引用本文： 晏晨, 彭冬梅, 吴文爽, 魏涛, 朱精强. 抑癌基因PTEN与甲状腺肿瘤的相关研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(4): 503-506. doi: 10.7507/1007-9424.20160133 复制
PTEN基因即磷酸酶与张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homologue）最早在1997年被3个独立的研究团队所发现，是一种经典的抑癌基因[1-3]，现已被视为在人类恶性肿瘤中仅次于p53的最常发生突变的抑癌基因[4]。甲状腺肿瘤是临床常见疾病，甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来其发病率有逐年增高的趋势[5]。目前甲状腺肿瘤的发生发展机理尚未完全明确，国内关于PTEN与甲状腺肿瘤的关系的研究较少。现就抑癌基因PTEN与甲状腺肿瘤的相关研究进展作一综述。
1 PTEN基因及蛋白结构
PTEN基因位于染色体10q23.3，基因含9个外显子和8个内含子，长度约200 kb，其mRNA长度为5.5 kb，编码由403个氨基酸组成的蛋白质，分子质量为47 kU。PTEN基因的启动子区含有多个CGG重复序列的非编码区，为甲基化修饰提供了基础。PTEN蛋白有3个主要的结构域：位于N端的磷酸酶结构域（15～186）具备双重特异性蛋白磷酸酶及磷脂酰肌醇磷酸酶的活性，是PTEN发挥抑癌作用的核心序列；中央的C2结构域（186～351）主要介导PTEN蛋白与质膜的相互作用及与磷脂酰肌醇等其他潜在底物的结合；C端的C尾结构域（352～403）主要参与对PTEN蛋白的调控，此结构域内包含1个PDZ（PSD95、DLG1、ZO-1）结合序列和2个PEST序列，PDZ序列在PTEN蛋白的细胞信号转导中起重要作用，PEST序列内含有磷酸化位点，对PTEN蛋白的稳定性至关重要[6]。
2 PTEN抑癌作用机理
PTEN主要依靠其编码产物PTEN蛋白的双重特异磷酸酶活性调控细胞内的信号通路而发挥抑癌作用。其参与调控的下游信号通路主要包括：①PI3K/AKT通路。PTEN蛋白的脂质磷酸酶活性可特异性的使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)第3位去磷酸化还原为磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)，阻止Akt/PKB在质膜的定位及激活，从而拮抗PI3K/Akt通路，下调其下游包括哺乳动物雷帕霉素靶向基因（mammalian target of rapamycin，mTOR）在内的多种通路，从而发挥抑制肿瘤细胞周期转换，抑制蛋白合成，促进细胞凋亡等作用[6]。②FAK通路。黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）不仅可直接调控肿瘤干细胞活动，促进肿瘤细胞存活、增殖、侵袭及转移，促进肿瘤细胞上皮间质转化[7]；还可调控肿瘤微环境，促进肿瘤血管形成，抑制T细胞及NK细胞对肿瘤的破坏等[8]。PTEN不仅可通过使FAK及其下游底物p130Cas的去磷酸化，影响肌动蛋白骨架重构和黏着斑复合体的形成[9-10]；还可间接下调FAK的转录[11]；PTEN也可通过FAK来抑制PI3K的活性，从而抑制PI3K/Akt通路。③ERK1/2通路。PTEN基因可通过多种机理下调ERK1/2通路，如拮抗PI3K/AKT通路下调ERK1/2的活性；去磷酸化shc蛋白阻止Grb-SOS复合体募集，阻断Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信号传导而抑制ERK1/2的激活[12-13]；通过PNCK直接调控ERK1/2和p38 MAP激酶的活性[14]等。④p53信号通路。PTEN与p53存在多水平的作用。PTEN与p53形成复合体可增强p53 DNA的结合及转录活性[15]；在特定环境中，PTEN可间接促进p53蛋白的翻译并增加其稳定性[16]；MDM2是p53重要的负性调控因子，PTEN可通过下调MDM2的转录、减少MDM2蛋白向核内转位、干扰其亚基选择等，最终使p53蛋白水平增高并使其活性增强[17]。
3 PTEN错构瘤综合征
PTEN基因发生突变，从而失去了对细胞生长的负调控，导致肿瘤的发生和发展。PTEN错构瘤综合征（PTEN-hamartoma tumor syndrome，PHTS）就是一种因PTEN基因突变导致的常染色体显性肿瘤易感综合征，它包括多发性错构瘤综合征（cowden syndrome）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome）、巨头自闭症等多种类型。PHTS患者甲状腺、乳腺、消化道、子宫、皮肤、中枢神经系统等多个器官系统发生良性及恶性肿瘤的风险增加。据统计，成年PTEN基因突变携带者中30%～68%罹患甲状腺肿瘤[18]。
4 PTEN与甲状腺肿瘤
甲状腺癌是内分泌系统中最为常见的恶性肿瘤，近年来，其发病率在全球范围内快速增长，是年增长率最快的恶性肿瘤[19]。甲状腺癌是一种复杂性疾病，其具体的发病机理尚不明确。有研究[20]表明，甲状腺癌组织中的PTEN蛋白表达明显低于正常甲状腺组织，提示PTEN基因突变及失活导致的PTEN蛋白表达水平降低与甲状腺癌的发生发展可能具有密切关系。
4.1 PTEN基因改变与甲状腺肿瘤的发生
流行病学调查[21]显示，普通人群终生发生分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的风险小于2%；而Nieuwenhuis等[22]的研究发现，携带PTEN基因突变的男性和女性在60岁时甲状腺癌累计发病风险分别为5.7%和24.9%；更有研究[23-25]显示，PTEN基因突变携带者终生发生DTC的风险可能高达35%～38%。Laury等[26]对20例PTEN基因突变和（或）符合多发性错构瘤综合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征诊断标准的患者的甲状腺病理标本进行分析发现，近乎所有患者均伴有甲状腺的多种异常改变，其中出现频率较高的病变分别是多发腺瘤样结节（75%，n=15），乳头状癌（60%，n=12），C细胞增生（55%，n=11）等。在动物试验中，Yeager等[27]研究表明，特异性敲除小鼠甲状腺滤泡细胞中PTEN基因的（PTEN）thyr-/-基因型小鼠表现出滤泡极度扩张的弥漫性结节性甲状腺肿，甲状腺细胞增生指数明显增高并伴有PI3K/Akt的组成性激活。在Antico-Arciuch等[28]的研究中，（PTEN）thyr-/-小鼠中有52%雌性及12%的雄性在12个月龄左右出现滤泡腺瘤（follicular adenoma，FA）；50%雌性及35%的雄性在大于12个月龄以后发展为侵袭性滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC），且部分伴有远处转移。以上研究表明，PTEN基因突变或失活可导致甲状腺良性及恶性肿瘤发病风险增加。
4.2 PTEN与甲状腺肿瘤性质
Gimm等[20]通过免疫组化分析了正常甲状腺组织、FA、FTC、甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carc-inoma，PTC）及未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）组织中PTEN蛋白的表达水平发现：在上述组织中，PTEN蛋白在细胞核内表达依次减低，在胞质内后三者表达均较正常组织及FA减弱。Hou等[29]对143例甲状腺肿瘤（42例良性腺瘤，65例FTC，36例ATC）中PTEN基因甲基化及PI3K/AKT通路活性的研究发现：PTEN启动子甲基化水平及PI3K/AKT通路活性在良性腺瘤、FTC及ATC中呈递增的趋势。
在动物试验中，Antico Arciuch等[30]进一步研究发现，甲状腺PTEN和p53同时缺失的小鼠（PTEN，p53）thyr-/-后期甲状腺出现生物学行为及基因表达谱类似于ATC的病理改变，而仅有p53缺失的（p53）thyr-/-小鼠甲状腺未出现异常表型。Guigon等[31]在FTC动物模型TRβPV/PV小鼠基础上建立PTEN单倍剂量不足小鼠模型TRβPV/PV PTEN+/-，并通过与普通TRβPV/PV小鼠对比发现，PTEN单倍剂量不足的小鼠出现肿瘤被膜侵犯时间提前（2～4个月比7个月～，P < 0.01），肿瘤血管侵犯比例增加（～70%比～10%，P < 0.01），肺转移比例增加(～80%比～10%，P < 0.01)，中位生存期明显缩短(5.5个月比10个月，P < 0.01)；进一步检测发现：TRβPV/PVPTEN+/-小鼠病灶中PTEN蛋白水平明显减低，AKT-mTOR-p70S6K活性明显增强。Pringle等[32-33]研究发现：与只敲除甲状腺中Prkar1a基因的小鼠相比，Prkar1a和PTEN基因同时敲除的小鼠FTC发病月龄更小、发病率更高、侵袭性更强，并有27%小鼠（15/56）出现肺转移；对肿瘤标本进行检测发现后者肿瘤细胞中存在PKA和mTOR的同时激活。
上述研究表明，PTEN表达减低、启动子甲基化水平增加、PI3K/AKT通路活性增强等可能与甲状腺肿瘤恶性程度增加存在相关性。并且，在多种抑癌基因同时异常时，PTEN基因的缺失或剂量不足对于肿瘤的发生、侵袭性增强以及转移率增高都有着至关重要的作用。
4.3 PTEN与散发性甲状腺肿瘤
有研究[34]对散发性甲状腺肿瘤（包括PTC、FTC、ATC、FA、Hurthle细胞腺瘤、Hurthle细胞癌等）患者PTEN基因外显子胚系突变情况进行了检测并无阳性发现，仅Nagy等[35]在259例DTC中发现2例FTC患者携带有胚系PTEN突变（0.8%，95% CI：0～2.8%），占FTC患者的4.8%（95% CI：0.6%～16.2%）。Alvarez-Nuñez等[36]对散发性甲状腺肿瘤及正常甲状腺组织中PTEN启动子甲基化水平进行检测，在21/46的PTC、6/7的FTC及5/6的FA中检测到PTEN启动子的过甲基化，并证实PTEN启动子甲基化与PTEN蛋白低表达或不表达存在明显的相关性（P < 0.001）。Beg等[37]通过免疫组化及荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridisation，FISH）对中东地区1 040例PTC标本中PTEN改变情况进行了检测，结果发现24.5%（243/992）的PTC样本中存在PTEN表达缺失。Frisk等[38]对甲状腺病理标本中PTEN的mRNA表达水平进行了检测，发现4/14例ATC、1/37例FTC及1/15例甲状腺腺瘤中存在PTEN的mRNA表达缺失。另外，多项研究还对散发性甲状腺肿瘤中PTEN基因杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）情况进行了检测，但各研究机构结论存在较大差异[20]。
上述研究表明，在散发性甲状腺肿瘤中，PTEN基因胚系突变出现的频率较低，但PTEN DNA启动子甲基化等其他因素导致的PTEN表达减低在散发性甲状腺肿瘤中出现频率较高，并可能对散发性甲状腺肿瘤的发生、发展具有重要作用。
5 小结和展望
通过上述分析我们发现，PTEN基因异常导致的蛋白表达减弱、下游信号通路异常激活等与甲状腺肿瘤的发生、发展等存在关联，并且由表观遗传修饰等各种原因所致的PTEN表达异常在散发性甲状腺肿瘤中广泛存在，并可能与甲状腺肿瘤的恶性程度增加有关[20, 29]。这些研究不仅让我们对甲状腺肿瘤发生及发展的机理有了新的认识，同时也为甲状腺疾病的诊断及治疗提供了新的思路。近年已有多项针对某些恶性程度较高的PTC、ATC及其他几种恶性肿瘤中PTEN及其下游信号通路中PI3K、mTOR、FAK等信号分子进行靶向抑制的研究，在临床前及临床试验中对肿瘤生长抑制及肿瘤耐药性逆转等方面取得一定成果[39-43]，表明了该领域研究的巨大临床应用价值。但总体而言，目前PTEN基因异常与甲状腺肿瘤发生及发展的具体生物学机理尚不明确，仍有待进一步研究。
PTEN基因即磷酸酶与张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homologue）最早在1997年被3个独立的研究团队所发现，是一种经典的抑癌基因[1-3]，现已被视为在人类恶性肿瘤中仅次于p53的最常发生突变的抑癌基因[4]。甲状腺肿瘤是临床常见疾病，甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，近年来其发病率有逐年增高的趋势[5]。目前甲状腺肿瘤的发生发展机理尚未完全明确，国内关于PTEN与甲状腺肿瘤的关系的研究较少。现就抑癌基因PTEN与甲状腺肿瘤的相关研究进展作一综述。
1 PTEN基因及蛋白结构
PTEN基因位于染色体10q23.3，基因含9个外显子和8个内含子，长度约200 kb，其mRNA长度为5.5 kb，编码由403个氨基酸组成的蛋白质，分子质量为47 kU。PTEN基因的启动子区含有多个CGG重复序列的非编码区，为甲基化修饰提供了基础。PTEN蛋白有3个主要的结构域：位于N端的磷酸酶结构域（15～186）具备双重特异性蛋白磷酸酶及磷脂酰肌醇磷酸酶的活性，是PTEN发挥抑癌作用的核心序列；中央的C2结构域（186～351）主要介导PTEN蛋白与质膜的相互作用及与磷脂酰肌醇等其他潜在底物的结合；C端的C尾结构域（352～403）主要参与对PTEN蛋白的调控，此结构域内包含1个PDZ（PSD95、DLG1、ZO-1）结合序列和2个PEST序列，PDZ序列在PTEN蛋白的细胞信号转导中起重要作用，PEST序列内含有磷酸化位点，对PTEN蛋白的稳定性至关重要[6]。
2 PTEN抑癌作用机理
PTEN主要依靠其编码产物PTEN蛋白的双重特异磷酸酶活性调控细胞内的信号通路而发挥抑癌作用。其参与调控的下游信号通路主要包括：①PI3K/AKT通路。PTEN蛋白的脂质磷酸酶活性可特异性的使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(PIP3)第3位去磷酸化还原为磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)，阻止Akt/PKB在质膜的定位及激活，从而拮抗PI3K/Akt通路，下调其下游包括哺乳动物雷帕霉素靶向基因（mammalian target of rapamycin，mTOR）在内的多种通路，从而发挥抑制肿瘤细胞周期转换，抑制蛋白合成，促进细胞凋亡等作用[6]。②FAK通路。黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）不仅可直接调控肿瘤干细胞活动，促进肿瘤细胞存活、增殖、侵袭及转移，促进肿瘤细胞上皮间质转化[7]；还可调控肿瘤微环境，促进肿瘤血管形成，抑制T细胞及NK细胞对肿瘤的破坏等[8]。PTEN不仅可通过使FAK及其下游底物p130Cas的去磷酸化，影响肌动蛋白骨架重构和黏着斑复合体的形成[9-10]；还可间接下调FAK的转录[11]；PTEN也可通过FAK来抑制PI3K的活性，从而抑制PI3K/Akt通路。③ERK1/2通路。PTEN基因可通过多种机理下调ERK1/2通路，如拮抗PI3K/AKT通路下调ERK1/2的活性；去磷酸化shc蛋白阻止Grb-SOS复合体募集，阻断Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2信号传导而抑制ERK1/2的激活[12-13]；通过PNCK直接调控ERK1/2和p38 MAP激酶的活性[14]等。④p53信号通路。PTEN与p53存在多水平的作用。PTEN与p53形成复合体可增强p53 DNA的结合及转录活性[15]；在特定环境中，PTEN可间接促进p53蛋白的翻译并增加其稳定性[16]；MDM2是p53重要的负性调控因子，PTEN可通过下调MDM2的转录、减少MDM2蛋白向核内转位、干扰其亚基选择等，最终使p53蛋白水平增高并使其活性增强[17]。
3 PTEN错构瘤综合征
PTEN基因发生突变，从而失去了对细胞生长的负调控，导致肿瘤的发生和发展。PTEN错构瘤综合征（PTEN-hamartoma tumor syndrome，PHTS）就是一种因PTEN基因突变导致的常染色体显性肿瘤易感综合征，它包括多发性错构瘤综合征（cowden syndrome）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征（Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome）、巨头自闭症等多种类型。PHTS患者甲状腺、乳腺、消化道、子宫、皮肤、中枢神经系统等多个器官系统发生良性及恶性肿瘤的风险增加。据统计，成年PTEN基因突变携带者中30%～68%罹患甲状腺肿瘤[18]。
4 PTEN与甲状腺肿瘤
甲状腺癌是内分泌系统中最为常见的恶性肿瘤，近年来，其发病率在全球范围内快速增长，是年增长率最快的恶性肿瘤[19]。甲状腺癌是一种复杂性疾病，其具体的发病机理尚不明确。有研究[20]表明，甲状腺癌组织中的PTEN蛋白表达明显低于正常甲状腺组织，提示PTEN基因突变及失活导致的PTEN蛋白表达水平降低与甲状腺癌的发生发展可能具有密切关系。
4.1 PTEN基因改变与甲状腺肿瘤的发生
流行病学调查[21]显示，普通人群终生发生分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的风险小于2%；而Nieuwenhuis等[22]的研究发现，携带PTEN基因突变的男性和女性在60岁时甲状腺癌累计发病风险分别为5.7%和24.9%；更有研究[23-25]显示，PTEN基因突变携带者终生发生DTC的风险可能高达35%～38%。Laury等[26]对20例PTEN基因突变和（或）符合多发性错构瘤综合征和Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征诊断标准的患者的甲状腺病理标本进行分析发现，近乎所有患者均伴有甲状腺的多种异常改变，其中出现频率较高的病变分别是多发腺瘤样结节（75%，n=15），乳头状癌（60%，n=12），C细胞增生（55%，n=11）等。在动物试验中，Yeager等[27]研究表明，特异性敲除小鼠甲状腺滤泡细胞中PTEN基因的（PTEN）thyr-/-基因型小鼠表现出滤泡极度扩张的弥漫性结节性甲状腺肿，甲状腺细胞增生指数明显增高并伴有PI3K/Akt的组成性激活。在Antico-Arciuch等[28]的研究中，（PTEN）thyr-/-小鼠中有52%雌性及12%的雄性在12个月龄左右出现滤泡腺瘤（follicular adenoma，FA）；50%雌性及35%的雄性在大于12个月龄以后发展为侵袭性滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma，FTC），且部分伴有远处转移。以上研究表明，PTEN基因突变或失活可导致甲状腺良性及恶性肿瘤发病风险增加。
4.2 PTEN与甲状腺肿瘤性质
Gimm等[20]通过免疫组化分析了正常甲状腺组织、FA、FTC、甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carc-inoma，PTC）及未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）组织中PTEN蛋白的表达水平发现：在上述组织中，PTEN蛋白在细胞核内表达依次减低，在胞质内后三者表达均较正常组织及FA减弱。Hou等[29]对143例甲状腺肿瘤（42例良性腺瘤，65例FTC，36例ATC）中PTEN基因甲基化及PI3K/AKT通路活性的研究发现：PTEN启动子甲基化水平及PI3K/AKT通路活性在良性腺瘤、FTC及ATC中呈递增的趋势。
在动物试验中，Antico Arciuch等[30]进一步研究发现，甲状腺PTEN和p53同时缺失的小鼠（PTEN，p53）thyr-/-后期甲状腺出现生物学行为及基因表达谱类似于ATC的病理改变，而仅有p53缺失的（p53）thyr-/-小鼠甲状腺未出现异常表型。Guigon等[31]在FTC动物模型TRβPV/PV小鼠基础上建立PTEN单倍剂量不足小鼠模型TRβPV/PV PTEN+/-，并通过与普通TRβPV/PV小鼠对比发现，PTEN单倍剂量不足的小鼠出现肿瘤被膜侵犯时间提前（2～4个月比7个月～，P < 0.01），肿瘤血管侵犯比例增加（～70%比～10%，P < 0.01），肺转移比例增加(～80%比～10%，P < 0.01)，中位生存期明显缩短(5.5个月比10个月，P < 0.01)；进一步检测发现：TRβPV/PVPTEN+/-小鼠病灶中PTEN蛋白水平明显减低，AKT-mTOR-p70S6K活性明显增强。Pringle等[32-33]研究发现：与只敲除甲状腺中Prkar1a基因的小鼠相比，Prkar1a和PTEN基因同时敲除的小鼠FTC发病月龄更小、发病率更高、侵袭性更强，并有27%小鼠（15/56）出现肺转移；对肿瘤标本进行检测发现后者肿瘤细胞中存在PKA和mTOR的同时激活。
上述研究表明，PTEN表达减低、启动子甲基化水平增加、PI3K/AKT通路活性增强等可能与甲状腺肿瘤恶性程度增加存在相关性。并且，在多种抑癌基因同时异常时，PTEN基因的缺失或剂量不足对于肿瘤的发生、侵袭性增强以及转移率增高都有着至关重要的作用。
4.3 PTEN与散发性甲状腺肿瘤
有研究[34]对散发性甲状腺肿瘤（包括PTC、FTC、ATC、FA、Hurthle细胞腺瘤、Hurthle细胞癌等）患者PTEN基因外显子胚系突变情况进行了检测并无阳性发现，仅Nagy等[35]在259例DTC中发现2例FTC患者携带有胚系PTEN突变（0.8%，95% CI：0～2.8%），占FTC患者的4.8%（95% CI：0.6%～16.2%）。Alvarez-Nuñez等[36]对散发性甲状腺肿瘤及正常甲状腺组织中PTEN启动子甲基化水平进行检测，在21/46的PTC、6/7的FTC及5/6的FA中检测到PTEN启动子的过甲基化，并证实PTEN启动子甲基化与PTEN蛋白低表达或不表达存在明显的相关性（P < 0.001）。Beg等[37]通过免疫组化及荧光原位杂交（fluorescent in situ hybridisation，FISH）对中东地区1 040例PTC标本中PTEN改变情况进行了检测，结果发现24.5%（243/992）的PTC样本中存在PTEN表达缺失。Frisk等[38]对甲状腺病理标本中PTEN的mRNA表达水平进行了检测，发现4/14例ATC、1/37例FTC及1/15例甲状腺腺瘤中存在PTEN的mRNA表达缺失。另外，多项研究还对散发性甲状腺肿瘤中PTEN基因杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）情况进行了检测，但各研究机构结论存在较大差异[20]。
上述研究表明，在散发性甲状腺肿瘤中，PTEN基因胚系突变出现的频率较低，但PTEN DNA启动子甲基化等其他因素导致的PTEN表达减低在散发性甲状腺肿瘤中出现频率较高，并可能对散发性甲状腺肿瘤的发生、发展具有重要作用。
5 小结和展望
通过上述分析我们发现，PTEN基因异常导致的蛋白表达减弱、下游信号通路异常激活等与甲状腺肿瘤的发生、发展等存在关联，并且由表观遗传修饰等各种原因所致的PTEN表达异常在散发性甲状腺肿瘤中广泛存在，并可能与甲状腺肿瘤的恶性程度增加有关[20, 29]。这些研究不仅让我们对甲状腺肿瘤发生及发展的机理有了新的认识，同时也为甲状腺疾病的诊断及治疗提供了新的思路。近年已有多项针对某些恶性程度较高的PTC、ATC及其他几种恶性肿瘤中PTEN及其下游信号通路中PI3K、mTOR、FAK等信号分子进行靶向抑制的研究，在临床前及临床试验中对肿瘤生长抑制及肿瘤耐药性逆转等方面取得一定成果[39-43]，表明了该领域研究的巨大临床应用价值。但总体而言，目前PTEN基因异常与甲状腺肿瘤发生及发展的具体生物学机理尚不明确，仍有待进一步研究。