引用本文： 周粼, 王欢, 梁道明, 宛宝生, 王华, 孙锋. 血清肿瘤标志物在胃癌术前评估的作用. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(4): 425-428. doi: 10.7507/1007-9424.20160113 复制
胃癌患者的临床分期与多种血清肿瘤标志物的表达密切相关[1]，为此肿瘤标志物的检测已经成为肿瘤患者的一项很重要的检查。目前在临床广泛应用且与胃癌关系密切的肿瘤标志物为糖类抗原CA72-4、肿瘤标志物CEA、血清CA199和血清CA125。本研究通过回顾性分析昆明医科大学第二附属医院胃肠外科2013年6月至2014年6月期间收治的已明确诊断为胃癌的70例患者术前血清肿瘤标志物CA72-4、CEA、CA199和CA125的水平，探讨这些血清肿瘤标志物对胃癌患者术前评估的价值，以更好地指导临床。
1 资料与方法
1.1 临床病例资料
本研究纳入的70例患者均经病理切片诊断为胃癌。男56例，女14例；年龄35～76岁，中位年龄59岁。分化型胃癌30例，未分化型胃癌40例。所有患者均行手术治疗，其中行胃癌根治术45例，姑息性切除术10例，转流手术6例，剖腹探查术9例。
1.2 方法
术前2周内抽血，送检验科测定血清肿瘤标志物CA72-4、CEA、CA199和CA125的浓度，测试剂为贝克曼原装试剂盒，检查仪器为贝克曼库尔特Unicel Dxl800全自动化学发光免疫分析仪，采用电化学发光免疫分析法ECLIA法检测
1.3 统计学方法
使用SPSS 17.0软件包。计数资料行χ2检验或Fisher检验。计量资料用均中位数（M）表示，行t检验或非参数检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 血清肿瘤标志物检测阳性率与胃癌临床病理特征的关系
本组70例胃癌患者，其血清肿瘤标志物CA72-4阳性8例（11.4%），CEA阳性20例（28.6%），CA199阳性18例（25.7%），CA125阳性9例（12.9%）。4项指标检测阳性率与胃癌临床病理特征的关系见表 1。
表1
胃癌患者血清肿瘤标志物检测阳性率与其临床病理特征的关系
由表 1可见，CA72-4检测阳性率与肿瘤直径、浸润深度和肿瘤TNM分期有关（P < 0.05），与肿瘤淋巴结转移、年龄和性别无关（P > 0.05）。CEA检测阳性率与肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移及TNM分期有关（P < 0.05），与患者年龄和性别无关（P > 0.05）。CA199检测阳性率与肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移和TNM分期有关（P < 0.05），与患者年龄和性别无关（P > 0.05）。CA125检测阳性率与肿瘤直径及远处转移有关（P < 0.05），与肿瘤淋巴结转移、肿瘤TNM分期及患者年龄和性别无关（P > 0.05）。
2.2 胃癌血清肿瘤标志物浓度与肿瘤TNM分期的关系
结果见表 2。由表 2可见，血清CA72-4浓度与胃癌的浸润深度及淋巴结转移有关（P < 0.05），浸润深度深者其浓度高，有淋巴结转移者较无淋巴结转移者浓度高；而其浓度与远处转移无关（P > 0.05）。血清CA199浓度与胃癌的浸润深度有关（P < 0.05），浸润深度深者其浓度高，而与淋巴结转移及远处转移无关（P > 0.05）。血清CEA及CA125浓度与胃癌的远处转移有关（P < 0.05），有远处转移者其血清浓度明显高于无远处转移者（P > 0.05），而与肿瘤浸润深度及淋巴结转移无关（P > 0.05）。
表2
胃癌患者血清肿瘤标志物浓度与肿瘤TNM分期的关系（M）
3 讨论
大量临床及基础研究表明, 胃癌的治疗和预后与胃癌的浸润深度、淋巴结受累、远处转移等有着紧密的关系，因此对于胃癌患者，正确及时的进行术前TNM分期的评估，对于正确的选择手术及其他治疗方式、提高患者生存率和改善患者生活具有重要的临床意义。当前，对于胃癌常规诊断的方法有胃癌的X线检查（CT、钡餐造影等）、内镜检查、超声波诊断、生化免疫检查等。胃镜和上消化道造影是最常用的检查手段，且病理组织活检是诊断胃癌的金标准，但是这样会对检查仪器和操作人员有较高的要求来对病理形态学进行诊断。影像学检测有助于疾病的初步诊断，但是对操作人员技术要求也较高，仍然会有较高误诊率[2]。近年来，对于肿瘤相关的基因及组织学指标以及肿瘤标志物的研究已经成为恶性肿瘤领域研究的热点问题[3]。目前血清肿瘤标志物已经成为一个非常有吸引力的肿瘤检测和诊断疾病的新方法，已被广泛应用于临床当中，而且其在肿瘤的临床辅助诊断，检测复发、制定相关治疗方案、评估预后等具有重要的参考价值。目前，血清肿瘤标志物CA72-4、CEA、CA199和CA125普遍被用于胃癌的辅助检查，提高胃癌的诊断率和敏感性[4-7]，对于胃癌术前分期评估具有重要价值。
糖链抗原CA72-4对胃癌的诊断特异性较高，有文献[8]报道，CA72-4对结肠癌、胰腺癌、卵巢癌等肿瘤有一定的诊断和鉴别诊断的价值，并可以根据CA72-4来判断胃肠道肿瘤分期及治疗疗效。CA72-4被称为胃癌抗原[9]，国内有文献[10-11]报道CA72-4在胃癌患者中显著升高，尤其是在胃腺癌方面，同时CA72-4的变化可以预测胃癌的复发和转移，是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一。血清CA72-4水平与胃癌临床分期密切相关，并且CA72-4的升高可监测胃癌复发，在胃癌复发早期患者血清CA72-4即可表现升高，所以CA72-4是有利于早期胃癌的诊断及复发的重要检测手段。胃癌患者血清CA72-4水平明显升高，阳性率为67%～70%，有转移者其阳性率会更高，其在结直肠癌、胰腺癌、肝癌等患者中也会呈现一定的阳性率[12]。Mattar等[13]研究也报道了CA72-4对胃癌的发生、发展的检测和观察疗效具有重要价值，并且认为CA72-4是应用于晚期胃癌的最佳标志物。国外文献[14]报道，较高水平的血清CA72-4常常出现在术中发现有腹膜转移的胃癌患者中。CEA为常见的胃及结直肠癌的肿瘤标志物。目前血清CEA主要用于判断胃及结直肠癌患者的预后和疗效观察，以及术后复发和转移的监测。Kanellos等[15]证实，血清CEA不但是判断胃癌肝转移的敏感指标，而且是判断5年存活率的特异性指标，特异性为84％, 对胃癌肝转移或腹腔转移有较高的敏感性。Miyazono等[16]研究表明，术中发现胃癌患者腔静脉、门静脉系或周围血管中有CEA-mRNA存在时，即使该患者实施了根治术，术后出现肝转移的中位时间最短，提示了该类患者有较高的复发及转移风险。Ikeda等[17]对115例Ⅱ、Ⅲ期胃癌根治术后患者血清CEA变化进行研究，发现有肝转移的患者，在临床诊断3.2个月之前血CEA即有显著升高。张永乐等[18]通过对胃癌患者的研究发现，有淋巴结转移、肝转移和周围脏器转移的患者其血清CEA的浓度相对较高，且发现其与胃癌的肿瘤直径、浸润深度、淋巴结转移、肝转移等密切相关。CA199对诊断胰腺恶性肿瘤敏感性最高，在胰腺癌、胆囊癌、胃癌、结直肠癌等患者中有一定的检出率。Pectasides等[19]研究证实，CA199与胃癌肿瘤直径、浸润深度及淋巴结转有着紧密联系，并且CA199对于确定姑息手术的有效性、识别复发及判断预后有重要作用。血清CA199随着胃癌的进展，其在患者中表现出的阳性率也会随之升高[20]，提示肿瘤标志物CA199的水平与胃癌病理分期密切相关。胃癌患者的血清CA199的敏感性为13.3%～40.63%，其敏感性和血清浓度会随着TNM的分期增高而增高，与胃癌淋巴结转移、肝转移预后及生存率紧密相关[21]，可作为治疗前后随诊的重要指标。Yang等[22]研究认为，有肿瘤转移扩散的胃癌患者其血清CA199会明显升高，并且认为CA199与胃癌的腹膜转移密切相关。Takahashi等[23]报道，胃癌术后复发患者的血CA199阳性率较术前明显升高，根治性手术后的患者出现复发时，与影像学相比较，血清CA199升高的时间更早，对于伴有腹膜转移和肝转移的患者血清CA199浓度升高得更显著。CA125最早应用于卵巢癌的诊断及治疗，而后逐渐应用于消化道恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌等的诊断及疗效观察。胃癌中CAl25也会升高，其血清CAl25阳性率为7.05%～37.18% [24-25]。余志金等[26]研究显示，胃癌术后部分复发患者CA125水平增高，而术后未复发者CA125水平正常，提示CA125对胃癌术后复发有一定的预测价值。周鹏等[27]通过对1 285例胃癌患者临床资料进行分析，分析血清CAl25水平对胃癌腹膜转移的敏感性、特异性及准确性，提示血清CA125水平的升高与胃癌腹膜转移关系密切。
本研究结果显示，肿瘤大、TNM分期高、有腹膜转移、淋巴结转移和远处转移的胃癌患者，其CEA和CA199检出的阳性率高；浸润深度深，CA72-4及CEA的检出阳性率高；同时肿瘤浸润深度深，其血清CA72-4及CA199浓度则高；有远处转移者血清CA125及CEA浓度更高。提示在术前胃癌评估中，CA125及CEA浓度过高的患者要警惕有远处转移的可能，应避免手术的盲目性。CA72-4及CA199浓度过高的患者应注意肿瘤的浸润深度，应考虑肿瘤的可切除性可能；CA72-4浓度过高应注意淋巴结的转移情况，术前要考虑到手术的复杂性，为手术做好充分的准备。若能将上述血清肿瘤标志物与内镜、超声波、CT或MRI检查结合进行术前胃癌评估会具有更好的的临床价值, 更有利于手术方案的制定, 具有十分重要的临床指导意义。为此，我们应该做到在术前根据肿瘤相关标志物以及相关辅助检查明确胃癌患者的肿瘤进展程度，有选择地对患者进行根治性手术或姑息性手术；不同的胃癌分期可以选择不同的治疗分案，实施个体化治疗，以最大程度地减轻患者的痛苦，提高患者的术后生存率，减少复发率，从而提高患者生存质量。
胃癌患者的临床分期与多种血清肿瘤标志物的表达密切相关[1]，为此肿瘤标志物的检测已经成为肿瘤患者的一项很重要的检查。目前在临床广泛应用且与胃癌关系密切的肿瘤标志物为糖类抗原CA72-4、肿瘤标志物CEA、血清CA199和血清CA125。本研究通过回顾性分析昆明医科大学第二附属医院胃肠外科2013年6月至2014年6月期间收治的已明确诊断为胃癌的70例患者术前血清肿瘤标志物CA72-4、CEA、CA199和CA125的水平，探讨这些血清肿瘤标志物对胃癌患者术前评估的价值，以更好地指导临床。
1 资料与方法
1.1 临床病例资料
本研究纳入的70例患者均经病理切片诊断为胃癌。男56例，女14例；年龄35～76岁，中位年龄59岁。分化型胃癌30例，未分化型胃癌40例。所有患者均行手术治疗，其中行胃癌根治术45例，姑息性切除术10例，转流手术6例，剖腹探查术9例。
1.2 方法
术前2周内抽血，送检验科测定血清肿瘤标志物CA72-4、CEA、CA199和CA125的浓度，测试剂为贝克曼原装试剂盒，检查仪器为贝克曼库尔特Unicel Dxl800全自动化学发光免疫分析仪，采用电化学发光免疫分析法ECLIA法检测
1.3 统计学方法
使用SPSS 17.0软件包。计数资料行χ2检验或Fisher检验。计量资料用均中位数（M）表示，行t检验或非参数检验。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 血清肿瘤标志物检测阳性率与胃癌临床病理特征的关系
本组70例胃癌患者，其血清肿瘤标志物CA72-4阳性8例（11.4%），CEA阳性20例（28.6%），CA199阳性18例（25.7%），CA125阳性9例（12.9%）。4项指标检测阳性率与胃癌临床病理特征的关系见表 1。
表1
胃癌患者血清肿瘤标志物检测阳性率与其临床病理特征的关系
由表 1可见，CA72-4检测阳性率与肿瘤直径、浸润深度和肿瘤TNM分期有关（P < 0.05），与肿瘤淋巴结转移、年龄和性别无关（P > 0.05）。CEA检测阳性率与肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移及TNM分期有关（P < 0.05），与患者年龄和性别无关（P > 0.05）。CA199检测阳性率与肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移和TNM分期有关（P < 0.05），与患者年龄和性别无关（P > 0.05）。CA125检测阳性率与肿瘤直径及远处转移有关（P < 0.05），与肿瘤淋巴结转移、肿瘤TNM分期及患者年龄和性别无关（P > 0.05）。
2.2 胃癌血清肿瘤标志物浓度与肿瘤TNM分期的关系
结果见表 2。由表 2可见，血清CA72-4浓度与胃癌的浸润深度及淋巴结转移有关（P < 0.05），浸润深度深者其浓度高，有淋巴结转移者较无淋巴结转移者浓度高；而其浓度与远处转移无关（P > 0.05）。血清CA199浓度与胃癌的浸润深度有关（P < 0.05），浸润深度深者其浓度高，而与淋巴结转移及远处转移无关（P > 0.05）。血清CEA及CA125浓度与胃癌的远处转移有关（P < 0.05），有远处转移者其血清浓度明显高于无远处转移者（P > 0.05），而与肿瘤浸润深度及淋巴结转移无关（P > 0.05）。
表2
胃癌患者血清肿瘤标志物浓度与肿瘤TNM分期的关系（M）
3 讨论
大量临床及基础研究表明, 胃癌的治疗和预后与胃癌的浸润深度、淋巴结受累、远处转移等有着紧密的关系，因此对于胃癌患者，正确及时的进行术前TNM分期的评估，对于正确的选择手术及其他治疗方式、提高患者生存率和改善患者生活具有重要的临床意义。当前，对于胃癌常规诊断的方法有胃癌的X线检查（CT、钡餐造影等）、内镜检查、超声波诊断、生化免疫检查等。胃镜和上消化道造影是最常用的检查手段，且病理组织活检是诊断胃癌的金标准，但是这样会对检查仪器和操作人员有较高的要求来对病理形态学进行诊断。影像学检测有助于疾病的初步诊断，但是对操作人员技术要求也较高，仍然会有较高误诊率[2]。近年来，对于肿瘤相关的基因及组织学指标以及肿瘤标志物的研究已经成为恶性肿瘤领域研究的热点问题[3]。目前血清肿瘤标志物已经成为一个非常有吸引力的肿瘤检测和诊断疾病的新方法，已被广泛应用于临床当中，而且其在肿瘤的临床辅助诊断，检测复发、制定相关治疗方案、评估预后等具有重要的参考价值。目前，血清肿瘤标志物CA72-4、CEA、CA199和CA125普遍被用于胃癌的辅助检查，提高胃癌的诊断率和敏感性[4-7]，对于胃癌术前分期评估具有重要价值。
糖链抗原CA72-4对胃癌的诊断特异性较高，有文献[8]报道，CA72-4对结肠癌、胰腺癌、卵巢癌等肿瘤有一定的诊断和鉴别诊断的价值，并可以根据CA72-4来判断胃肠道肿瘤分期及治疗疗效。CA72-4被称为胃癌抗原[9]，国内有文献[10-11]报道CA72-4在胃癌患者中显著升高，尤其是在胃腺癌方面，同时CA72-4的变化可以预测胃癌的复发和转移，是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一。血清CA72-4水平与胃癌临床分期密切相关，并且CA72-4的升高可监测胃癌复发，在胃癌复发早期患者血清CA72-4即可表现升高，所以CA72-4是有利于早期胃癌的诊断及复发的重要检测手段。胃癌患者血清CA72-4水平明显升高，阳性率为67%～70%，有转移者其阳性率会更高，其在结直肠癌、胰腺癌、肝癌等患者中也会呈现一定的阳性率[12]。Mattar等[13]研究也报道了CA72-4对胃癌的发生、发展的检测和观察疗效具有重要价值，并且认为CA72-4是应用于晚期胃癌的最佳标志物。国外文献[14]报道，较高水平的血清CA72-4常常出现在术中发现有腹膜转移的胃癌患者中。CEA为常见的胃及结直肠癌的肿瘤标志物。目前血清CEA主要用于判断胃及结直肠癌患者的预后和疗效观察，以及术后复发和转移的监测。Kanellos等[15]证实，血清CEA不但是判断胃癌肝转移的敏感指标，而且是判断5年存活率的特异性指标，特异性为84％, 对胃癌肝转移或腹腔转移有较高的敏感性。Miyazono等[16]研究表明，术中发现胃癌患者腔静脉、门静脉系或周围血管中有CEA-mRNA存在时，即使该患者实施了根治术，术后出现肝转移的中位时间最短，提示了该类患者有较高的复发及转移风险。Ikeda等[17]对115例Ⅱ、Ⅲ期胃癌根治术后患者血清CEA变化进行研究，发现有肝转移的患者，在临床诊断3.2个月之前血CEA即有显著升高。张永乐等[18]通过对胃癌患者的研究发现，有淋巴结转移、肝转移和周围脏器转移的患者其血清CEA的浓度相对较高，且发现其与胃癌的肿瘤直径、浸润深度、淋巴结转移、肝转移等密切相关。CA199对诊断胰腺恶性肿瘤敏感性最高，在胰腺癌、胆囊癌、胃癌、结直肠癌等患者中有一定的检出率。Pectasides等[19]研究证实，CA199与胃癌肿瘤直径、浸润深度及淋巴结转有着紧密联系，并且CA199对于确定姑息手术的有效性、识别复发及判断预后有重要作用。血清CA199随着胃癌的进展，其在患者中表现出的阳性率也会随之升高[20]，提示肿瘤标志物CA199的水平与胃癌病理分期密切相关。胃癌患者的血清CA199的敏感性为13.3%～40.63%，其敏感性和血清浓度会随着TNM的分期增高而增高，与胃癌淋巴结转移、肝转移预后及生存率紧密相关[21]，可作为治疗前后随诊的重要指标。Yang等[22]研究认为，有肿瘤转移扩散的胃癌患者其血清CA199会明显升高，并且认为CA199与胃癌的腹膜转移密切相关。Takahashi等[23]报道，胃癌术后复发患者的血CA199阳性率较术前明显升高，根治性手术后的患者出现复发时，与影像学相比较，血清CA199升高的时间更早，对于伴有腹膜转移和肝转移的患者血清CA199浓度升高得更显著。CA125最早应用于卵巢癌的诊断及治疗，而后逐渐应用于消化道恶性肿瘤、乳腺癌、肺癌等的诊断及疗效观察。胃癌中CAl25也会升高，其血清CAl25阳性率为7.05%～37.18% [24-25]。余志金等[26]研究显示，胃癌术后部分复发患者CA125水平增高，而术后未复发者CA125水平正常，提示CA125对胃癌术后复发有一定的预测价值。周鹏等[27]通过对1 285例胃癌患者临床资料进行分析，分析血清CAl25水平对胃癌腹膜转移的敏感性、特异性及准确性，提示血清CA125水平的升高与胃癌腹膜转移关系密切。
本研究结果显示，肿瘤大、TNM分期高、有腹膜转移、淋巴结转移和远处转移的胃癌患者，其CEA和CA199检出的阳性率高；浸润深度深，CA72-4及CEA的检出阳性率高；同时肿瘤浸润深度深，其血清CA72-4及CA199浓度则高；有远处转移者血清CA125及CEA浓度更高。提示在术前胃癌评估中，CA125及CEA浓度过高的患者要警惕有远处转移的可能，应避免手术的盲目性。CA72-4及CA199浓度过高的患者应注意肿瘤的浸润深度，应考虑肿瘤的可切除性可能；CA72-4浓度过高应注意淋巴结的转移情况，术前要考虑到手术的复杂性，为手术做好充分的准备。若能将上述血清肿瘤标志物与内镜、超声波、CT或MRI检查结合进行术前胃癌评估会具有更好的的临床价值, 更有利于手术方案的制定, 具有十分重要的临床指导意义。为此，我们应该做到在术前根据肿瘤相关标志物以及相关辅助检查明确胃癌患者的肿瘤进展程度，有选择地对患者进行根治性手术或姑息性手术；不同的胃癌分期可以选择不同的治疗分案，实施个体化治疗，以最大程度地减轻患者的痛苦，提高患者的术后生存率，减少复发率，从而提高患者生存质量。
