引用本文： 姚春和, 陈晨, 王林, 耿智敏. 70 例腹腔镜意外胆囊癌的临床分析. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(6): 738-741. doi: 10.7507/1007-9424.20160194 复制
意外胆囊癌（unsuspected gallbladder cancer，UGC）也称机遇胆囊癌[1]，是指术前未经明确诊断，因胆囊良性疾病行胆囊切除术（包括腹腔镜胆囊切除术和开腹手术），术中或术后由病理学切片检查确诊的胆囊癌。国外文献[2-3]报道，在因胆囊良性疾病行腹腔镜胆囊切除术或开腹胆囊切除术的患者中，约1.5%～5%的患者被证实为胆囊癌。目前，关于UGC的治疗标准，国内外尚无统一认识。为此，笔者回顾性收集了2008年1月至2014年1月期间于延安大学咸阳医院肝胆外科及西安交通大学第一附属医院肝胆外科行腹腔镜胆囊切除术、术中及术后经病理学检查发现胆囊癌的70例UGC患者的临床资料及随访资料进行总结和分析，以探讨UGC的TNM分期和治疗时机对预后的影响及其应对策略。
1 资料与方法
1.1 临床资料
病例入选标准：①术前未经明确诊断，而因良性胆囊疾病接受腹腔镜胆囊手术，术中或术后由病理学切片检查确诊为胆囊癌的患者；②不伴随其他恶性肿瘤；③术前及术中未进行其他抗肿瘤治疗。排除标准：①缺乏明确病理学诊断或诊断不明确的患者；②资料不完善的患者；③非原发性胆囊癌患者；④未经外科手术治疗的胆囊癌患者；⑤随访资料不全的患者。2008年1月至2014年1月期间，延安大学咸阳医院肝胆外科及西安交通大学医学部第一附属医院肝胆外科共对856例胆囊癌患者施行了外科手术治疗（包括胆囊癌各类相关手术如标准根治性切除术、肝胰十二指肠切除术、姑息性切除术等），其中包含70例UGC患者。70例患者中，男12例（17.1%），女58 （82.9%）例，男女比为1.00 : 4.83；年龄37～87岁、 （57.29±8.61）岁；术前诊断：胆囊结石68例（97.2%），胆囊息肉1例（1.4%），肝内外胆管结石1例（1.4%）。临床表现无特异性，主要症状及体征包括：腹痛60例（85.7%），纳差28例（40.0%），消瘦19例（27.1%），恶心呕吐10例（14.3%），黄疸5例（7.1%），发热4例（5.7%），腹胀5例（7.1%），乏力2例（2.8%），上腹部肿块1例（1.4%）。
1.2 相关定义及标准
所有70例UGC患者均经重新读片并根据WHO于2010年公布的定义标准[4]进行诊断，同时根据美国癌症联合会（AJCC）第七版[5]对患者进行重新分期。
1.3 随访
术后以电话及门诊复诊相结合的方式对70例患者进行随访，自出院后起1、3、6及12个月时各随访1次，随后每年随访1次，随访截止日期为2014年10月26日。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（
2 结果
所有患者均因胆囊良性疾病接受腹腔镜胆囊手术。术中经快速冰冻切片病理学检查发现胆囊癌55例（78.6%），其中0期2例，Ⅰ期9例，Ⅱ期38例，Ⅲa期3例，Ⅲb期1例，Ⅳa期1例，Ⅳb期1例。术中发现后11例0～Ⅰ期患者仅行胆囊切除术，其余患者均中转开腹，其中Ⅱ～Ⅳ期患者均行胆囊癌根治术（除外3例Ⅲa期患者行联合右半肝切除的胆囊癌根治术，1例Ⅳa期患者行肝胰十二指肠切除术，1例Ⅳb期患者行姑息性切除+胆道外引流术）。术后根据常规病理学检查诊断为胆囊癌后行二次手术者15例（21.4%），其中Ⅱ期12例，Ⅲa期3例，均行标准胆囊癌根治术；二次手术时间距初次手术5～28 d、 （12.3±5.8） d，其中6例患者的二次手术间隔时间超过2周。行R0切除64例，R1切除5例，R2切除1例。术后有14例患者出现并发症，包括切口感染5例（7.1%），腹腔感染7例（10.0%），胆汁漏3例（4.3%），出血1例（1.4%），均经对症治疗后好转，无围手术期死亡病例。手术时间为1.0～6.7 h、（3.4±1.2） h；术中出血量为20～1 800 mL，中位数为275 mL，住院时间为8～45 d、（19.4±9.5） d （行二次手术者为合计结果）。
本组70例患者中，有4例术后失访（失访率为5.7%），66例获访（接受两次手术者随访时间以末次手术结束开始计算），随访时间为2～79个月，中位随访时间为28个月。患者的总体1、3及5年累积生存率分别为92.3%、70.7%及53.7% （图 1）。不同分期患者的5年生存率分别为：0期，100% （2/2）；Ⅰ期，100% （8/8）；Ⅱ期，72.3% （34/47）；Ⅲ～Ⅳ期，0 （0/9）。不同分期患者的生存曲线比较差异具有统计学意义（P ＜0.01），0期和Ⅰ期患者的生存情况最好，Ⅲ+Ⅳ期患者最差（图 2）。术中发现UGC患者的5年生存率为50.9% （27/53），二次手术患者为69.2%（9/13）。两者的生存曲线比较差异无统计学意义（P=0.73），见图 3。
图1
示获访患者的生存曲线
图2
示不同分期患者的生存曲线
图3
示不同手术时机患者的生存曲线
3 讨论
3.1 提高UGC的术中诊断率
自1777年De Stoll首次描述原发性胆囊癌以 来[6]，胆囊癌因其恶性程度高、转移扩散较早、早期确诊率低及手术切除率低，而受到广泛关注。近年来，随着人们生活水平的不断提高，胆结石的发病率逐年升高，随之而来胆囊癌的发病率也呈增高趋势[7-9]。原发性胆囊癌早期缺乏特异的临床表现，也无敏感的肿瘤标志物，因此术前诊断相当困难。此外，由于大规模、快节奏地实施腹腔镜胆囊切除术，不少临床医师对UGC的问题认识不足，导致术前或术中UGC的漏诊。UGC的诊断主要依赖于术中的检查及判断，然而通过术中快速冰冻切片病理学检查确诊的胆囊癌仅占19%～25% [10]。 改善UGC患者的预后，首要便是将UGC转变为非UGC，即需要提高术中的检出率，对每例因胆囊良性病变计划实施腹腔镜胆囊切除术的患者，都要有对其存在UGC可能的考虑，尤其是对术前已发现伴有胆囊癌高危因素的患者应常规行快速冰冻病理学检查[11-12]。具体胆囊癌高危因素如下：①反复发作的胆囊炎并胆囊结石，胆囊结石病史达10年以上；②年龄≥60岁；③胆囊结石直径>2.0 cm或伴胆囊萎缩；④胆囊颈部嵌顿结石；⑤胆囊结石合并胆囊壁增厚；⑥具有Mirizzi综合征；⑦胆囊造瘘术后；⑧具有单个无蒂的息肉（>1 cm）及胆囊腺肌症；⑨迅速增大的胆囊息肉等[13-14]。对于术中发现以下情况者，更应立即送冰冻病理学检查：①胆囊有肿块或胆囊壁有浸润性或增厚性改变（这常常与胆囊积脓无法鉴别）；②无临床感染或炎症表现的胆囊黏膜颜色改变；③存在胆囊颈部或远处肉眼可见的淋巴结肿大；④存在肝脏肿块或转移灶等症状的患者[14]。
3.2 影响UGC预后的因素
本组70例患者的TNM分期：0期2例，Ⅰ期9例， Ⅱ期50例，Ⅲa期6例，Ⅲb期1例，Ⅳa期1例，Ⅳb期1例，患者多为Ⅱ期患者，与其他中心[15]所报道的结果并无差异。现已公认TNM分期决定UGC的治疗方式及预后[16]，本组资料结果表明，不同分期的UGC患者的预后存在明显差异，0～Ⅰ期患者的5年生存率均为100%，而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年生存率则为0。针对不同分期患者的手术方式不尽相同，有研究者[17-18]认为，对于原位癌及T1a期胆囊癌患者，可以行单纯胆囊切除术，而若肿瘤处于侵犯肌层的T1b期，需再次进行淋巴结清扫。对于T2期及以上分期患者（即TNM分期Ⅱ期以上患者），应进行二次根治性手术，在达到R0切除的情况下可改善患者的预后[18-20]。
早年间有研究[21-22]称手术流程影响UGC患者的预后，经腹腔镜胆囊切除术诊断的UGC患者，伴有较高的肿瘤转移与腹腔镜戳卡刺口播散的可能性，尤其是在出现胆囊破裂、胆汁溢出时，因此此类患者的预后较差。但随着腹腔镜技术的进步及术中胆囊保护袋的广泛应用，近年来的研究[23-27]多提示腹腔镜胆囊切除术并不影响患者的预后。本组资料结果同样支持此类观点：术中发现UGC、行同期手术患者和术后发现UGC、行二次手术患者的生存曲线比较差异无统计学意义（P=0.73）。本组15例患者的二次手术时间距初次手术5～28 d、（12.3±5.8） d，6例二次手术间隔超过2周。多数研究者[28-32]认为，二次手术时机同样影响患者预后，二次手术的时间间隔不应超过2周，对于二次手术时间长于2周的患者，两次手术时间的间隔越短，则术后生存期越长、预后越好。笔者同样认为，考虑到腹腔镜切除术所带来的腹腔转移、戳卡刺口转移等问题[33-34]，术后确诊为胆囊癌后，应尽早进行二次根治性手术，同时要特别注意穿刺孔及腹腔其他位置的播散和转移情况，二次手术力求达到R0切除。同时，提高UGC的诊治水平不仅需要提高术者术前对胆囊癌的警惕意识，还要开展详细的术前检查和完善术中病理学检查，同时需要加强针对胆囊癌的宣传教育，提高患者及医疗工作者对此疾病的了解，慎防因对疾病认知不足而拖延二次手术时机，导致患者失去根治性切除机会的情况出现。
总之，改善UGC患者预后的重点在于提高术中检出率，对于高危肿瘤人群应加强术前筛查，严防漏诊，加强对术中大体标本的观察，注意病理学结果的及时回报情况，加强对疑似病例的随访工作；UGC以Ⅱ期为主，患者的预后主要取决于肿瘤分期，手术流程并不影响UGC患者的预后。但对于术后发现的UGC患者，考虑到腹腔镜术后腹腔转移、戳卡刺口转移等问题，在术后确诊后应尽早进行二次根治性手术；对于已属晚期的胆囊癌，也应根据患者一般状况选择行引流术等姑息性手术，以提高患者的生存质量。
意外胆囊癌（unsuspected gallbladder cancer，UGC）也称机遇胆囊癌[1]，是指术前未经明确诊断，因胆囊良性疾病行胆囊切除术（包括腹腔镜胆囊切除术和开腹手术），术中或术后由病理学切片检查确诊的胆囊癌。国外文献[2-3]报道，在因胆囊良性疾病行腹腔镜胆囊切除术或开腹胆囊切除术的患者中，约1.5%～5%的患者被证实为胆囊癌。目前，关于UGC的治疗标准，国内外尚无统一认识。为此，笔者回顾性收集了2008年1月至2014年1月期间于延安大学咸阳医院肝胆外科及西安交通大学第一附属医院肝胆外科行腹腔镜胆囊切除术、术中及术后经病理学检查发现胆囊癌的70例UGC患者的临床资料及随访资料进行总结和分析，以探讨UGC的TNM分期和治疗时机对预后的影响及其应对策略。
1 资料与方法
1.1 临床资料
病例入选标准：①术前未经明确诊断，而因良性胆囊疾病接受腹腔镜胆囊手术，术中或术后由病理学切片检查确诊为胆囊癌的患者；②不伴随其他恶性肿瘤；③术前及术中未进行其他抗肿瘤治疗。排除标准：①缺乏明确病理学诊断或诊断不明确的患者；②资料不完善的患者；③非原发性胆囊癌患者；④未经外科手术治疗的胆囊癌患者；⑤随访资料不全的患者。2008年1月至2014年1月期间，延安大学咸阳医院肝胆外科及西安交通大学医学部第一附属医院肝胆外科共对856例胆囊癌患者施行了外科手术治疗（包括胆囊癌各类相关手术如标准根治性切除术、肝胰十二指肠切除术、姑息性切除术等），其中包含70例UGC患者。70例患者中，男12例（17.1%），女58 （82.9%）例，男女比为1.00 : 4.83；年龄37～87岁、 （57.29±8.61）岁；术前诊断：胆囊结石68例（97.2%），胆囊息肉1例（1.4%），肝内外胆管结石1例（1.4%）。临床表现无特异性，主要症状及体征包括：腹痛60例（85.7%），纳差28例（40.0%），消瘦19例（27.1%），恶心呕吐10例（14.3%），黄疸5例（7.1%），发热4例（5.7%），腹胀5例（7.1%），乏力2例（2.8%），上腹部肿块1例（1.4%）。
1.2 相关定义及标准
所有70例UGC患者均经重新读片并根据WHO于2010年公布的定义标准[4]进行诊断，同时根据美国癌症联合会（AJCC）第七版[5]对患者进行重新分期。
1.3 随访
术后以电话及门诊复诊相结合的方式对70例患者进行随访，自出院后起1、3、6及12个月时各随访1次，随后每年随访1次，随访截止日期为2014年10月26日。
1.4 统计学方法
采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（
2 结果
所有患者均因胆囊良性疾病接受腹腔镜胆囊手术。术中经快速冰冻切片病理学检查发现胆囊癌55例（78.6%），其中0期2例，Ⅰ期9例，Ⅱ期38例，Ⅲa期3例，Ⅲb期1例，Ⅳa期1例，Ⅳb期1例。术中发现后11例0～Ⅰ期患者仅行胆囊切除术，其余患者均中转开腹，其中Ⅱ～Ⅳ期患者均行胆囊癌根治术（除外3例Ⅲa期患者行联合右半肝切除的胆囊癌根治术，1例Ⅳa期患者行肝胰十二指肠切除术，1例Ⅳb期患者行姑息性切除+胆道外引流术）。术后根据常规病理学检查诊断为胆囊癌后行二次手术者15例（21.4%），其中Ⅱ期12例，Ⅲa期3例，均行标准胆囊癌根治术；二次手术时间距初次手术5～28 d、 （12.3±5.8） d，其中6例患者的二次手术间隔时间超过2周。行R0切除64例，R1切除5例，R2切除1例。术后有14例患者出现并发症，包括切口感染5例（7.1%），腹腔感染7例（10.0%），胆汁漏3例（4.3%），出血1例（1.4%），均经对症治疗后好转，无围手术期死亡病例。手术时间为1.0～6.7 h、（3.4±1.2） h；术中出血量为20～1 800 mL，中位数为275 mL，住院时间为8～45 d、（19.4±9.5） d （行二次手术者为合计结果）。
本组70例患者中，有4例术后失访（失访率为5.7%），66例获访（接受两次手术者随访时间以末次手术结束开始计算），随访时间为2～79个月，中位随访时间为28个月。患者的总体1、3及5年累积生存率分别为92.3%、70.7%及53.7% （图 1）。不同分期患者的5年生存率分别为：0期，100% （2/2）；Ⅰ期，100% （8/8）；Ⅱ期，72.3% （34/47）；Ⅲ～Ⅳ期，0 （0/9）。不同分期患者的生存曲线比较差异具有统计学意义（P ＜0.01），0期和Ⅰ期患者的生存情况最好，Ⅲ+Ⅳ期患者最差（图 2）。术中发现UGC患者的5年生存率为50.9% （27/53），二次手术患者为69.2%（9/13）。两者的生存曲线比较差异无统计学意义（P=0.73），见图 3。
图1
示获访患者的生存曲线
图2
示不同分期患者的生存曲线
图3
示不同手术时机患者的生存曲线
3 讨论
3.1 提高UGC的术中诊断率
自1777年De Stoll首次描述原发性胆囊癌以 来[6]，胆囊癌因其恶性程度高、转移扩散较早、早期确诊率低及手术切除率低，而受到广泛关注。近年来，随着人们生活水平的不断提高，胆结石的发病率逐年升高，随之而来胆囊癌的发病率也呈增高趋势[7-9]。原发性胆囊癌早期缺乏特异的临床表现，也无敏感的肿瘤标志物，因此术前诊断相当困难。此外，由于大规模、快节奏地实施腹腔镜胆囊切除术，不少临床医师对UGC的问题认识不足，导致术前或术中UGC的漏诊。UGC的诊断主要依赖于术中的检查及判断，然而通过术中快速冰冻切片病理学检查确诊的胆囊癌仅占19%～25% [10]。 改善UGC患者的预后，首要便是将UGC转变为非UGC，即需要提高术中的检出率，对每例因胆囊良性病变计划实施腹腔镜胆囊切除术的患者，都要有对其存在UGC可能的考虑，尤其是对术前已发现伴有胆囊癌高危因素的患者应常规行快速冰冻病理学检查[11-12]。具体胆囊癌高危因素如下：①反复发作的胆囊炎并胆囊结石，胆囊结石病史达10年以上；②年龄≥60岁；③胆囊结石直径>2.0 cm或伴胆囊萎缩；④胆囊颈部嵌顿结石；⑤胆囊结石合并胆囊壁增厚；⑥具有Mirizzi综合征；⑦胆囊造瘘术后；⑧具有单个无蒂的息肉（>1 cm）及胆囊腺肌症；⑨迅速增大的胆囊息肉等[13-14]。对于术中发现以下情况者，更应立即送冰冻病理学检查：①胆囊有肿块或胆囊壁有浸润性或增厚性改变（这常常与胆囊积脓无法鉴别）；②无临床感染或炎症表现的胆囊黏膜颜色改变；③存在胆囊颈部或远处肉眼可见的淋巴结肿大；④存在肝脏肿块或转移灶等症状的患者[14]。
3.2 影响UGC预后的因素
本组70例患者的TNM分期：0期2例，Ⅰ期9例， Ⅱ期50例，Ⅲa期6例，Ⅲb期1例，Ⅳa期1例，Ⅳb期1例，患者多为Ⅱ期患者，与其他中心[15]所报道的结果并无差异。现已公认TNM分期决定UGC的治疗方式及预后[16]，本组资料结果表明，不同分期的UGC患者的预后存在明显差异，0～Ⅰ期患者的5年生存率均为100%，而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年生存率则为0。针对不同分期患者的手术方式不尽相同，有研究者[17-18]认为，对于原位癌及T1a期胆囊癌患者，可以行单纯胆囊切除术，而若肿瘤处于侵犯肌层的T1b期，需再次进行淋巴结清扫。对于T2期及以上分期患者（即TNM分期Ⅱ期以上患者），应进行二次根治性手术，在达到R0切除的情况下可改善患者的预后[18-20]。
早年间有研究[21-22]称手术流程影响UGC患者的预后，经腹腔镜胆囊切除术诊断的UGC患者，伴有较高的肿瘤转移与腹腔镜戳卡刺口播散的可能性，尤其是在出现胆囊破裂、胆汁溢出时，因此此类患者的预后较差。但随着腹腔镜技术的进步及术中胆囊保护袋的广泛应用，近年来的研究[23-27]多提示腹腔镜胆囊切除术并不影响患者的预后。本组资料结果同样支持此类观点：术中发现UGC、行同期手术患者和术后发现UGC、行二次手术患者的生存曲线比较差异无统计学意义（P=0.73）。本组15例患者的二次手术时间距初次手术5～28 d、（12.3±5.8） d，6例二次手术间隔超过2周。多数研究者[28-32]认为，二次手术时机同样影响患者预后，二次手术的时间间隔不应超过2周，对于二次手术时间长于2周的患者，两次手术时间的间隔越短，则术后生存期越长、预后越好。笔者同样认为，考虑到腹腔镜切除术所带来的腹腔转移、戳卡刺口转移等问题[33-34]，术后确诊为胆囊癌后，应尽早进行二次根治性手术，同时要特别注意穿刺孔及腹腔其他位置的播散和转移情况，二次手术力求达到R0切除。同时，提高UGC的诊治水平不仅需要提高术者术前对胆囊癌的警惕意识，还要开展详细的术前检查和完善术中病理学检查，同时需要加强针对胆囊癌的宣传教育，提高患者及医疗工作者对此疾病的了解，慎防因对疾病认知不足而拖延二次手术时机，导致患者失去根治性切除机会的情况出现。
总之，改善UGC患者预后的重点在于提高术中检出率，对于高危肿瘤人群应加强术前筛查，严防漏诊，加强对术中大体标本的观察，注意病理学结果的及时回报情况，加强对疑似病例的随访工作；UGC以Ⅱ期为主，患者的预后主要取决于肿瘤分期，手术流程并不影响UGC患者的预后。但对于术后发现的UGC患者，考虑到腹腔镜术后腹腔转移、戳卡刺口转移等问题，在术后确诊后应尽早进行二次根治性手术；对于已属晚期的胆囊癌，也应根据患者一般状况选择行引流术等姑息性手术，以提高患者的生存质量。
