线粒体内的氨基酸代谢在肿瘤中发挥的作用也很重要，它不仅为肿瘤生长提供能量，也为肿瘤细胞代谢提供氮源。Strohecker等[15]在研究自噬对肿瘤细胞增殖影响时发现，自噬能够通过维持线粒体谷氨酰胺代谢促进肺癌细胞的增殖，与正常肿瘤细胞系相比，自噬缺陷的肿瘤细胞系在Hanks平衡盐溶液中存活率降低，且在加入谷氨酰胺后，细胞存活率升高。以上结果说明，自噬促进肿瘤细胞存活可能是通过保证谷氨酰胺代谢实现的。另外，Lin等[31]研究发现，在野生型小鼠胚胎成纤维细胞中自噬功能缺失能够降低细胞内谷氨酰胺的水平并能模拟谷氨酰胺降解相关的代谢变化，这说明自噬有助于细胞内谷氨酰胺的储存。
综上可知，自噬能够调控氨基酸代谢并影响肿瘤的生物学行为，但就目前而言，这方面的研究依然较少。
4 自噬通过其他途径调控肿瘤能量代谢进展
除以上几种途径外，自噬还可以通过改变肿瘤微环境调控肿瘤细胞的能量代谢。近年来的研究[28, 32]显示，在多种人类肿瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌、头颈癌以及淋巴瘤，以分解代谢为主的肿瘤相关成纤维细胞以及部分肿瘤细胞和以合成代谢为主的肿瘤细胞之间存在代谢偶联。分解代谢为主的细胞由缺氧诱导因子1α和核因子κB信号通路介导发生氧化应激并诱导其发生过度自噬，从而使细胞内物质大量分解并释放到肿瘤微环境中。另一方面，合成代谢为主的肿瘤细胞则通过摄取释放入微环境中的营养物质进行氧化磷酸化为主的合成代谢从而促进其生长，而这种细胞间的代谢偶联方式主要有双室模型[33]和多室模型[34]。在以双室模型代谢方式为主的肿瘤组织中，基质细胞发生过度的自噬，进行分解为主的代谢且细胞膜上单羧酸转运蛋白4表达增加导致其释放大量代谢产物进入微环境，通过局部提供线粒体呼吸所需原料，如乳酸、酮体、脂肪酸、谷氨酰胺、其他氨基酸等支持肿瘤细胞的生长。而癌细胞摄取代谢产物的转运体单羧酸转运蛋白1表达增多，摄取微环境中的营养物质进行以氧化磷酸化为主的合成代谢。另外，在多室模型为主的一些肿瘤中，如宫颈癌、肺癌和结直肠癌，基质细胞和一部分肿瘤细胞主要表达单羧酸转运蛋白4进行自噬和糖酵解为主的分解代谢，另一部分肿瘤细胞主要表达单羧酸转运蛋白1进行氧化磷酸化为主的合成代谢，从而促进其在营养缺乏环境中的生长。
综上所述，在存在代谢偶联的肿瘤中，自噬可以通过改变微环境调控肿瘤细胞能量代谢，但由于该调控途径直接与肿瘤代谢方式密切相关，是否在其他肿瘤中存在这种调控仍需证据支持。
5 小结
尽管自噬对肿瘤能量代谢的调控研究仍处于起步阶段，但其广阔的应用前景已初步显现。考虑到自噬在应激环境中通过调控能量代谢促进肿瘤细胞的存活以及其降低化疗敏感性的效应，近年来肿瘤的能量代谢和自噬双向干预成为一种新的治疗策略[35-36]。然而，近年来的研究仍存在不足之处。在研究自噬对肿瘤能量代谢调控过程中，由于不同类型肿瘤具有不同的遗传背景，在不同类型肿瘤中自噬对肿瘤能量代谢的调控机理是否存在差异仍需大量的实验探索；另外，考虑到自噬对不同肿瘤作用的复杂性以及不同种类肿瘤能量代谢方式的多样性，自噬调控肿瘤能量代谢对不同种类肿瘤的生物学行为的影响仍需进一步研究。