引用本文： 牛露伟, 张家新. 9例原发性甲状腺淋巴瘤的临床诊治分析. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(5): 594-597. doi: 10.7507/1007-9424.20160159 复制
原发性甲状腺淋巴瘤属于淋巴结外淋巴瘤，是非常少见的病种，约占甲状腺恶性肿瘤的1%～5% [1]，占全部淋巴结外淋巴瘤的2% [2]。原发性甲状腺淋巴瘤常发生于老年女性，临床症状多以短期内颈部肿大为首发症状，但相关辅助检查缺乏特异性，容易误诊。国内相关病例的文献报道少。本研究通过对徐州医学院附属医院诊治的9例原发性甲状腺淋巴瘤的诊断、治疗过程进行分析，以提高对原发性甲状腺淋巴瘤的认识。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析我院2012年4月至2015年9月期间收治的9例原发性甲状腺淋巴瘤患者，均通过相关检查、术后病理及免疫组织化学方法确诊为原发性甲状腺淋巴瘤。其中有1例是我院病理科会诊的外院手术治疗患者。9例原发性甲状腺淋巴瘤患者中男1例，女8例。确诊年龄44～75（62.7±11.2）岁。1例男性患者年龄为75岁，女性发病年龄为（61.1±10.9）岁。
1.2 临床表现
诊断前病程1周～1年。所有患者可触及甲状腺肿块或甲状腺增大，颈部较粗。4例甲状腺或结节在1～3个月时迅速增大，其中1例细针穿刺后10 d出现肿块明显变大伴周围组织、器官的压迫症状。1例有吞咽困难。3例出现憋喘症状（CT显示肿瘤侵犯气管并压迫气管），1例患者出现低热。
1.3 辅助检查
①8例行甲状腺功能检查，其中2例甲状腺功能正常，2例出现单纯的抗体增高，4例为亚临床甲状腺功能减退，无甲状腺功能减退患者。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）增高4例，甲状腺球蛋白抗体升高6例，甲状腺过氧化物酶抗体升高1例和甲状腺球蛋白升高2例。②8例行彩超检查，其中3例为腺体双侧或单侧叶弥漫增大，多发低回声、不均质结节，5例为腺体双侧或单侧叶形态失常伴多发低回声结节。3例患者甲状腺结节大小超过4 cm×5 cm。考虑为桥本甲状腺炎或者甲状腺癌待排。③1例行术前CT检查，示甲状腺弥漫性增大，伴多发低回声结节，部分伴钙化，局部分界不清，气管食管受压迫，考虑为甲状腺恶性肿瘤侵犯气管。④1例行术前发射型计算机断层扫描（emission computed tomography，ECT）检查，示摄取功能基本正常，甲状腺右叶及左叶下部凉结节征，亲肿瘤反应弱阳性。⑤2例患者行细针穿刺学检查，其中1例诊断为甲状腺恶性肿瘤，1例诊断为大量淋巴组织破坏甲状腺组织，不排除淋巴瘤。8例患者中，6例术前诊断为甲状腺癌，2例诊断为桥本甲状腺炎。
1.4 治疗
我院8例患者因术前检查高度怀疑甲状腺恶性肿瘤，或者临床表现为颈部肿块较大引起周围组织压迫症状而行手术治疗。8例行术中快速病检，4例不排除甲状腺淋巴瘤，3例为桥本甲状腺炎，1例为甲状腺淋巴组织显著增生但未见明确滤泡结构。其中5例黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者行甲状腺肿块切除术；1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者行甲状腺癌改良根治术，术后病理示侧区+中央区淋巴结转移；另1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者因术前检查高度怀疑甲状腺癌侵犯气管，且伴有憋喘症状，行甲状腺癌扩大根治术+喉全切除术+气管造瘘术，术后病理未见周围淋巴结转移。1例患者外院手术治疗，具体手术方式不祥。术后有2例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者于我院行化疗，方案分别为环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松和环磷酰胺+长春地辛+甲泼尼龙，均行4周期化疗。术后对患者进行电话或者门诊随访，了解患者的生存状况。
2 结果
9例均行术后石蜡病理常规检查，4例确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤，其中2例同时伴有桥本甲状腺炎，3例为ⅠE期（原发性甲状腺淋巴瘤分类参照2008年恶性淋巴瘤WHO分类。Ann Arbor分期标准：ⅠE期，原发性甲状腺淋巴瘤伴或不伴周围软组织侵犯；ⅡE期，原发性甲状腺淋巴瘤侵及同侧纵膈淋巴结；ⅢE期，原发性甲状腺淋巴瘤侵及纵膈两侧淋巴结和/或脾；ⅣE期，原发性甲状腺淋巴瘤播散至其他结外部位），1例行单光子发射计算机断层成像术（SPECT）检查示患侧纵膈多发淋巴结，为ⅡE期。5例确诊为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，其中有3例同时伴有桥本甲状腺炎，5例均为ⅠE期。
7例患者获得随访，失访2例。随访时间为2～42个月，中位随访时间为20个月。患者术后颈部压迫症状缓解，术后定期复查，未见明显转移或复发。随访期内全部存活。
3 讨论
3.1 原发性甲状腺淋巴瘤的病因
原发性甲状腺淋巴瘤与发生于呼吸道、扁桃体、腮腺的淋巴瘤相似，究其原因主要有以下几点：①慢性炎症刺激。国外研究[3]结果表明，大约67%～80%的原发性甲状腺淋巴瘤是由桥本甲状腺炎演变而来。Watanabe等[4]指出，血沉的变化可作为桥本甲状腺炎进展的预测因素，其增高提示桥本甲状腺炎逐渐进展为淋巴瘤的可能。②异常的体细胞高度突变。Takakuwa等[5]发现，在B淋巴细胞克隆转化前，异常体细胞致突变的活性增加，在淋巴瘤的进展中有可能存在一定的作用。③EB病毒感染。原发性甲状腺淋巴瘤肿瘤组织中可检测到EB病毒mRNA。
3.2 原发性甲状腺淋巴瘤的临床病理特征
原发性甲状腺淋巴瘤常见于中老年女性。国外文献[6]报道，原发性甲状腺淋巴瘤好发年龄在60岁左右。本研究中的9例患者，8例女性，平均年龄62.7岁，与文献[6]报道相近。
原发性甲状腺淋巴瘤最常见的症状为短期内的甲状腺或颈部肿物突然变大[7-10]，少数患者可出现声音嘶哑、呼吸困难、或吞咽困难等周围组织压迫症状。本组资料中，有4例患者出现甲状腺或结节在1～3个月时迅速增大伴有周围组织、器官压迫症状，其中3例误诊为甲状腺癌，1例因术前行细针穿刺而诊断为甲状腺淋巴瘤。4例患者同时伴有颈部淋巴结肿大，以弥漫性大B细胞淋巴瘤多见。9例患者中，术前诊断正确者仅2例，其余误诊为甲状腺癌或者桥本甲状腺炎，临床误诊率为77.8%。1例患者术前出现低热，这与文献[11]报道的原发性甲状腺淋巴瘤较少发生发热、盗汗、体重下降等症状相符。
原发性甲状腺淋巴瘤同时合并桥本甲状腺炎占原发性甲状腺淋巴瘤患者的55.6%。有学者[12]认为，原发性甲状腺淋巴瘤与桥本甲状腺炎密切相关。尽管桥本甲状腺炎可能演变为原发性甲状腺淋巴瘤，但只有0.6%的桥本甲状腺炎患者会发展为原发性甲状腺淋巴瘤[4]。
3.3 原发性甲状腺淋巴瘤的术前辅助检查
甲状腺的术前检查多缺乏特异性。①甲状腺超声检查多用于甲状腺良恶性的鉴别，但原发性甲状腺淋巴瘤的超声声像图无特异改变，容易出现误诊与漏诊。骆惊涛等[13]指出，超声按其表现特征分为3型：结节型、弥漫型及混合型，其中以混合型最多。原发性甲状腺淋巴瘤超声表现缺乏特异性，容易与甲状腺癌、桥本甲状腺炎、结节性甲状腺肿混淆。虽然超声检查在术前诊断原发性甲状腺淋巴瘤较困难，但仍具有一定价值[14-15]。本研究中，8例行术前彩超检查，3例为腺体双侧或单侧叶弥漫增大，多发低回声、不均质结节；5例为腺体双侧或单侧叶形态失常伴多发低回声结节。②术前CT及MR检查。Takashima等[16]指出，CT及MRI在诊断甲状腺异常病变准确率均为86%，低于超声的诊断准确率。因此，术前CT及MRI主要用于检查肿瘤与周围组织间的关系。本组中1例术前CT检查发现肿瘤侵犯气管并压迫气管，1例术前SPECT检查示摄取功能基本正常，甲状腺右叶及左叶下部凉结节征，亲肿瘤反应弱阳性。③甲状腺功能检查。本研究中8例患者术前甲状腺功能检查，4例为亚临床甲状腺功能减退，无甲状腺功能减退患者；TSH增高4例（敏感度为50.0%），甲状腺球蛋白抗体升高6例（敏感度为75.0%）。甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白多无异常。④术前行细针穿刺学检查仍有争议。宋扬等[17]认为，细针穿刺学检查对于确诊原发性甲状腺淋巴瘤作用有限。也有文献[11, 18]报道称，细针穿刺学检查是诊断原发性甲状腺淋巴瘤的重要方法。⑤组织活检是原发性甲状腺淋巴瘤组织学诊断的金标准[19]。
3.4 原发性甲状腺淋巴瘤的治疗
由于淋巴瘤对于放化疗较敏感，因此目前主张原发性甲状腺淋巴瘤手术治疗者越来越少。国外研究[20]认为，手术的作用主要是缓解压迫症状及明确诊断。但对于局限于甲状腺的患者可采用手术切除，如局部（Ⅰ期）甲状腺内的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤手术治疗后预后较好[21-23]，但若是局部（Ⅰ期）甲状腺内的弥漫性大B细胞淋巴瘤手术治疗应慎重选择[24]，主要是因为其具有侵袭性，治疗措施以放化疗联合为主。有文献[20]报道，环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松和环磷酰胺+长春地辛+甲泼尼龙联合单克隆抗体治疗化疗抵抗或复发的患者，效果良好；但也有研究[25]表明，两种类型的原发性甲状腺淋巴瘤的预后无明显差异。在本研究中，8例患者因术前检查高度怀疑甲状腺恶性肿瘤，或者临床表现为颈部肿块较大引起周围组织压迫症状而均行手术治疗。8例行术中快速病检，其中4例不排除原发性甲状腺淋巴瘤，3例为桥本甲状腺炎，1例为甲状腺淋巴组织显著增生但未见明确滤泡结构。术后常规病理及免疫组织化学检查提示，5例确诊为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，3例合并桥本甲状腺炎；4例确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤，2例合并桥本甲状腺炎。本组术后有2例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者于我院行化疗，方案分别为环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松和环磷酰胺+长春地辛+甲泼尼龙，均行4周期化疗。
总之，原发性甲状腺淋巴瘤的临床表现及相关检查缺乏特异性，容易误诊，最终确诊有待常规病理检查以及免疫组织化学检测结果。但本研究有限的病例结合文献得出一些特点，原发性甲状腺淋巴瘤多伴有短期内甲状腺或颈部肿块突然变大，超声检查多提示甲状腺弥漫性增大并伴有颈部多发肿大淋巴结，术前多出现甲状腺功能TSH和甲状腺球蛋白抗体增高，甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白多无变化，应考虑原发性甲状腺淋巴瘤的可能。虽然本研究无单克隆抗体应用的报道，但单克隆抗体的治疗将会是一种趋势。
原发性甲状腺淋巴瘤属于淋巴结外淋巴瘤，是非常少见的病种，约占甲状腺恶性肿瘤的1%～5% [1]，占全部淋巴结外淋巴瘤的2% [2]。原发性甲状腺淋巴瘤常发生于老年女性，临床症状多以短期内颈部肿大为首发症状，但相关辅助检查缺乏特异性，容易误诊。国内相关病例的文献报道少。本研究通过对徐州医学院附属医院诊治的9例原发性甲状腺淋巴瘤的诊断、治疗过程进行分析，以提高对原发性甲状腺淋巴瘤的认识。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析我院2012年4月至2015年9月期间收治的9例原发性甲状腺淋巴瘤患者，均通过相关检查、术后病理及免疫组织化学方法确诊为原发性甲状腺淋巴瘤。其中有1例是我院病理科会诊的外院手术治疗患者。9例原发性甲状腺淋巴瘤患者中男1例，女8例。确诊年龄44～75（62.7±11.2）岁。1例男性患者年龄为75岁，女性发病年龄为（61.1±10.9）岁。
1.2 临床表现
诊断前病程1周～1年。所有患者可触及甲状腺肿块或甲状腺增大，颈部较粗。4例甲状腺或结节在1～3个月时迅速增大，其中1例细针穿刺后10 d出现肿块明显变大伴周围组织、器官的压迫症状。1例有吞咽困难。3例出现憋喘症状（CT显示肿瘤侵犯气管并压迫气管），1例患者出现低热。
1.3 辅助检查
①8例行甲状腺功能检查，其中2例甲状腺功能正常，2例出现单纯的抗体增高，4例为亚临床甲状腺功能减退，无甲状腺功能减退患者。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）增高4例，甲状腺球蛋白抗体升高6例，甲状腺过氧化物酶抗体升高1例和甲状腺球蛋白升高2例。②8例行彩超检查，其中3例为腺体双侧或单侧叶弥漫增大，多发低回声、不均质结节，5例为腺体双侧或单侧叶形态失常伴多发低回声结节。3例患者甲状腺结节大小超过4 cm×5 cm。考虑为桥本甲状腺炎或者甲状腺癌待排。③1例行术前CT检查，示甲状腺弥漫性增大，伴多发低回声结节，部分伴钙化，局部分界不清，气管食管受压迫，考虑为甲状腺恶性肿瘤侵犯气管。④1例行术前发射型计算机断层扫描（emission computed tomography，ECT）检查，示摄取功能基本正常，甲状腺右叶及左叶下部凉结节征，亲肿瘤反应弱阳性。⑤2例患者行细针穿刺学检查，其中1例诊断为甲状腺恶性肿瘤，1例诊断为大量淋巴组织破坏甲状腺组织，不排除淋巴瘤。8例患者中，6例术前诊断为甲状腺癌，2例诊断为桥本甲状腺炎。
1.4 治疗
我院8例患者因术前检查高度怀疑甲状腺恶性肿瘤，或者临床表现为颈部肿块较大引起周围组织压迫症状而行手术治疗。8例行术中快速病检，4例不排除甲状腺淋巴瘤，3例为桥本甲状腺炎，1例为甲状腺淋巴组织显著增生但未见明确滤泡结构。其中5例黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者行甲状腺肿块切除术；1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者行甲状腺癌改良根治术，术后病理示侧区+中央区淋巴结转移；另1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者因术前检查高度怀疑甲状腺癌侵犯气管，且伴有憋喘症状，行甲状腺癌扩大根治术+喉全切除术+气管造瘘术，术后病理未见周围淋巴结转移。1例患者外院手术治疗，具体手术方式不祥。术后有2例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者于我院行化疗，方案分别为环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松和环磷酰胺+长春地辛+甲泼尼龙，均行4周期化疗。术后对患者进行电话或者门诊随访，了解患者的生存状况。
2 结果
9例均行术后石蜡病理常规检查，4例确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤，其中2例同时伴有桥本甲状腺炎，3例为ⅠE期（原发性甲状腺淋巴瘤分类参照2008年恶性淋巴瘤WHO分类。Ann Arbor分期标准：ⅠE期，原发性甲状腺淋巴瘤伴或不伴周围软组织侵犯；ⅡE期，原发性甲状腺淋巴瘤侵及同侧纵膈淋巴结；ⅢE期，原发性甲状腺淋巴瘤侵及纵膈两侧淋巴结和/或脾；ⅣE期，原发性甲状腺淋巴瘤播散至其他结外部位），1例行单光子发射计算机断层成像术（SPECT）检查示患侧纵膈多发淋巴结，为ⅡE期。5例确诊为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，其中有3例同时伴有桥本甲状腺炎，5例均为ⅠE期。
7例患者获得随访，失访2例。随访时间为2～42个月，中位随访时间为20个月。患者术后颈部压迫症状缓解，术后定期复查，未见明显转移或复发。随访期内全部存活。
3 讨论
3.1 原发性甲状腺淋巴瘤的病因
原发性甲状腺淋巴瘤与发生于呼吸道、扁桃体、腮腺的淋巴瘤相似，究其原因主要有以下几点：①慢性炎症刺激。国外研究[3]结果表明，大约67%～80%的原发性甲状腺淋巴瘤是由桥本甲状腺炎演变而来。Watanabe等[4]指出，血沉的变化可作为桥本甲状腺炎进展的预测因素，其增高提示桥本甲状腺炎逐渐进展为淋巴瘤的可能。②异常的体细胞高度突变。Takakuwa等[5]发现，在B淋巴细胞克隆转化前，异常体细胞致突变的活性增加，在淋巴瘤的进展中有可能存在一定的作用。③EB病毒感染。原发性甲状腺淋巴瘤肿瘤组织中可检测到EB病毒mRNA。
3.2 原发性甲状腺淋巴瘤的临床病理特征
原发性甲状腺淋巴瘤常见于中老年女性。国外文献[6]报道，原发性甲状腺淋巴瘤好发年龄在60岁左右。本研究中的9例患者，8例女性，平均年龄62.7岁，与文献[6]报道相近。
原发性甲状腺淋巴瘤最常见的症状为短期内的甲状腺或颈部肿物突然变大[7-10]，少数患者可出现声音嘶哑、呼吸困难、或吞咽困难等周围组织压迫症状。本组资料中，有4例患者出现甲状腺或结节在1～3个月时迅速增大伴有周围组织、器官压迫症状，其中3例误诊为甲状腺癌，1例因术前行细针穿刺而诊断为甲状腺淋巴瘤。4例患者同时伴有颈部淋巴结肿大，以弥漫性大B细胞淋巴瘤多见。9例患者中，术前诊断正确者仅2例，其余误诊为甲状腺癌或者桥本甲状腺炎，临床误诊率为77.8%。1例患者术前出现低热，这与文献[11]报道的原发性甲状腺淋巴瘤较少发生发热、盗汗、体重下降等症状相符。
原发性甲状腺淋巴瘤同时合并桥本甲状腺炎占原发性甲状腺淋巴瘤患者的55.6%。有学者[12]认为，原发性甲状腺淋巴瘤与桥本甲状腺炎密切相关。尽管桥本甲状腺炎可能演变为原发性甲状腺淋巴瘤，但只有0.6%的桥本甲状腺炎患者会发展为原发性甲状腺淋巴瘤[4]。
3.3 原发性甲状腺淋巴瘤的术前辅助检查
甲状腺的术前检查多缺乏特异性。①甲状腺超声检查多用于甲状腺良恶性的鉴别，但原发性甲状腺淋巴瘤的超声声像图无特异改变，容易出现误诊与漏诊。骆惊涛等[13]指出，超声按其表现特征分为3型：结节型、弥漫型及混合型，其中以混合型最多。原发性甲状腺淋巴瘤超声表现缺乏特异性，容易与甲状腺癌、桥本甲状腺炎、结节性甲状腺肿混淆。虽然超声检查在术前诊断原发性甲状腺淋巴瘤较困难，但仍具有一定价值[14-15]。本研究中，8例行术前彩超检查，3例为腺体双侧或单侧叶弥漫增大，多发低回声、不均质结节；5例为腺体双侧或单侧叶形态失常伴多发低回声结节。②术前CT及MR检查。Takashima等[16]指出，CT及MRI在诊断甲状腺异常病变准确率均为86%，低于超声的诊断准确率。因此，术前CT及MRI主要用于检查肿瘤与周围组织间的关系。本组中1例术前CT检查发现肿瘤侵犯气管并压迫气管，1例术前SPECT检查示摄取功能基本正常，甲状腺右叶及左叶下部凉结节征，亲肿瘤反应弱阳性。③甲状腺功能检查。本研究中8例患者术前甲状腺功能检查，4例为亚临床甲状腺功能减退，无甲状腺功能减退患者；TSH增高4例（敏感度为50.0%），甲状腺球蛋白抗体升高6例（敏感度为75.0%）。甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白多无异常。④术前行细针穿刺学检查仍有争议。宋扬等[17]认为，细针穿刺学检查对于确诊原发性甲状腺淋巴瘤作用有限。也有文献[11, 18]报道称，细针穿刺学检查是诊断原发性甲状腺淋巴瘤的重要方法。⑤组织活检是原发性甲状腺淋巴瘤组织学诊断的金标准[19]。
3.4 原发性甲状腺淋巴瘤的治疗
由于淋巴瘤对于放化疗较敏感，因此目前主张原发性甲状腺淋巴瘤手术治疗者越来越少。国外研究[20]认为，手术的作用主要是缓解压迫症状及明确诊断。但对于局限于甲状腺的患者可采用手术切除，如局部（Ⅰ期）甲状腺内的黏膜相关淋巴组织淋巴瘤手术治疗后预后较好[21-23]，但若是局部（Ⅰ期）甲状腺内的弥漫性大B细胞淋巴瘤手术治疗应慎重选择[24]，主要是因为其具有侵袭性，治疗措施以放化疗联合为主。有文献[20]报道，环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松和环磷酰胺+长春地辛+甲泼尼龙联合单克隆抗体治疗化疗抵抗或复发的患者，效果良好；但也有研究[25]表明，两种类型的原发性甲状腺淋巴瘤的预后无明显差异。在本研究中，8例患者因术前检查高度怀疑甲状腺恶性肿瘤，或者临床表现为颈部肿块较大引起周围组织压迫症状而均行手术治疗。8例行术中快速病检，其中4例不排除原发性甲状腺淋巴瘤，3例为桥本甲状腺炎，1例为甲状腺淋巴组织显著增生但未见明确滤泡结构。术后常规病理及免疫组织化学检查提示，5例确诊为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，3例合并桥本甲状腺炎；4例确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤，2例合并桥本甲状腺炎。本组术后有2例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者于我院行化疗，方案分别为环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松和环磷酰胺+长春地辛+甲泼尼龙，均行4周期化疗。
总之，原发性甲状腺淋巴瘤的临床表现及相关检查缺乏特异性，容易误诊，最终确诊有待常规病理检查以及免疫组织化学检测结果。但本研究有限的病例结合文献得出一些特点，原发性甲状腺淋巴瘤多伴有短期内甲状腺或颈部肿块突然变大，超声检查多提示甲状腺弥漫性增大并伴有颈部多发肿大淋巴结，术前多出现甲状腺功能TSH和甲状腺球蛋白抗体增高，甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白多无变化，应考虑原发性甲状腺淋巴瘤的可能。虽然本研究无单克隆抗体应用的报道，但单克隆抗体的治疗将会是一种趋势。