引用本文： 陈曦, 颜登国, 梁正子, 李国胜, 程海玉. 影响结直肠印戒细胞癌远期生存的因素分析. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(8): 987-991. doi: 10.7507/1007-9424.20160257 复制
结直肠印戒细胞癌是较少见的病理类型，占结直肠癌的1%～5%左右[1-4]。1990年1月至2010年12月11年期间我院共收治37例结直肠印戒细胞癌，现对其临床病理及随访资料进行回顾性分析，探讨影响结直肠印戒细胞癌患者远期生存的临床病理指标。
1 资料与方法
1.1 一般资料
37例结直肠印戒细胞癌患者中男22例，女15例，男女之比为1.47：1。年龄22～82岁，中位年龄50岁，40岁以下10例。37例中直肠癌17例（其中14例为肿瘤距肛门缘8 cm以内的下段直肠癌），右半结肠癌18例（盲肠癌5例，升结肠癌7例，横结肠癌6例），乙状结肠癌2例。根据AJCC分期的标准[5]，患者术后TNM分期分别为Ⅱ期4例，Ⅲ期17例，Ⅳ期16例。肿瘤局部浸润T1期1例，T2期1例，T3期11例，T4期24例。根据患者最终资料，30例有腹腔或（和）盆腔腹膜大网膜广泛种植转移，同时并卵巢转移1例；血行转移9例，其中肝脏转移5例，皮肤、左乳腺、骨及肺转移各1例。37例患者中14例合并机械性肠梗阻入院。行根治性手术者21例，肿瘤姑息切除术10例，单纯肠造口手术6例。
1.2 分析指标
性别（男、女），年龄（≤50岁、 > 50岁），手术方式（根治性手术、姑息性手术），TNM分期（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），T分期（T1+2、T3、T4），N分期（N0、N1、N2），肿瘤部位（直肠、结肠），术前合并肠梗阻（是、否）和术后化疗（是、否）共9个指标进行研究，了解这些指标对结直肠印戒细胞癌远期生存的影响。
1.3 随访方法
采用书信、电话、门诊复查以及住院检查、治疗等方式进行随访，随访截止日期为2014年6月。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件包对资料进行统计处理。均数检验采用Student t检验。多因素回归分析采用Cox回归。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 远期生存情况
到随访截止日期，37例患者术后死亡35例，其中34例死于结直肠印戒细胞癌，1例术后23个月死于脑溢血。术后1、2、3、5年累积生存率分别为70.3%、51.4%、27.0%和10.8%。中位生存时间26个月（3～80个月）。术后生存时间超过5年者4例，其中3例分别于术后63、67和71个月死于肿瘤复发，1例51岁Ⅲ期（T1N1）升结肠癌患者目前已无瘤生存80个月。另1例生存患者为49岁的女性患者，Ⅲ期（T3N2）直肠癌，术后19个月时左乳腺转移性印戒细胞癌切除，目前已无瘤生存44个月。21例行根治性手术的患者生存时间为11～80个月，中位生存时间为35个月；术后出现复发转移的时间为9～68个月，中位复发时间为28个月。
2.2 影响患者远期生存的单因素分析结果
单因素分析结果显示，直肠印戒细胞癌患者的TNM分期、T分期、术前是否合并肠梗阻、手术方式、术后是否接受化疗与生存时间有关（P < 0.05），而性别、年龄、N分期和肿瘤部位与此无关（P > 0.05）。见表 1。
表1
影响结直肠印戒细胞癌生存的临床病理因素单因素分析结果（2.3 远期生存的多因素Cox回归分析结果
对单因素分析有统计学意义的5个指标进行多因素Cox回归分析，结果显示，术后肿瘤的TNM分期、T分期及术前是否合并肠梗阻是影响结直肠印戒细胞癌患者远期生存的独立预后指标（P < 0.05）。见表 2。
表2
影响结直肠印戒细胞癌生存的多因素Cox回归分析结果
3 讨论
结直肠印戒细胞癌的恶性程度非常高，容易出现区域淋巴结转移、腹腔种植转移和肿瘤周围组织的广泛浸润，多数患者就诊时已是晚期，能够行根治性手术的患者仅为50%～70%，术后的远期治疗效果很差，术后5年生存率为20%～37%左右[1-4]，甚至有文献[6]报道5年生存率为0者。本组患者术后1、2、3、5年累积生存率分别为70.3%、51.4%、27.0%和10.8%，中位生存时间仅为26个月，即使行根治性手术的患者中位生存时间也仅为35个月。本研究采用Cox多因素分析了影响结直肠印戒细胞癌远期生存的因素，结果提示，患者术后的TNM分期、T分期以及术前是否合并肠梗阻是影响其远期生存的独立预后指标，现对其原因进行分析。
3.1 T分期对远期生存的影响
本研究结果显示，肿瘤未穿透肠壁的结直肠印戒细胞癌患者（T1+2期和T3期）的生存时间明显长于穿透肠壁的患者（T4期），差异有统计学意义（P < 0.05）。原发肿瘤向肠壁浸润生长，尤其当肿瘤穿透肠壁浆膜层时，肿瘤细胞容易脱落发生腹膜种植转移而影响患者的远期生存。由于肿瘤组织中的酸性磷酸酶和β-葡萄糖醛酸酶的活性高[5]，溶解肿瘤周围纤维组织的能力强，而且肿瘤细胞分泌的黏液还使周围组织难以形成包裹[7]，这些因素都容易导致肿瘤细胞向周围组织浸润。印戒细胞癌的细胞黏附分子较少[8]，局部肿瘤组织微环境中还存在一些使肿瘤细胞易于向局部组织侵犯和在腹腔内播散的刺激因素[9-10]，使肿瘤细胞容易从原发部位脱落而形成腹膜种植转移。病理类型不是印戒细胞癌的结直肠癌患者，在初次就诊时腹膜转移的发生率为5%～15%，最终约50%的患者会发生腹膜种植转移[11-12]。本组37例印戒细胞癌患者中16例（43.2%）初次手术时有腹膜种植转移，最终30例（81.1%）有腹膜种植转移，其比例明显高于一般类型的结直肠癌患者。从本组资料看，手术时发现患者出现远处转移的16例患者，均为腹腔腹膜的广泛种植结节，而血循环转移则只有1例，为腹膜种植转移合并肝脏转移，这与结直肠癌主要以血液循环转移到肝脏、肺脏、骨髓等的转移方式存在较大的差异；从随访得到的资料看，较多患者的死亡与肿瘤腹腔种植导致的肠梗阻有关。结果提示，印戒细胞癌有与非印戒细胞癌类结直肠癌不一样的肿瘤细胞浸润转移的方式。
结直肠印戒细胞癌腹膜种植转移的特点为：①症状隐蔽。结直肠癌腹膜种植转移，在术前难于及时发现，CT、PET等影像检查的准确性不高[13]，很多患者是在手术中或出现腹水或者导致机械性肠梗阻才能够明确。本组中无论初次手术或是术后复发转移的患者，一旦发生腹腔种植转移，涉及的范围较广泛，如大网膜、肠系膜、肠壁、壁层腹膜等处同时发生，由于长期较大的肿瘤负荷，对机体的消耗更为严重，一旦确诊，很多患者很快因术后的恶病质而死亡。②处理困难。这类患者很难有再次根治手术的机会，患者多数采取一些姑息手术，如肠造口、短路吻合等，甚至有的仅能施行单纯的剖腹探查术。一旦有腹膜腔种植，无论是初次手术的患者，还是术后复发的患者，基本没有行根治切除的机会。另外，由于患者大多一般状况差，术后仅行单纯的支持治疗而不能耐受化疗，患者的远期效果较差。目前有文献[14-17]报道，减瘤手术加上术后腹腔灌注化疗或术后腹腔灌注热化疗能取得一定的效果，但是其并发症和死亡率仍较高，生活质量较差。③预后较差。按照目前AJCC肿瘤分期标准，结直肠腹膜种植转移属于ⅣB期，若不采取治疗措施，生存时间仅为6～9个月[18]。
3.2 合并肠梗阻
合并肠梗阻的结直肠癌患者，往往伴有低蛋白血症、电解质紊乱、全身营养不良及肠道细菌移位所致的全身炎症反应，手术后并发症发生率高，手术死亡率的风险较大，手术并发症会延缓患者术后的恢复过程，加重机体免疫功能异常；同时肠腔压力的增加可能会因挤压使癌细胞进入脉管系统或脱落入腹膜腔而发生远处转移。
合并肠梗阻是影响结直肠癌患者远期生存的独立预后指标，其术后生存时间往往较无肠梗阻者短[19-22]；且约有7%～29%的结直肠癌会因肠梗阻而入院[23]。我院有一组545例结直肠癌患者中，有159例合并机械性肠梗阻，发生率为29.2% [24]，而本组资料中的结直肠印戒细胞癌患者合并肠梗阻的比例更高，达37.8%，结果提示，该类型的结直肠癌易于合并肠梗阻。
有研究[1, 25-27]表明，多数的结直肠印戒细胞癌大体类型为弥漫浸润型癌，该类型的结直肠癌主要以肠壁的浸润性生长为主，一般导致肠腔狭窄，较少破坏肠黏膜的完整性，早期很少有便血等临床表现，不易引起患者警惕和及时发现，很多患者往往因机械性肠梗阻就诊。
肿瘤的局部浸润生长和就诊过晚在一定程度上容易导致腹膜种植转移的发生。梗阻性结直肠癌的处理可通过术前肠道金属支架植入，使患者的肠道梗阻症状得以解除，降低患者手术并发症和死亡率的风险，但有研究[19-22, 28]认为，术前金属支架植入会使患者的预期生存时间缩短。
3.3 化疗对预后的影响
化疗是目前结直肠癌最重要的辅助治疗手段，能够提高患者的远期生存率。虽然结直肠印戒细胞癌就诊时分期较晚，能够行根治性手术者比例不高，但是通过术后化疗仍能够延长部分患者的远期生存时间[7, 29]。从本组资料结果看，术后接受化疗患者的生存时间为（32.0±3.85）个月，明显长于没有接受化疗患者的（13.8±4.4）个月（P < 0.05）。对于有复发转移的晚期患者，可采取区域化疗，其中的动脉介入化疗主要针对肝、肺等远处转移者[30]。由于结直肠印戒细胞癌以腹腔种植转移为主要的复发转移形式，因此，可采取腹腔灌注化疗或灌注热化疗，同时加行腹腔种植转移灶的减瘤手术切除，可增加治疗的有效率，当然这类化疗有较高的并发症发生率和死亡率[14-17]。
总之，结直肠印戒细胞癌，是一种以腹盆腔腹膜种植转移为最常见的远处转移的特殊病理类型结直肠癌，就诊时临床分期比较晚，肿瘤局部浸润生长，使患者容易出现腹腔种植转移和肠道梗阻，影响患者远期生存[31-33]，而术后化疗在一定程度上能够延长患者的生存时间。
结直肠印戒细胞癌是较少见的病理类型，占结直肠癌的1%～5%左右[1-4]。1990年1月至2010年12月11年期间我院共收治37例结直肠印戒细胞癌，现对其临床病理及随访资料进行回顾性分析，探讨影响结直肠印戒细胞癌患者远期生存的临床病理指标。
1 资料与方法
1.1 一般资料
37例结直肠印戒细胞癌患者中男22例，女15例，男女之比为1.47：1。年龄22～82岁，中位年龄50岁，40岁以下10例。37例中直肠癌17例（其中14例为肿瘤距肛门缘8 cm以内的下段直肠癌），右半结肠癌18例（盲肠癌5例，升结肠癌7例，横结肠癌6例），乙状结肠癌2例。根据AJCC分期的标准[5]，患者术后TNM分期分别为Ⅱ期4例，Ⅲ期17例，Ⅳ期16例。肿瘤局部浸润T1期1例，T2期1例，T3期11例，T4期24例。根据患者最终资料，30例有腹腔或（和）盆腔腹膜大网膜广泛种植转移，同时并卵巢转移1例；血行转移9例，其中肝脏转移5例，皮肤、左乳腺、骨及肺转移各1例。37例患者中14例合并机械性肠梗阻入院。行根治性手术者21例，肿瘤姑息切除术10例，单纯肠造口手术6例。
1.2 分析指标
性别（男、女），年龄（≤50岁、 > 50岁），手术方式（根治性手术、姑息性手术），TNM分期（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ），T分期（T1+2、T3、T4），N分期（N0、N1、N2），肿瘤部位（直肠、结肠），术前合并肠梗阻（是、否）和术后化疗（是、否）共9个指标进行研究，了解这些指标对结直肠印戒细胞癌远期生存的影响。
1.3 随访方法
采用书信、电话、门诊复查以及住院检查、治疗等方式进行随访，随访截止日期为2014年6月。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0统计软件包对资料进行统计处理。均数检验采用Student t检验。多因素回归分析采用Cox回归。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 远期生存情况
到随访截止日期，37例患者术后死亡35例，其中34例死于结直肠印戒细胞癌，1例术后23个月死于脑溢血。术后1、2、3、5年累积生存率分别为70.3%、51.4%、27.0%和10.8%。中位生存时间26个月（3～80个月）。术后生存时间超过5年者4例，其中3例分别于术后63、67和71个月死于肿瘤复发，1例51岁Ⅲ期（T1N1）升结肠癌患者目前已无瘤生存80个月。另1例生存患者为49岁的女性患者，Ⅲ期（T3N2）直肠癌，术后19个月时左乳腺转移性印戒细胞癌切除，目前已无瘤生存44个月。21例行根治性手术的患者生存时间为11～80个月，中位生存时间为35个月；术后出现复发转移的时间为9～68个月，中位复发时间为28个月。
2.2 影响患者远期生存的单因素分析结果
单因素分析结果显示，直肠印戒细胞癌患者的TNM分期、T分期、术前是否合并肠梗阻、手术方式、术后是否接受化疗与生存时间有关（P < 0.05），而性别、年龄、N分期和肿瘤部位与此无关（P > 0.05）。见表 1。
表1
影响结直肠印戒细胞癌生存的临床病理因素单因素分析结果（2.3 远期生存的多因素Cox回归分析结果
对单因素分析有统计学意义的5个指标进行多因素Cox回归分析，结果显示，术后肿瘤的TNM分期、T分期及术前是否合并肠梗阻是影响结直肠印戒细胞癌患者远期生存的独立预后指标（P < 0.05）。见表 2。
表2
影响结直肠印戒细胞癌生存的多因素Cox回归分析结果
3 讨论
结直肠印戒细胞癌的恶性程度非常高，容易出现区域淋巴结转移、腹腔种植转移和肿瘤周围组织的广泛浸润，多数患者就诊时已是晚期，能够行根治性手术的患者仅为50%～70%，术后的远期治疗效果很差，术后5年生存率为20%～37%左右[1-4]，甚至有文献[6]报道5年生存率为0者。本组患者术后1、2、3、5年累积生存率分别为70.3%、51.4%、27.0%和10.8%，中位生存时间仅为26个月，即使行根治性手术的患者中位生存时间也仅为35个月。本研究采用Cox多因素分析了影响结直肠印戒细胞癌远期生存的因素，结果提示，患者术后的TNM分期、T分期以及术前是否合并肠梗阻是影响其远期生存的独立预后指标，现对其原因进行分析。
3.1 T分期对远期生存的影响
本研究结果显示，肿瘤未穿透肠壁的结直肠印戒细胞癌患者（T1+2期和T3期）的生存时间明显长于穿透肠壁的患者（T4期），差异有统计学意义（P < 0.05）。原发肿瘤向肠壁浸润生长，尤其当肿瘤穿透肠壁浆膜层时，肿瘤细胞容易脱落发生腹膜种植转移而影响患者的远期生存。由于肿瘤组织中的酸性磷酸酶和β-葡萄糖醛酸酶的活性高[5]，溶解肿瘤周围纤维组织的能力强，而且肿瘤细胞分泌的黏液还使周围组织难以形成包裹[7]，这些因素都容易导致肿瘤细胞向周围组织浸润。印戒细胞癌的细胞黏附分子较少[8]，局部肿瘤组织微环境中还存在一些使肿瘤细胞易于向局部组织侵犯和在腹腔内播散的刺激因素[9-10]，使肿瘤细胞容易从原发部位脱落而形成腹膜种植转移。病理类型不是印戒细胞癌的结直肠癌患者，在初次就诊时腹膜转移的发生率为5%～15%，最终约50%的患者会发生腹膜种植转移[11-12]。本组37例印戒细胞癌患者中16例（43.2%）初次手术时有腹膜种植转移，最终30例（81.1%）有腹膜种植转移，其比例明显高于一般类型的结直肠癌患者。从本组资料看，手术时发现患者出现远处转移的16例患者，均为腹腔腹膜的广泛种植结节，而血循环转移则只有1例，为腹膜种植转移合并肝脏转移，这与结直肠癌主要以血液循环转移到肝脏、肺脏、骨髓等的转移方式存在较大的差异；从随访得到的资料看，较多患者的死亡与肿瘤腹腔种植导致的肠梗阻有关。结果提示，印戒细胞癌有与非印戒细胞癌类结直肠癌不一样的肿瘤细胞浸润转移的方式。
结直肠印戒细胞癌腹膜种植转移的特点为：①症状隐蔽。结直肠癌腹膜种植转移，在术前难于及时发现，CT、PET等影像检查的准确性不高[13]，很多患者是在手术中或出现腹水或者导致机械性肠梗阻才能够明确。本组中无论初次手术或是术后复发转移的患者，一旦发生腹腔种植转移，涉及的范围较广泛，如大网膜、肠系膜、肠壁、壁层腹膜等处同时发生，由于长期较大的肿瘤负荷，对机体的消耗更为严重，一旦确诊，很多患者很快因术后的恶病质而死亡。②处理困难。这类患者很难有再次根治手术的机会，患者多数采取一些姑息手术，如肠造口、短路吻合等，甚至有的仅能施行单纯的剖腹探查术。一旦有腹膜腔种植，无论是初次手术的患者，还是术后复发的患者，基本没有行根治切除的机会。另外，由于患者大多一般状况差，术后仅行单纯的支持治疗而不能耐受化疗，患者的远期效果较差。目前有文献[14-17]报道，减瘤手术加上术后腹腔灌注化疗或术后腹腔灌注热化疗能取得一定的效果，但是其并发症和死亡率仍较高，生活质量较差。③预后较差。按照目前AJCC肿瘤分期标准，结直肠腹膜种植转移属于ⅣB期，若不采取治疗措施，生存时间仅为6～9个月[18]。
3.2 合并肠梗阻
合并肠梗阻的结直肠癌患者，往往伴有低蛋白血症、电解质紊乱、全身营养不良及肠道细菌移位所致的全身炎症反应，手术后并发症发生率高，手术死亡率的风险较大，手术并发症会延缓患者术后的恢复过程，加重机体免疫功能异常；同时肠腔压力的增加可能会因挤压使癌细胞进入脉管系统或脱落入腹膜腔而发生远处转移。
合并肠梗阻是影响结直肠癌患者远期生存的独立预后指标，其术后生存时间往往较无肠梗阻者短[19-22]；且约有7%～29%的结直肠癌会因肠梗阻而入院[23]。我院有一组545例结直肠癌患者中，有159例合并机械性肠梗阻，发生率为29.2% [24]，而本组资料中的结直肠印戒细胞癌患者合并肠梗阻的比例更高，达37.8%，结果提示，该类型的结直肠癌易于合并肠梗阻。
有研究[1, 25-27]表明，多数的结直肠印戒细胞癌大体类型为弥漫浸润型癌，该类型的结直肠癌主要以肠壁的浸润性生长为主，一般导致肠腔狭窄，较少破坏肠黏膜的完整性，早期很少有便血等临床表现，不易引起患者警惕和及时发现，很多患者往往因机械性肠梗阻就诊。
肿瘤的局部浸润生长和就诊过晚在一定程度上容易导致腹膜种植转移的发生。梗阻性结直肠癌的处理可通过术前肠道金属支架植入，使患者的肠道梗阻症状得以解除，降低患者手术并发症和死亡率的风险，但有研究[19-22, 28]认为，术前金属支架植入会使患者的预期生存时间缩短。
3.3 化疗对预后的影响
化疗是目前结直肠癌最重要的辅助治疗手段，能够提高患者的远期生存率。虽然结直肠印戒细胞癌就诊时分期较晚，能够行根治性手术者比例不高，但是通过术后化疗仍能够延长部分患者的远期生存时间[7, 29]。从本组资料结果看，术后接受化疗患者的生存时间为（32.0±3.85）个月，明显长于没有接受化疗患者的（13.8±4.4）个月（P < 0.05）。对于有复发转移的晚期患者，可采取区域化疗，其中的动脉介入化疗主要针对肝、肺等远处转移者[30]。由于结直肠印戒细胞癌以腹腔种植转移为主要的复发转移形式，因此，可采取腹腔灌注化疗或灌注热化疗，同时加行腹腔种植转移灶的减瘤手术切除，可增加治疗的有效率，当然这类化疗有较高的并发症发生率和死亡率[14-17]。
总之，结直肠印戒细胞癌，是一种以腹盆腔腹膜种植转移为最常见的远处转移的特殊病理类型结直肠癌，就诊时临床分期比较晚，肿瘤局部浸润生长，使患者容易出现腹腔种植转移和肠道梗阻，影响患者远期生存[31-33]，而术后化疗在一定程度上能够延长患者的生存时间。
