引用本文： 胡瀚魁, 赵纪春, 黄斌, 袁丁, 杨轶, 曾国军, 熊飞. 34例腹膜后副神经节瘤的临床分析. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(3): 274-276. doi: 10.7507/1007-9424.20160076 复制
副神经节瘤是一类来源于副神经节系统的神经内分泌肿瘤，主要分为交感神经和副交感神经副神经节瘤两类，以交感神经副神经节瘤较为常见。因其发生于肾上腺髓质外的交感神经副神经节，故也称为异位嗜铬细胞瘤。病理诊断中免疫组织化学所检测的指标主要包括嗜铬粒素A （CgA）、突触素（Syn）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及支持细胞（S-100），但病理学检查难以确定其良恶性，仅能根据其临床侵袭行为来界定其生物学行为[1-2]。2010年WHO将其统称为神经内分泌肿瘤，且WHO及欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）均认为所有这类肿瘤均具有潜在恶性行为[3-4]。约80%的副神经节瘤为无功能性肿瘤，缺乏典型症状；腹膜后区域的副神经节瘤往往不易早期诊断，且其与腹膜后区域重要血管的关系紧密，导致手术难度大[5-6]。目前针对腹膜后区域副神经节瘤联合重要血管切除或重建的研究极为少见，因此笔者总结了34例副神经节瘤（其中4例行肿瘤联合血管切除重建）患者的临床资料，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入标准：2005年1月到2015年1月期间华西医院血管外科收治的经病理学检查诊断为副神经节瘤的所有患者。排除标准：临床诊断为“副神经节瘤”，但被病理学检查予以否认的患者。最终纳入了34例患者，其中男11例，女23例；年龄19～78岁、（50.7±21.9）岁；5例为功能性肿瘤，29例为非功能性肿瘤。临床表现：5例功能性肿瘤患者以高血压（4例，其中1例同时有腹胀症状）或头晕（1例）为首发症状；29例无功能性肿瘤患者中，以腹胀（14例）或腹痛（11例）为首发症状者25例，1例表现为消化道梗阻症状，其余3例无症状、意外发现肿瘤。
1.2 术前检查
5例功能性肿瘤患者的血液及尿液中儿茶酚胺水平均不同程度增高，2例无功能性肿瘤患者血液中儿茶酚胺水平轻微异常，其余患者的血、尿儿茶酚胺水平均在正常范围内。术前所有患者均行全腹CT血管三维成像（CTA）检查和胸部增强CT检查，均未见明显远处转移征象。CT检查示：所有肿瘤的动脉期均有明显强化表现，肿瘤直径3.5～18.5 cm、 （9.5±5.1） cm。CTA检查示：下腔静脉受压或被包裹3例，肾脏及肾血管受累2例，腹腔干动脉完全被包裹1例，腹主动脉及下腔静脉被包裹1例，腹腔干、下腔静脉及腹主动脉部分被包裹1例，右侧髂动脉受累1例，腹主动脉分叉部受累1例，下腔静脉及门静脉部分包裹1例，其余23例患者无血管受累表现。5例患者术前因血、尿儿茶酚胺水平增高被诊断为功能性副神经节瘤，14例无功能性肿瘤术前经CT引导穿刺活检证实诊断，其余15例的术前诊断均为腹膜后肿瘤。
1.3 相关定义
根据ENETS分级标准对肿瘤增殖活性进行分级，将Ki-67指数＜2%或核分裂象数＜2个/10 HPF者定义为G1级肿瘤；将Ki-67指数为2%～20%或核分裂象数为2～20个/10 HPF者定义为G2级肿瘤；如果Ki-67指数大于20%或核分裂象数＞20个/10 HPF则定义为G3级肿瘤[4]。功能性肿瘤的定义为有激素相关症状，免疫组织化学检查示相关激素染色阳性，且血清学检查可见相关激素水平升高。生存时间为患者术后的存活时间或术后到失访的时间。
2 结果
本组34例患者均行手术治疗，其中4例无功能性肿瘤患者行重要血管切除或重建：1例行下腔静脉部分切除修复（下腔静脉受压或包裹），1例行下腔静脉+腹主动脉节段切除、人工血管重建（下腔静脉及腹主动脉部分被包裹），1例行右肾切除+下腔静脉部分切除（肾脏及肾血管受累），1例行门静脉部分切除+胰腺部分切除（下腔静脉及门静脉部分包裹）；20例无功能性肿瘤均可完整与周围组织分离，仅行单纯肿瘤切除；5例无功能性肿瘤行肿瘤切除+局部淋巴结清扫；5例功能性肿瘤与周围组织均有明确界限，包膜完整，可单纯完整分离切除肿瘤。在切除肿瘤的过程中有2例患者出现高血压，1例在肿瘤切除后出现低血压，均能被调控在理想范围内。手术时间为2.0～8.4 h、 （4.2±2.6） h，术中出血量为500～4 200 mL、 （2 450±750） mL，术后住院时间为4.0～12.0 d、 （8.0±3.0） d。围手术期及住院期间无死亡病例。1例于术后4 d发生切口感染，1例于术后2 d发生右下肢深静脉血栓，均经对症治疗后顺利地出院。
2.1 病理学检查结果
术后病理学检查示：24例肿瘤有完整包膜，10例肿瘤有部分包膜且滋养血管丰富；1例患者肿瘤周围淋巴结转移，4例患者淋巴结呈增生反应。分化良好者32例，2例组织呈现细胞核异型性；Syn阳性34例，CgA阳性32例，支持细胞（S-100）阳性34例。所有肿瘤组织的Ki-67指数均＜10%，其中5例功能性肿瘤和9例无功能性肿瘤的Ki-67指数＜2%，20例无功能性肿瘤的Ki-67指数为2%～10%。按照ENETS分级标准，即5例功能性肿瘤均为G1级，9例无功能性肿瘤为G1级，20例无功能性肿瘤为G2级。在30例未行血管切除或重建的患者中，2例有脉管侵犯；4例行重要血管切除或重建的患者中，有1例出现血管壁受侵，其余3例肿瘤与血管之间为炎性粘连。
2.2 随访
采用电话或门诊方式对患者进行随访，随访截止日期为2015年1月31日。术后34例患者均获访，随访时间为1～105个月，平均52个月。随访期间复发6例（术后6～26个月），均为无功能性肿瘤，其中3例接受再次根治性切除；其余3例因无法根治性切除肿瘤，患者拒绝再次手术而给予观察处理。5例患者因肿瘤复发进展而死亡（术后13～62个月），另1例患者于术后18个月死亡，因未到笔者所在医院复查，具体死因不详。获访患者的1年累积生存率为86.0%，5年累积生存率为81.5%（图 1）。
图1
示获访患者的生存曲线
3 讨论
美国癌症研究所的流行病学研究结果显示，神经内分泌肿瘤（包括副神经节瘤）的发病率在过去30年增加了5倍，这类肿瘤不再是罕见疾病，且男女发病率相近[5]。腹膜后副神经节瘤由于位置较深，且多为无功能性肿瘤，故缺乏典型临床表现，早期不易发现。发现时肿瘤体积巨大，且与腹膜后重要血管关系紧密，根治性切除的难度大。据笔者查阅文献所知，目前关于腹膜后副神经节瘤的流行病学研究较少。本组34例患者中，女性患者明显多于男性患者，但由于样本量较小，尚无法准确推断男女发病率的差异。目前，腹膜后副神经节瘤的单中心病例数量较少，急需建立多中心参与的研究团队。
根据WHO [3]及ENETS [4]最新神经内分泌肿瘤诊断标准，对功能性肿瘤的诊断必须满足：血清激素水平增高、有激素增高相应症状且免疫组织化学检测示激素染色阳性，但目前尚缺乏临床研究验证该分类是否合理。按照上述标准，本组有5例诊断为功能性副神经节瘤；其余29例无功能肿瘤患者中有2例出现血儿茶酚胺水平轻微升高，但无高血压等相关临床症状，既往常常将这类肿瘤也归为“功能性肿瘤”，而按照目前诊断标准则被归为“无功能性肿瘤”。有2例患者术中出现高血压，其中1例为无功能性肿瘤患者，该例患者术前血压正常，术前血、尿儿茶酚胺水平均不高，术前未给予扩容及口服盐酸酚苄明片处理，在切除肿瘤的过程中出现血压骤升至180/100 mm Hg以上（1 mm Hg=0.133 kPa），心率在110次/min左右，给予硝普钠及盐酸艾司洛尔双联控制血压。术后经病理学检查证实儿茶酚胺染色阳性。因此笔者认为，这类罕见的“无功能性肿瘤”才是术中“沉寂的杀手”，术前明确诊断及充分的术前准备可大大降低该类患者的术中风险。有学者[6-10]报道，CgA、增殖细胞核抗原（PCNA）及血管内皮生长因子（VEGF）在副神经节瘤组织中均呈高表达，且与肿瘤负荷正相关，术前血清检测可能有助于明确诊断。
术前评估肿瘤位置及其与周围组织器官的关系对治疗至关重要。CTA检查不但可帮助诊断，还可判断肿瘤与血管及其周围器官的关系，从而帮助决定手术方式及评估预后[11-13]。本组34例患者中有11例术前行CTA检查提示肿瘤与周围重要血管关系紧密，从而帮助团队完善术前准备工作，术中才可从容应对。这11例患者中仅4例最终行重要血管切除或重建。此外，笔者发现，副神经节瘤多以膨胀性生长为主，一般均有完整或部分包膜，沿包膜分离或在假包膜内分离切除肿瘤可减少出血及血管损伤[13-15]。但当肿瘤完全包裹血管、肿瘤与血管之间形成炎性粘连或肿瘤直接侵犯血管时，强行剥离易损伤血管而发生大出血，若不剥离血管表面则残留的肿瘤细胞可致复发，针对这类患者笔者主张采用肿瘤联合大血管切除或血管重建。本组34例患者中，24例肿瘤有完整包膜，10例肿瘤有部分包膜；4例行重要血管切除或重建。
腹膜后副神经节瘤往往体积巨大，与周围脏器及血管关系紧密，准确的术前病理学诊断有助于医生判断是否行根治性切除手术。超声或X射线引导下的细针穿刺活检可明确诊断，但目前研究[16]表明，穿刺活检往往因组织标本过少而无法准确判断肿瘤分化程度及分级，因此更加准确、完善的术前诊断尚需要进一步研究。
功能性肿瘤早期出现激素相关症状，早期容易被发现，而无功能性肿瘤因无典型临床症状常常失去最佳治疗时机。但有趣的是，笔者发现，本组5例功能性肿瘤均为G1级，而无功能性肿瘤仅31.0%为G1级（9/29），其余均为G2级。神经内分泌肿瘤相关研究[13, 17]表明，神经内分泌肿瘤的级别越高其预后越差，可能间接表明无功能性副神经节瘤的预后较功能性肿瘤差。本组34例患者在随访期内，有6例无功能性肿瘤复发，其中3例复发患者接受了再次根治性切除，其余3例因病情进展已无法行根治性外科手术切除。目前对无法行根治性切除的副神经节瘤的治疗尚无统一治疗标准，有学者[18-19]主张对无法行根治性切除的功能性肿瘤也可行减瘤手术，以便改善激素相关症状，但对于无法行根治性切除的无功能性肿瘤患者是否行减瘤手术却未明确给出建议。副神经节瘤已被证实存在多个基因突变。依维莫司、舒尼替尼等靶向药物是神经内分泌肿瘤治疗的研究热点，且均在治疗副神节瘤中取得显著成果[20-23]。晚期副神经节瘤的化疗则首选环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪方案[24]。总之，晚期副神经节瘤的治疗研究尚有艰难的路要走。
综上所述，根治性切除是目前可能治愈腹膜后副神经节瘤的唯一手段，血管外科的加入为既往认为“不可切除肿瘤”提供了切除机会。对失去手术机会的晚期腹膜后副神经节瘤的治疗手段尚需进一步探索。
副神经节瘤是一类来源于副神经节系统的神经内分泌肿瘤，主要分为交感神经和副交感神经副神经节瘤两类，以交感神经副神经节瘤较为常见。因其发生于肾上腺髓质外的交感神经副神经节，故也称为异位嗜铬细胞瘤。病理诊断中免疫组织化学所检测的指标主要包括嗜铬粒素A （CgA）、突触素（Syn）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）及支持细胞（S-100），但病理学检查难以确定其良恶性，仅能根据其临床侵袭行为来界定其生物学行为[1-2]。2010年WHO将其统称为神经内分泌肿瘤，且WHO及欧洲神经内分泌肿瘤协会（ENETS）均认为所有这类肿瘤均具有潜在恶性行为[3-4]。约80%的副神经节瘤为无功能性肿瘤，缺乏典型症状；腹膜后区域的副神经节瘤往往不易早期诊断，且其与腹膜后区域重要血管的关系紧密，导致手术难度大[5-6]。目前针对腹膜后区域副神经节瘤联合重要血管切除或重建的研究极为少见，因此笔者总结了34例副神经节瘤（其中4例行肿瘤联合血管切除重建）患者的临床资料，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入标准：2005年1月到2015年1月期间华西医院血管外科收治的经病理学检查诊断为副神经节瘤的所有患者。排除标准：临床诊断为“副神经节瘤”，但被病理学检查予以否认的患者。最终纳入了34例患者，其中男11例，女23例；年龄19～78岁、（50.7±21.9）岁；5例为功能性肿瘤，29例为非功能性肿瘤。临床表现：5例功能性肿瘤患者以高血压（4例，其中1例同时有腹胀症状）或头晕（1例）为首发症状；29例无功能性肿瘤患者中，以腹胀（14例）或腹痛（11例）为首发症状者25例，1例表现为消化道梗阻症状，其余3例无症状、意外发现肿瘤。
1.2 术前检查
5例功能性肿瘤患者的血液及尿液中儿茶酚胺水平均不同程度增高，2例无功能性肿瘤患者血液中儿茶酚胺水平轻微异常，其余患者的血、尿儿茶酚胺水平均在正常范围内。术前所有患者均行全腹CT血管三维成像（CTA）检查和胸部增强CT检查，均未见明显远处转移征象。CT检查示：所有肿瘤的动脉期均有明显强化表现，肿瘤直径3.5～18.5 cm、 （9.5±5.1） cm。CTA检查示：下腔静脉受压或被包裹3例，肾脏及肾血管受累2例，腹腔干动脉完全被包裹1例，腹主动脉及下腔静脉被包裹1例，腹腔干、下腔静脉及腹主动脉部分被包裹1例，右侧髂动脉受累1例，腹主动脉分叉部受累1例，下腔静脉及门静脉部分包裹1例，其余23例患者无血管受累表现。5例患者术前因血、尿儿茶酚胺水平增高被诊断为功能性副神经节瘤，14例无功能性肿瘤术前经CT引导穿刺活检证实诊断，其余15例的术前诊断均为腹膜后肿瘤。
1.3 相关定义
根据ENETS分级标准对肿瘤增殖活性进行分级，将Ki-67指数＜2%或核分裂象数＜2个/10 HPF者定义为G1级肿瘤；将Ki-67指数为2%～20%或核分裂象数为2～20个/10 HPF者定义为G2级肿瘤；如果Ki-67指数大于20%或核分裂象数＞20个/10 HPF则定义为G3级肿瘤[4]。功能性肿瘤的定义为有激素相关症状，免疫组织化学检查示相关激素染色阳性，且血清学检查可见相关激素水平升高。生存时间为患者术后的存活时间或术后到失访的时间。
2 结果
本组34例患者均行手术治疗，其中4例无功能性肿瘤患者行重要血管切除或重建：1例行下腔静脉部分切除修复（下腔静脉受压或包裹），1例行下腔静脉+腹主动脉节段切除、人工血管重建（下腔静脉及腹主动脉部分被包裹），1例行右肾切除+下腔静脉部分切除（肾脏及肾血管受累），1例行门静脉部分切除+胰腺部分切除（下腔静脉及门静脉部分包裹）；20例无功能性肿瘤均可完整与周围组织分离，仅行单纯肿瘤切除；5例无功能性肿瘤行肿瘤切除+局部淋巴结清扫；5例功能性肿瘤与周围组织均有明确界限，包膜完整，可单纯完整分离切除肿瘤。在切除肿瘤的过程中有2例患者出现高血压，1例在肿瘤切除后出现低血压，均能被调控在理想范围内。手术时间为2.0～8.4 h、 （4.2±2.6） h，术中出血量为500～4 200 mL、 （2 450±750） mL，术后住院时间为4.0～12.0 d、 （8.0±3.0） d。围手术期及住院期间无死亡病例。1例于术后4 d发生切口感染，1例于术后2 d发生右下肢深静脉血栓，均经对症治疗后顺利地出院。
2.1 病理学检查结果
术后病理学检查示：24例肿瘤有完整包膜，10例肿瘤有部分包膜且滋养血管丰富；1例患者肿瘤周围淋巴结转移，4例患者淋巴结呈增生反应。分化良好者32例，2例组织呈现细胞核异型性；Syn阳性34例，CgA阳性32例，支持细胞（S-100）阳性34例。所有肿瘤组织的Ki-67指数均＜10%，其中5例功能性肿瘤和9例无功能性肿瘤的Ki-67指数＜2%，20例无功能性肿瘤的Ki-67指数为2%～10%。按照ENETS分级标准，即5例功能性肿瘤均为G1级，9例无功能性肿瘤为G1级，20例无功能性肿瘤为G2级。在30例未行血管切除或重建的患者中，2例有脉管侵犯；4例行重要血管切除或重建的患者中，有1例出现血管壁受侵，其余3例肿瘤与血管之间为炎性粘连。
2.2 随访
采用电话或门诊方式对患者进行随访，随访截止日期为2015年1月31日。术后34例患者均获访，随访时间为1～105个月，平均52个月。随访期间复发6例（术后6～26个月），均为无功能性肿瘤，其中3例接受再次根治性切除；其余3例因无法根治性切除肿瘤，患者拒绝再次手术而给予观察处理。5例患者因肿瘤复发进展而死亡（术后13～62个月），另1例患者于术后18个月死亡，因未到笔者所在医院复查，具体死因不详。获访患者的1年累积生存率为86.0%，5年累积生存率为81.5%（图 1）。
图1
示获访患者的生存曲线
3 讨论
美国癌症研究所的流行病学研究结果显示，神经内分泌肿瘤（包括副神经节瘤）的发病率在过去30年增加了5倍，这类肿瘤不再是罕见疾病，且男女发病率相近[5]。腹膜后副神经节瘤由于位置较深，且多为无功能性肿瘤，故缺乏典型临床表现，早期不易发现。发现时肿瘤体积巨大，且与腹膜后重要血管关系紧密，根治性切除的难度大。据笔者查阅文献所知，目前关于腹膜后副神经节瘤的流行病学研究较少。本组34例患者中，女性患者明显多于男性患者，但由于样本量较小，尚无法准确推断男女发病率的差异。目前，腹膜后副神经节瘤的单中心病例数量较少，急需建立多中心参与的研究团队。
根据WHO [3]及ENETS [4]最新神经内分泌肿瘤诊断标准，对功能性肿瘤的诊断必须满足：血清激素水平增高、有激素增高相应症状且免疫组织化学检测示激素染色阳性，但目前尚缺乏临床研究验证该分类是否合理。按照上述标准，本组有5例诊断为功能性副神经节瘤；其余29例无功能肿瘤患者中有2例出现血儿茶酚胺水平轻微升高，但无高血压等相关临床症状，既往常常将这类肿瘤也归为“功能性肿瘤”，而按照目前诊断标准则被归为“无功能性肿瘤”。有2例患者术中出现高血压，其中1例为无功能性肿瘤患者，该例患者术前血压正常，术前血、尿儿茶酚胺水平均不高，术前未给予扩容及口服盐酸酚苄明片处理，在切除肿瘤的过程中出现血压骤升至180/100 mm Hg以上（1 mm Hg=0.133 kPa），心率在110次/min左右，给予硝普钠及盐酸艾司洛尔双联控制血压。术后经病理学检查证实儿茶酚胺染色阳性。因此笔者认为，这类罕见的“无功能性肿瘤”才是术中“沉寂的杀手”，术前明确诊断及充分的术前准备可大大降低该类患者的术中风险。有学者[6-10]报道，CgA、增殖细胞核抗原（PCNA）及血管内皮生长因子（VEGF）在副神经节瘤组织中均呈高表达，且与肿瘤负荷正相关，术前血清检测可能有助于明确诊断。
术前评估肿瘤位置及其与周围组织器官的关系对治疗至关重要。CTA检查不但可帮助诊断，还可判断肿瘤与血管及其周围器官的关系，从而帮助决定手术方式及评估预后[11-13]。本组34例患者中有11例术前行CTA检查提示肿瘤与周围重要血管关系紧密，从而帮助团队完善术前准备工作，术中才可从容应对。这11例患者中仅4例最终行重要血管切除或重建。此外，笔者发现，副神经节瘤多以膨胀性生长为主，一般均有完整或部分包膜，沿包膜分离或在假包膜内分离切除肿瘤可减少出血及血管损伤[13-15]。但当肿瘤完全包裹血管、肿瘤与血管之间形成炎性粘连或肿瘤直接侵犯血管时，强行剥离易损伤血管而发生大出血，若不剥离血管表面则残留的肿瘤细胞可致复发，针对这类患者笔者主张采用肿瘤联合大血管切除或血管重建。本组34例患者中，24例肿瘤有完整包膜，10例肿瘤有部分包膜；4例行重要血管切除或重建。
腹膜后副神经节瘤往往体积巨大，与周围脏器及血管关系紧密，准确的术前病理学诊断有助于医生判断是否行根治性切除手术。超声或X射线引导下的细针穿刺活检可明确诊断，但目前研究[16]表明，穿刺活检往往因组织标本过少而无法准确判断肿瘤分化程度及分级，因此更加准确、完善的术前诊断尚需要进一步研究。
功能性肿瘤早期出现激素相关症状，早期容易被发现，而无功能性肿瘤因无典型临床症状常常失去最佳治疗时机。但有趣的是，笔者发现，本组5例功能性肿瘤均为G1级，而无功能性肿瘤仅31.0%为G1级（9/29），其余均为G2级。神经内分泌肿瘤相关研究[13, 17]表明，神经内分泌肿瘤的级别越高其预后越差，可能间接表明无功能性副神经节瘤的预后较功能性肿瘤差。本组34例患者在随访期内，有6例无功能性肿瘤复发，其中3例复发患者接受了再次根治性切除，其余3例因病情进展已无法行根治性外科手术切除。目前对无法行根治性切除的副神经节瘤的治疗尚无统一治疗标准，有学者[18-19]主张对无法行根治性切除的功能性肿瘤也可行减瘤手术，以便改善激素相关症状，但对于无法行根治性切除的无功能性肿瘤患者是否行减瘤手术却未明确给出建议。副神经节瘤已被证实存在多个基因突变。依维莫司、舒尼替尼等靶向药物是神经内分泌肿瘤治疗的研究热点，且均在治疗副神节瘤中取得显著成果[20-23]。晚期副神经节瘤的化疗则首选环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪方案[24]。总之，晚期副神经节瘤的治疗研究尚有艰难的路要走。
综上所述，根治性切除是目前可能治愈腹膜后副神经节瘤的唯一手段，血管外科的加入为既往认为“不可切除肿瘤”提供了切除机会。对失去手术机会的晚期腹膜后副神经节瘤的治疗手段尚需进一步探索。
