引用本文： 雷亚楠, 丁健华, 卓光鑽, 赵玉涓, 尹淑慧. 直肠癌前切除综合征的危险因素分析. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(7): 809-812. doi: 10.7507/1007-9424.20160212 复制
随着人们对生活质量要求的提高以及医疗技术的进步，低位直肠癌Miles术所占比例不断下降，各种保肛术比例不断上升。但是随之而来的问题是10%～20%的低位直肠癌保肛术患者术后出现了显著的大便频次增多、急迫甚至大便失禁，以及便秘、排便困难等症状，称为“前切除综合征”（anterior resection syndrome，ARS）[1]。甚至有文献[2-3]报道ARS的发生率高达70%。本研究拟对ARS的危险因素进行分析，以期有助于预测术后肛门功能，权衡保肛术的实施价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取第二炮兵总医院2013年8月至2014年10月期间收治的低位直肠癌并拟行直肠癌保肛术患者作为研究对象。入选标准：①年龄≥18岁；②术前活检病理学诊断明确；③肿瘤位于腹膜反折以下，术前T分期为T1～T3期，未侵及周围脏器，未侵犯肛门外括约肌、耻骨直肠肌，适宜保肛者；④随访时间至少1年。排除标准：①术前存在大便失禁或严重便秘者；②随访时间小于1年者。
1.2 研究方法
记录患者：①一般情况，包括患者年龄、性别、身高、体质量、既往特殊病史等；②手术相关情况，包括术前肠镜及活检病理结果、术式、手术途径（开腹或腹腔镜）、是否行预防性造口、吻合口高度、术后TNM分期、术后是否行辅助化疗、术前或术后是否行放疗等。将患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、TNM分期、手术方式、手术途径（开腹或腹腔镜）、吻合口高度、是否有预防性造口以及是否行辅助放化疗作为分析指标。
1.3 治疗方案
1.3.1 手术方法
根据术前直肠癌评估情况，肿瘤距肛缘> 5 cm者选择直肠癌低位前切除术（low ante-rior resection，LAR），肿瘤距肛缘3～5 cm者选择经括约肌间切除术（intersphincter resection，ISR）。手术均遵循直肠癌全系膜切除的根治性原则，保证远端2 cm切缘。LAR采用双吻合器行结肠-肛管端端吻合，若吻合张力过大或血供欠佳则行预防性末段回肠造口术；ISR采用手工结肠-肛管端端吻合，常规行预防性末段回肠造口术。预防性造口于术后3个月左右行还纳术。
1.3.2 辅助治疗
根据2013年NCCN指南[4]，对于临床分期为高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的患者，根据情况选择mFOLFOX6、卡培他滨单药、XLOEX等方案行术后辅助化疗。术前明确为T3直肠癌或已明确淋巴结阳性患者则行术前新辅助放化疗：总放射剂量为45～50 Gy, 分25～28次完成，放疗期间口服卡培他滨800 g/(m2·次)，2次/d。术前分期为Ⅰ期或术后分期为Ⅱ/Ⅲ期的直肠癌，行术后放化疗，方案同上。
1.4 随访方法
术后1年进行门诊或电话随访，采用前切除综合征评分（ARS评分）标准[5]对患者肛门功能进行评价。总分42分，0～20分为无前切除综合征；21～29分为轻度ARS；30～42分为重度ARS。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件(SPSS，Inc，Chicago IL)。计量资料以均数±标准差（
2 结果
2.1 一般资料
本研究共纳入67例拟行直肠癌手术患者，年龄（60.25±13.83）岁（39～87岁）；男41例，女26例；BMI为（25.15±2.52）kg/m2。其具体情况见表 1。
表1
纳入研究的67例低位直肠癌患者的一般资料
2.2 前切除综合征危险因素分析结果
2.2.1 单因素分析结果
对纳入分析的指标进行单因素分析，其结果显示：手术方式、预防性造口、放疗、吻合口高度和患者年龄对ARS程度有影响，差异有统计学意义（P < 0.05），其余观察指标与ARS程度无关（P > 0.05）。见表 2。
表2
影响ARS程度的单因素分析结果（例）
2.2.2 多因素分析结果
将单因素分析中P < 0.2的因素纳入多因素分析（采用二元logistic回归），其结果显示：手术方式和放疗是ARS的独立影响因素（见表 3）。
表3
影响ARS的多因素分析结果
3 讨论
如何在提高低位直肠癌保肛率的同时又不增加术后复发率一直是结直肠外科医师努力的方向。近年来保肛率有显著提高，但保肛术后的“新直肠”及其周围结构所带来的解剖及功能的改变，使部分患者排便功能出现了紊乱，表现为大便频次增多、大便失禁、便急、排便困难、便秘及不规律等症状[1, 6-7]，严重影响了患者的生活质量，学者们称之为“ARS”。
ARS的发生机理尚未完全明了，普遍认为与肛门括约肌损伤、“新直肠”容量减小、神经受损、结直肠动力改变以及盆底的解剖结构改变有关。随着术后时间的延长，ARS有所改善，但也有学者[2]认为ARS是一种永久性改变，而不是术后“新直肠”短时间的应激性改变。因此明确ARS发生的危险因素具有重要意义。
近年来已经有学者对ARS的危险因素进行了一些研究，但大都局限于某单一因素对ARS的影响，较少学者对其进行多因素分析。国内邓罕等[8]研究发现，吻合口越低肛门功能越差；从进春等[9]认为，新辅助放疗会明显影响术后的肛门功能。但是这些研究都忽略了各因素之间相互的影响，尚不能说明某一因素对ARS有影响。本研究对ARS发生的危险因素进行了单因素及多因素分析, 结果显示放疗和手术方式是ARS发生的独立危险因素。
Emmertsen等[10]和Bregendahl等[11]的研究也发现，放疗是ARS的独立危险因素。放疗导致ARS的机理可能是因为放疗引发的直肠周围纤维化，使原本容量就减小了的“新直肠”顺应性下降、扩张能力降低所致，同时放疗也会对内括约肌的肌间神经丛造成损伤，神经通路中断使得直肠肛门抑制反射消失、肛管静息压下降[12]。而且无论术前放疗还是术后放疗都会导致排便功能恶化[11, 13]。有学者对单纯手术、接受术前或术后放疗的两组患者进行研究，发现接受放疗组出现排便紊乱的概率是单纯手术组的2倍[12, 14]。放疗虽能使肿瘤降级和降期以提高保肛率，并能降低局部复发率，但是不能改变整体生存率，而所引起的排便问题却对患者的生存质量产生了严重影响。因此有学者[14]认为，在手术之前应向患者说明术后会出现这种排便功能的紊乱，以充分权衡利弊。
纳入本研究的病例涉及LAR和ISR两种术式，相比较，ISR更易出现ARS。ISR手术是Schiessel等[15]在20世纪90年代提出的，20余年来，仍然缺乏患者术后肛门功能及恢复情况等方面的大宗数据研究。该术式的设计基于对肛门内、外括约肌的胚胎来源不同的认识，很多低位和超低位直肠癌并未侵犯肛门外括约肌；而肛门内括约肌是直肠肌层的延续，切除内括约肌则可以获得更远的下切缘，达到根治的目的，从而为超低位直肠癌患者提供了新的保肛治疗选择，被称为极限保肛术。由于行ISR的患者肿瘤位置更低，手术时不仅切除了痔区上方感觉功能丰富的区域，还切除了全部或部分内括约肌，仅靠保留下来的肛门外括约肌担负术后的控便功能，因此理论上也更易出现排便功能紊乱。Konanz等[16]及Martin等[17]研究也发现，ISR术式更易出现大便失禁及急迫感。
吻合口高度是公认的ARS发生的危险因素。Ziv等[18]和Wells等[19]均证明了吻合口高度是ARS的独立危险因素。本研究的单因素分析结果显示，吻合口越低ARS出现比例越高、程度越重，其差异有统计学意义（P < 0.05）；但多因素分析结果则显示其差异不再具有统计学意义。笔者认为，相对于手术方式而言，同一术式下不同的吻合口高度之间对ARS的影响差异不大，故将手术方式一起纳入多因素分析时，吻合口高度就不再是一个独立的危险因素。
Wells等[19]还发现预防性造口是ARS的独立危险因素，他们认为在预防性造口还纳之前，远端肠道处于废用状态，致使肠黏膜萎缩，甚至出现肠神经损害，推测这些改变可能对还纳后的排便产生影响。本研究以及Emmertsen等[10]的研究均未得出此结论。笔者认为，其可能的原因是远端肠道的废用性改变在还纳后数月内能够恢复，只要随访时间够长，对排便功能不再产生明显的影响。另外，关于辅助化疗、TME、吻合口漏等亦有文献报道是ARS的危险因素。
目前尚无有效的治疗ARS的方法，大多是针对症状的经验性治疗，例如针对大便失禁或大便次数多的治疗，包括洛哌丁胺、肛门堵塞、生物反馈治疗、直肠灌注、骶神经刺激等。一项针对70例直肠癌前切除术后患者的研究发现，进行1个疗程的生物反馈治疗后，大便失禁评分及排便频次均得到明显的改善[20]。骶神经刺激改善ARS的机理最初认为是与直接刺激肛管括约肌、增加肛管的静息压及收缩压[21]有关，随后又发现与降低结肠向前推进动力而增加向后推动动力有关[22]，这也提示了ARS发生的一种另外的可能机理。
尽管ARS给低位直肠癌术后患者的生活带来了很大的困扰，但是保肛仍然是患者最大的诉求。在这种诉求下，有时候放疗是必须的。就手术方式而言，ISR也可能是唯一的选择，所以ARS的出现仍然不可避免。未来应积极探索ARS的发生机理及肛门直肠功能恢复的有效治疗方法。
随着人们对生活质量要求的提高以及医疗技术的进步，低位直肠癌Miles术所占比例不断下降，各种保肛术比例不断上升。但是随之而来的问题是10%～20%的低位直肠癌保肛术患者术后出现了显著的大便频次增多、急迫甚至大便失禁，以及便秘、排便困难等症状，称为“前切除综合征”（anterior resection syndrome，ARS）[1]。甚至有文献[2-3]报道ARS的发生率高达70%。本研究拟对ARS的危险因素进行分析，以期有助于预测术后肛门功能，权衡保肛术的实施价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取第二炮兵总医院2013年8月至2014年10月期间收治的低位直肠癌并拟行直肠癌保肛术患者作为研究对象。入选标准：①年龄≥18岁；②术前活检病理学诊断明确；③肿瘤位于腹膜反折以下，术前T分期为T1～T3期，未侵及周围脏器，未侵犯肛门外括约肌、耻骨直肠肌，适宜保肛者；④随访时间至少1年。排除标准：①术前存在大便失禁或严重便秘者；②随访时间小于1年者。
1.2 研究方法
记录患者：①一般情况，包括患者年龄、性别、身高、体质量、既往特殊病史等；②手术相关情况，包括术前肠镜及活检病理结果、术式、手术途径（开腹或腹腔镜）、是否行预防性造口、吻合口高度、术后TNM分期、术后是否行辅助化疗、术前或术后是否行放疗等。将患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、TNM分期、手术方式、手术途径（开腹或腹腔镜）、吻合口高度、是否有预防性造口以及是否行辅助放化疗作为分析指标。
1.3 治疗方案
1.3.1 手术方法
根据术前直肠癌评估情况，肿瘤距肛缘> 5 cm者选择直肠癌低位前切除术（low ante-rior resection，LAR），肿瘤距肛缘3～5 cm者选择经括约肌间切除术（intersphincter resection，ISR）。手术均遵循直肠癌全系膜切除的根治性原则，保证远端2 cm切缘。LAR采用双吻合器行结肠-肛管端端吻合，若吻合张力过大或血供欠佳则行预防性末段回肠造口术；ISR采用手工结肠-肛管端端吻合，常规行预防性末段回肠造口术。预防性造口于术后3个月左右行还纳术。
1.3.2 辅助治疗
根据2013年NCCN指南[4]，对于临床分期为高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的患者，根据情况选择mFOLFOX6、卡培他滨单药、XLOEX等方案行术后辅助化疗。术前明确为T3直肠癌或已明确淋巴结阳性患者则行术前新辅助放化疗：总放射剂量为45～50 Gy, 分25～28次完成，放疗期间口服卡培他滨800 g/(m2·次)，2次/d。术前分期为Ⅰ期或术后分期为Ⅱ/Ⅲ期的直肠癌，行术后放化疗，方案同上。
1.4 随访方法
术后1年进行门诊或电话随访，采用前切除综合征评分（ARS评分）标准[5]对患者肛门功能进行评价。总分42分，0～20分为无前切除综合征；21～29分为轻度ARS；30～42分为重度ARS。
1.5 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件(SPSS，Inc，Chicago IL)。计量资料以均数±标准差（
2 结果
2.1 一般资料
本研究共纳入67例拟行直肠癌手术患者，年龄（60.25±13.83）岁（39～87岁）；男41例，女26例；BMI为（25.15±2.52）kg/m2。其具体情况见表 1。
表1
纳入研究的67例低位直肠癌患者的一般资料
2.2 前切除综合征危险因素分析结果
2.2.1 单因素分析结果
对纳入分析的指标进行单因素分析，其结果显示：手术方式、预防性造口、放疗、吻合口高度和患者年龄对ARS程度有影响，差异有统计学意义（P < 0.05），其余观察指标与ARS程度无关（P > 0.05）。见表 2。
表2
影响ARS程度的单因素分析结果（例）
2.2.2 多因素分析结果
将单因素分析中P < 0.2的因素纳入多因素分析（采用二元logistic回归），其结果显示：手术方式和放疗是ARS的独立影响因素（见表 3）。
表3
影响ARS的多因素分析结果
3 讨论
如何在提高低位直肠癌保肛率的同时又不增加术后复发率一直是结直肠外科医师努力的方向。近年来保肛率有显著提高，但保肛术后的“新直肠”及其周围结构所带来的解剖及功能的改变，使部分患者排便功能出现了紊乱，表现为大便频次增多、大便失禁、便急、排便困难、便秘及不规律等症状[1, 6-7]，严重影响了患者的生活质量，学者们称之为“ARS”。
ARS的发生机理尚未完全明了，普遍认为与肛门括约肌损伤、“新直肠”容量减小、神经受损、结直肠动力改变以及盆底的解剖结构改变有关。随着术后时间的延长，ARS有所改善，但也有学者[2]认为ARS是一种永久性改变，而不是术后“新直肠”短时间的应激性改变。因此明确ARS发生的危险因素具有重要意义。
近年来已经有学者对ARS的危险因素进行了一些研究，但大都局限于某单一因素对ARS的影响，较少学者对其进行多因素分析。国内邓罕等[8]研究发现，吻合口越低肛门功能越差；从进春等[9]认为，新辅助放疗会明显影响术后的肛门功能。但是这些研究都忽略了各因素之间相互的影响，尚不能说明某一因素对ARS有影响。本研究对ARS发生的危险因素进行了单因素及多因素分析, 结果显示放疗和手术方式是ARS发生的独立危险因素。
Emmertsen等[10]和Bregendahl等[11]的研究也发现，放疗是ARS的独立危险因素。放疗导致ARS的机理可能是因为放疗引发的直肠周围纤维化，使原本容量就减小了的“新直肠”顺应性下降、扩张能力降低所致，同时放疗也会对内括约肌的肌间神经丛造成损伤，神经通路中断使得直肠肛门抑制反射消失、肛管静息压下降[12]。而且无论术前放疗还是术后放疗都会导致排便功能恶化[11, 13]。有学者对单纯手术、接受术前或术后放疗的两组患者进行研究，发现接受放疗组出现排便紊乱的概率是单纯手术组的2倍[12, 14]。放疗虽能使肿瘤降级和降期以提高保肛率，并能降低局部复发率，但是不能改变整体生存率，而所引起的排便问题却对患者的生存质量产生了严重影响。因此有学者[14]认为，在手术之前应向患者说明术后会出现这种排便功能的紊乱，以充分权衡利弊。
纳入本研究的病例涉及LAR和ISR两种术式，相比较，ISR更易出现ARS。ISR手术是Schiessel等[15]在20世纪90年代提出的，20余年来，仍然缺乏患者术后肛门功能及恢复情况等方面的大宗数据研究。该术式的设计基于对肛门内、外括约肌的胚胎来源不同的认识，很多低位和超低位直肠癌并未侵犯肛门外括约肌；而肛门内括约肌是直肠肌层的延续，切除内括约肌则可以获得更远的下切缘，达到根治的目的，从而为超低位直肠癌患者提供了新的保肛治疗选择，被称为极限保肛术。由于行ISR的患者肿瘤位置更低，手术时不仅切除了痔区上方感觉功能丰富的区域，还切除了全部或部分内括约肌，仅靠保留下来的肛门外括约肌担负术后的控便功能，因此理论上也更易出现排便功能紊乱。Konanz等[16]及Martin等[17]研究也发现，ISR术式更易出现大便失禁及急迫感。
吻合口高度是公认的ARS发生的危险因素。Ziv等[18]和Wells等[19]均证明了吻合口高度是ARS的独立危险因素。本研究的单因素分析结果显示，吻合口越低ARS出现比例越高、程度越重，其差异有统计学意义（P < 0.05）；但多因素分析结果则显示其差异不再具有统计学意义。笔者认为，相对于手术方式而言，同一术式下不同的吻合口高度之间对ARS的影响差异不大，故将手术方式一起纳入多因素分析时，吻合口高度就不再是一个独立的危险因素。
Wells等[19]还发现预防性造口是ARS的独立危险因素，他们认为在预防性造口还纳之前，远端肠道处于废用状态，致使肠黏膜萎缩，甚至出现肠神经损害，推测这些改变可能对还纳后的排便产生影响。本研究以及Emmertsen等[10]的研究均未得出此结论。笔者认为，其可能的原因是远端肠道的废用性改变在还纳后数月内能够恢复，只要随访时间够长，对排便功能不再产生明显的影响。另外，关于辅助化疗、TME、吻合口漏等亦有文献报道是ARS的危险因素。
目前尚无有效的治疗ARS的方法，大多是针对症状的经验性治疗，例如针对大便失禁或大便次数多的治疗，包括洛哌丁胺、肛门堵塞、生物反馈治疗、直肠灌注、骶神经刺激等。一项针对70例直肠癌前切除术后患者的研究发现，进行1个疗程的生物反馈治疗后，大便失禁评分及排便频次均得到明显的改善[20]。骶神经刺激改善ARS的机理最初认为是与直接刺激肛管括约肌、增加肛管的静息压及收缩压[21]有关，随后又发现与降低结肠向前推进动力而增加向后推动动力有关[22]，这也提示了ARS发生的一种另外的可能机理。
尽管ARS给低位直肠癌术后患者的生活带来了很大的困扰，但是保肛仍然是患者最大的诉求。在这种诉求下，有时候放疗是必须的。就手术方式而言，ISR也可能是唯一的选择，所以ARS的出现仍然不可避免。未来应积极探索ARS的发生机理及肛门直肠功能恢复的有效治疗方法。
