引用本文： 夏术森, 王崇树, 张广军, 周彤. 梗阻型结直肠癌术中及术后门静脉化疗联合术后FOLFOX4方案化疗对肝脏转移的影响. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(1): 60-64. doi: 10.7507/1007-9424.20160016 复制
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，术后5年生存率在50%左右。由于结直肠癌患者早期的症状及体征不典型，据文献[1-5]报道，有7%～47%的患者就诊时已出现肠梗阻，而伴肠梗阻的结直肠癌多数病期较晚，预后较差且容易发生肝脏转移[6]。近年来，有不少学者[7-10]报道了结直肠癌患者术后门静脉化疗对肝脏转移的影响，但临床上尚有争议，尤其对梗阻型结直肠癌患者是否术后应常规进行门静脉化疗来预防肝脏转移亦未达成共识。本研究就梗阻型结直肠癌患者在术中采取根治性切除的同时安置门静脉化疗泵并行一次灌注化疗，术后行全身加门静脉灌注化疗，以探讨其对术后肝脏转移的影响，并观察其临床毒副反应。
1 资料与方法
1.1 病例选择
本研究患者纳入标准：①术前肠镜及术中快速冰冻病理学检查确诊为结直肠腺癌。②梗阻型结直肠癌患者[11-12]，包括术前经肠镜检查提示肠道梗阻；或直肠指检扪及包块阻塞肠腔；或术前排便困难甚至有腹痛，停止排气、排便；或术中证实伴有肠梗阻的患者）。③术前B超、腹部增强CT及术中探查均未发现有肝脏转移性病灶，且原发肿瘤能够一期根治性切除。④患者年龄小于70岁且无重要器官功能障碍，术后能够耐受化疗。⑤对于完全性梗阻患者术前及术中生命体征稳定，无明显全身感染中毒症状，术中行肠道灌洗一期切除并一期吻合。2007年2月至2011年5月期间笔者所在医院共收治梗阻型结直肠癌患者245例，按照上述纳入标准排除151例（术前有肝脏转移78例，年龄超过70岁53例，年龄小于70岁但有重要器官功能障碍7例，急性梗阻生命体征不平稳13例），将剩余符合条件的94例患者随机（信封法）分为2组，治疗组46例行肿瘤根治切除术中及术后门静脉化疗联合术后FOLFOX4全身化疗，对照组48例行肿瘤根治切除术后仅行FOLFOX4全身化疗。本研究经医院伦理委员会审批通过。2组患者的临床病理基线资料见表 1，由表 1可见，2组患者的临床病理基线资料差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
表1
治疗组与对照组患者临床病理基线资料比较
1.2 化疗泵植入方法及化疗方案
1.2.1 化疗泵植入方法
治疗组患者在行结直肠癌根治性切除术中，根据肿瘤部位的不同选取一主要回流静脉（直肠癌及左半结肠癌选用肠系膜下静脉，横结肠癌选用结肠中静脉，右半结肠癌选用右结肠静脉或胃网膜右静脉），远心端结扎，近心端置入化疗导管(皮下埋藏式抗癌药泵)进入门静脉，药泵贮药囊埋于腹壁切口旁皮下。
1.2.2 化疗方案
①治疗组术中即行一次门静脉泵灌注化疗，5-氟尿嘧啶（5-FU）15 mg/kg加丝裂霉素0.1 mg/kg溶于100 mL生理盐水中经药泵灌入，然后肝素钠封管[8]。术后3～4周开始行FOLFOX4方案：奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，d1；亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h，d1、d2；5-FU 400 mg/m2静脉推注，继以600 mg/m2持续静脉滴注22 h，d1、d2，每2周为1疗程，全身化疗共6个疗程，每个疗程的最后1天加行门静脉泵灌注化疗：5-FU 15 mg/kg加丝裂霉素0.1 mg/kg溶于100 mL生理盐水中经药泵灌入，然后肝素钠封管。②对照组患者行肿瘤根治性切除，术后3～4周开始行FOLFOX4方案全身化疗6个疗程，具体同上。
1.3 观察与随访
观察2组患者化疗期间的毒副反应：①肝功能，包括门冬氨酸氨基转换酶（AST）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）及乳酸脱氢酶（LDH）；②肾功能，包括尿素（Urea）、肌酐（CREA）；③骨髓抑制及胃肠道反应等。毒副反应按WHO公布的急性、亚急性毒副反应的分度标准[13]。
所有患者均获随访，观察术后肿瘤肝脏转移情况。术后半年内每月随访1次，半年后每3个月随访1次，1年后每6个月随访1次。随访形式包括门诊和电话随访；随访内容包括肿瘤标志物、腹部B超、增强CT等。
术后肿瘤肝脏转移的确诊：患者肿瘤标志物CEA及CA-199明显升高，同时腹部增强CT检查考虑存在肝脏转移。对于肿瘤标志物未明显升高，但是腹部增强CT考虑存在肝脏转移的患者行CT引导下穿刺活检明确诊断。
1.4 统计学方法
本研究采用SPSS 19.0统计软件包进行数据的统计分析。计量资料采用t检验，计数资料则采用卡方检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 2组患者术后肝脏转移情况比较
本组94例患者随访3年，治疗组术后1年、2年及3年分别有6例、3例及1例出现肝脏转移，对照组术后1年、2年及3年分别有15例、9例及4例出现肝脏转移，后者明显多于前者（P < 0.05），见表 2。
表2
治疗组与对照组术后肝脏转移的比较
2.2 2组患者化疗期间毒副反应的比较
2组患者化疗期间的胃肠道反应、骨髓抑制及肾功能的比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3及表 4。治疗组在术中门静脉灌注化疗后第1天AST明显增高，且显著高于对照组（P < 0.01），但于第3天即恢复正常（P > 0.05）；肝功能其他指标ALT、ALP、GGT及LDH的变化不明显（P > 0.05），见表 5。
表3
2组患者骨髓抑制及胃肠道反应的比较（例）
表4
2组患者肾功能的比较
表5
2组患者肝功能的比较
3 讨论
在我国，结直肠癌居恶性肿瘤发病率的第3位，死亡率居第5位，总体预后欠佳[14]，有25％～50％的患者在原发病灶切除后3年内发生肝脏转移[15]，伴肠梗阻的结直肠癌更容易出现肝脏转移[6]，而肝脏转移是结直肠癌患者死亡的重要原因。患者术后出现肿瘤肝脏转移的原因有：①手术操作过程中对肿瘤的挤压及牵拉等，使肿瘤细胞脱落至门静脉系统至肝脏；②术后癌细胞经门静脉回流入肝脏等，伴肠梗阻的结直肠癌因肠腔内压增高，癌细胞更易通过肠黏膜微静脉及淋巴回流入肝。本研究观察了对梗阻型结直肠癌的患者行术中安置门静脉化疗泵同时行一次灌注化疗，术后行全身化疗加门静脉灌注化疗，使门静脉系统中形成高浓度的化疗浴场来抑制或杀灭其中的癌细胞，以探讨其对患者术后肝脏转移的影响。在对94例患者3年随访中发现，术后3年对照组肝脏转移的发生率为58.3%，而治疗组肝脏转移的发生率为21.7%，明显低于对照组（P=0.000），该结果提示，对于梗阻型结直肠癌患者术中行门静脉灌注化疗及术后行全身化疗加门静脉灌注化疗能降低患者术后肿瘤肝脏转移的风险。本组病例对照组肝脏转移发生率比文献[16]报道要高，可能是因梗阻型结直肠癌患者大多病期较晚，肿瘤已经浸润到肠壁肌层以上甚至全层，这可能与浆膜层的血管、淋巴管丰富，肿瘤一旦穿透肌层进入浆膜下，极易加快肿瘤细胞的血行和淋巴转移有关[17-18]。同时，梗阻型结直肠癌患者一般病程进展时间较长，机体营养状态及免疫功能较差，这为肿瘤的肝脏转移提供了契机。
有研究[19]显示，进展期结直肠癌患者术后仅行全身FLOFOX4化疗对预防患者术后的肝脏转移作用不大。本组资料结果显示，对于梗阻型结直肠癌患者术中行1次门静脉灌注化疗，术后行全身FLOFOX4加门静脉灌注化疗能够降低患者术后肿瘤肝脏转移的风险，且毒副反应小。这主要是因为通过门静脉灌注给药有以下几方面的优势：①研究[20]表明，不论从动脉还是从门静脉转移到肝脏的肿瘤细胞，多在门静脉末端的小静脉或狄氏腔内形成癌栓，继之通过内皮细胞间的筛孔样缺损或通过肿瘤细胞释放蛋白溶解酶对基底膜造成的局部小缺损进入血管周围间质，然后在肿瘤细胞生长因子的作用下不断生长繁殖。在门静脉末端或狄氏腔内形成小癌栓时，主要由门静脉供血，这也为门静脉化疗提供了理论依据[21]。②根据抗癌药物的药理特性，对癌细胞杀伤效应与药物浓度呈正相关，药物在靶组织或靶器官的浓度每增加1倍，杀伤癌细胞数量可增加10倍[22]；而门静脉灌注化疗的门静脉系统及肝脏的药物浓度显著高于外周及肝动脉给药[23]，可见随着肿瘤局部药物浓度的增加，化疗药物对肿瘤的杀伤作用可大大增强。③可在一定程度上防治手术操作中的医源性肿瘤扩散及术后新的门静脉系统转移。由于体积微小的转移灶以及尚未在肝脏内正式着床的肿瘤转移细胞通常对化疗存在着较高的敏感性，而术中行1次灌注化疗能使门静脉系统中形成高化疗药物浓度的浴场，从而可以抑制或杀伤其内的癌细胞。同理，术后的门静脉灌注化疗可预防和治疗新的通过门静脉系统到肝脏的转移灶。④由于肝脏对药物的“首过清除效应”，门静脉灌注给药可更安全，临床毒副作用小，机体可耐受的药物剂量更高[24-25]。本组病例资料结果也证实了对照组与治疗组在化疗全身毒副反应方面只有AST有一过性的升高，于门静脉化疗后第3天即降为正常，这可能与高浓度的化疗药物经门静脉回流入肝脏，造成肝细胞一过性刺激反应，线粒体中的AST释放增多，使血中AST明显升高。由于是一过性药物毒性反应，术后肝细胞通过修复，第3天AST即恢复正常。其余的如骨髓抑制、胃肠道反应及肾功能的变化情况差异均无统计学意义。
目前，结直肠癌患者术后出现肝脏转移是其预后不佳的重要因素，而梗阻型结直肠癌患者术后更易出现肝脏转移，且一旦出现肝脏转移后能够再次施行根治性手术者为数极少，且挽救性手术创伤大，合并症多，效果差，还增加患者的痛苦和经济负担，所以预防乃为上策。尽管此前也有不少关于门静脉灌注化疗对预防术后肝脏转移的报道，但目前尚未达成共识[9]。本研究发现，对于梗阻型结直肠癌患者术中安置门静脉化疗泵行1次门静脉灌注化疗，术后采取全身化疗加门静脉灌注化疗，能够降低患者术后肝脏癌转移的风险，且术中安置门静脉化疗泵操作简单，不会明显延长手术时间，术后用药方便。比术后采取介入等方式行门静脉系统化疗更经济、实用、安全，有临床应用价值。
结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，术后5年生存率在50%左右。由于结直肠癌患者早期的症状及体征不典型，据文献[1-5]报道，有7%～47%的患者就诊时已出现肠梗阻，而伴肠梗阻的结直肠癌多数病期较晚，预后较差且容易发生肝脏转移[6]。近年来，有不少学者[7-10]报道了结直肠癌患者术后门静脉化疗对肝脏转移的影响，但临床上尚有争议，尤其对梗阻型结直肠癌患者是否术后应常规进行门静脉化疗来预防肝脏转移亦未达成共识。本研究就梗阻型结直肠癌患者在术中采取根治性切除的同时安置门静脉化疗泵并行一次灌注化疗，术后行全身加门静脉灌注化疗，以探讨其对术后肝脏转移的影响，并观察其临床毒副反应。
1 资料与方法
1.1 病例选择
本研究患者纳入标准：①术前肠镜及术中快速冰冻病理学检查确诊为结直肠腺癌。②梗阻型结直肠癌患者[11-12]，包括术前经肠镜检查提示肠道梗阻；或直肠指检扪及包块阻塞肠腔；或术前排便困难甚至有腹痛，停止排气、排便；或术中证实伴有肠梗阻的患者）。③术前B超、腹部增强CT及术中探查均未发现有肝脏转移性病灶，且原发肿瘤能够一期根治性切除。④患者年龄小于70岁且无重要器官功能障碍，术后能够耐受化疗。⑤对于完全性梗阻患者术前及术中生命体征稳定，无明显全身感染中毒症状，术中行肠道灌洗一期切除并一期吻合。2007年2月至2011年5月期间笔者所在医院共收治梗阻型结直肠癌患者245例，按照上述纳入标准排除151例（术前有肝脏转移78例，年龄超过70岁53例，年龄小于70岁但有重要器官功能障碍7例，急性梗阻生命体征不平稳13例），将剩余符合条件的94例患者随机（信封法）分为2组，治疗组46例行肿瘤根治切除术中及术后门静脉化疗联合术后FOLFOX4全身化疗，对照组48例行肿瘤根治切除术后仅行FOLFOX4全身化疗。本研究经医院伦理委员会审批通过。2组患者的临床病理基线资料见表 1，由表 1可见，2组患者的临床病理基线资料差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
表1
治疗组与对照组患者临床病理基线资料比较
1.2 化疗泵植入方法及化疗方案
1.2.1 化疗泵植入方法
治疗组患者在行结直肠癌根治性切除术中，根据肿瘤部位的不同选取一主要回流静脉（直肠癌及左半结肠癌选用肠系膜下静脉，横结肠癌选用结肠中静脉，右半结肠癌选用右结肠静脉或胃网膜右静脉），远心端结扎，近心端置入化疗导管(皮下埋藏式抗癌药泵)进入门静脉，药泵贮药囊埋于腹壁切口旁皮下。
1.2.2 化疗方案
①治疗组术中即行一次门静脉泵灌注化疗，5-氟尿嘧啶（5-FU）15 mg/kg加丝裂霉素0.1 mg/kg溶于100 mL生理盐水中经药泵灌入，然后肝素钠封管[8]。术后3～4周开始行FOLFOX4方案：奥沙利铂85 mg/m2静脉滴注，d1；亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h，d1、d2；5-FU 400 mg/m2静脉推注，继以600 mg/m2持续静脉滴注22 h，d1、d2，每2周为1疗程，全身化疗共6个疗程，每个疗程的最后1天加行门静脉泵灌注化疗：5-FU 15 mg/kg加丝裂霉素0.1 mg/kg溶于100 mL生理盐水中经药泵灌入，然后肝素钠封管。②对照组患者行肿瘤根治性切除，术后3～4周开始行FOLFOX4方案全身化疗6个疗程，具体同上。
1.3 观察与随访
观察2组患者化疗期间的毒副反应：①肝功能，包括门冬氨酸氨基转换酶（AST）、丙氨酸氨基转换酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）及乳酸脱氢酶（LDH）；②肾功能，包括尿素（Urea）、肌酐（CREA）；③骨髓抑制及胃肠道反应等。毒副反应按WHO公布的急性、亚急性毒副反应的分度标准[13]。
所有患者均获随访，观察术后肿瘤肝脏转移情况。术后半年内每月随访1次，半年后每3个月随访1次，1年后每6个月随访1次。随访形式包括门诊和电话随访；随访内容包括肿瘤标志物、腹部B超、增强CT等。
术后肿瘤肝脏转移的确诊：患者肿瘤标志物CEA及CA-199明显升高，同时腹部增强CT检查考虑存在肝脏转移。对于肿瘤标志物未明显升高，但是腹部增强CT考虑存在肝脏转移的患者行CT引导下穿刺活检明确诊断。
1.4 统计学方法
本研究采用SPSS 19.0统计软件包进行数据的统计分析。计量资料采用t检验，计数资料则采用卡方检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 2组患者术后肝脏转移情况比较
本组94例患者随访3年，治疗组术后1年、2年及3年分别有6例、3例及1例出现肝脏转移，对照组术后1年、2年及3年分别有15例、9例及4例出现肝脏转移，后者明显多于前者（P < 0.05），见表 2。
表2
治疗组与对照组术后肝脏转移的比较
2.2 2组患者化疗期间毒副反应的比较
2组患者化疗期间的胃肠道反应、骨髓抑制及肾功能的比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3及表 4。治疗组在术中门静脉灌注化疗后第1天AST明显增高，且显著高于对照组（P < 0.01），但于第3天即恢复正常（P > 0.05）；肝功能其他指标ALT、ALP、GGT及LDH的变化不明显（P > 0.05），见表 5。
表3
2组患者骨髓抑制及胃肠道反应的比较（例）
表4
2组患者肾功能的比较
表5
2组患者肝功能的比较
3 讨论
在我国，结直肠癌居恶性肿瘤发病率的第3位，死亡率居第5位，总体预后欠佳[14]，有25％～50％的患者在原发病灶切除后3年内发生肝脏转移[15]，伴肠梗阻的结直肠癌更容易出现肝脏转移[6]，而肝脏转移是结直肠癌患者死亡的重要原因。患者术后出现肿瘤肝脏转移的原因有：①手术操作过程中对肿瘤的挤压及牵拉等，使肿瘤细胞脱落至门静脉系统至肝脏；②术后癌细胞经门静脉回流入肝脏等，伴肠梗阻的结直肠癌因肠腔内压增高，癌细胞更易通过肠黏膜微静脉及淋巴回流入肝。本研究观察了对梗阻型结直肠癌的患者行术中安置门静脉化疗泵同时行一次灌注化疗，术后行全身化疗加门静脉灌注化疗，使门静脉系统中形成高浓度的化疗浴场来抑制或杀灭其中的癌细胞，以探讨其对患者术后肝脏转移的影响。在对94例患者3年随访中发现，术后3年对照组肝脏转移的发生率为58.3%，而治疗组肝脏转移的发生率为21.7%，明显低于对照组（P=0.000），该结果提示，对于梗阻型结直肠癌患者术中行门静脉灌注化疗及术后行全身化疗加门静脉灌注化疗能降低患者术后肿瘤肝脏转移的风险。本组病例对照组肝脏转移发生率比文献[16]报道要高，可能是因梗阻型结直肠癌患者大多病期较晚，肿瘤已经浸润到肠壁肌层以上甚至全层，这可能与浆膜层的血管、淋巴管丰富，肿瘤一旦穿透肌层进入浆膜下，极易加快肿瘤细胞的血行和淋巴转移有关[17-18]。同时，梗阻型结直肠癌患者一般病程进展时间较长，机体营养状态及免疫功能较差，这为肿瘤的肝脏转移提供了契机。
有研究[19]显示，进展期结直肠癌患者术后仅行全身FLOFOX4化疗对预防患者术后的肝脏转移作用不大。本组资料结果显示，对于梗阻型结直肠癌患者术中行1次门静脉灌注化疗，术后行全身FLOFOX4加门静脉灌注化疗能够降低患者术后肿瘤肝脏转移的风险，且毒副反应小。这主要是因为通过门静脉灌注给药有以下几方面的优势：①研究[20]表明，不论从动脉还是从门静脉转移到肝脏的肿瘤细胞，多在门静脉末端的小静脉或狄氏腔内形成癌栓，继之通过内皮细胞间的筛孔样缺损或通过肿瘤细胞释放蛋白溶解酶对基底膜造成的局部小缺损进入血管周围间质，然后在肿瘤细胞生长因子的作用下不断生长繁殖。在门静脉末端或狄氏腔内形成小癌栓时，主要由门静脉供血，这也为门静脉化疗提供了理论依据[21]。②根据抗癌药物的药理特性，对癌细胞杀伤效应与药物浓度呈正相关，药物在靶组织或靶器官的浓度每增加1倍，杀伤癌细胞数量可增加10倍[22]；而门静脉灌注化疗的门静脉系统及肝脏的药物浓度显著高于外周及肝动脉给药[23]，可见随着肿瘤局部药物浓度的增加，化疗药物对肿瘤的杀伤作用可大大增强。③可在一定程度上防治手术操作中的医源性肿瘤扩散及术后新的门静脉系统转移。由于体积微小的转移灶以及尚未在肝脏内正式着床的肿瘤转移细胞通常对化疗存在着较高的敏感性，而术中行1次灌注化疗能使门静脉系统中形成高化疗药物浓度的浴场，从而可以抑制或杀伤其内的癌细胞。同理，术后的门静脉灌注化疗可预防和治疗新的通过门静脉系统到肝脏的转移灶。④由于肝脏对药物的“首过清除效应”，门静脉灌注给药可更安全，临床毒副作用小，机体可耐受的药物剂量更高[24-25]。本组病例资料结果也证实了对照组与治疗组在化疗全身毒副反应方面只有AST有一过性的升高，于门静脉化疗后第3天即降为正常，这可能与高浓度的化疗药物经门静脉回流入肝脏，造成肝细胞一过性刺激反应，线粒体中的AST释放增多，使血中AST明显升高。由于是一过性药物毒性反应，术后肝细胞通过修复，第3天AST即恢复正常。其余的如骨髓抑制、胃肠道反应及肾功能的变化情况差异均无统计学意义。
目前，结直肠癌患者术后出现肝脏转移是其预后不佳的重要因素，而梗阻型结直肠癌患者术后更易出现肝脏转移，且一旦出现肝脏转移后能够再次施行根治性手术者为数极少，且挽救性手术创伤大，合并症多，效果差，还增加患者的痛苦和经济负担，所以预防乃为上策。尽管此前也有不少关于门静脉灌注化疗对预防术后肝脏转移的报道，但目前尚未达成共识[9]。本研究发现，对于梗阻型结直肠癌患者术中安置门静脉化疗泵行1次门静脉灌注化疗，术后采取全身化疗加门静脉灌注化疗，能够降低患者术后肝脏癌转移的风险，且术中安置门静脉化疗泵操作简单，不会明显延长手术时间，术后用药方便。比术后采取介入等方式行门静脉系统化疗更经济、实用、安全，有临床应用价值。
