引用本文： 黄明全, 陈阳, 王力, 田伯乐. 胰肠吻合方式与胰十二指肠切除术后并发症相关性的meta分析. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(10): 1253-1258. doi: 10.7507/1007-9424.20160321 复制
胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）目前仍是治疗胰头部及壶腹部肿瘤的标准术式。随着外科技术的发展，PD的围手术期死亡率已降至5%以下，但术后并发症发生率仍在20%～60% [1]。其中术后胰瘘是最严重的并发症之一[2]，有较新的大样本研究表明，术后胰瘘的发生率仍高达20% [3-4]，如何降低胰瘘发生率是永恒的话题。多年来，临床医生在PD术中不断地尝试各种胰肠吻合方式以降低胰瘘发生率，最具代表性的为胰管对黏膜胰肠吻合（dmPJ）与套入式胰肠吻合（iPJ）。而这两种胰肠吻合方式的临床获益至今存在争议。笔者采用meta分析方法对既往研究进行综合分析，重点探讨这两种胰肠吻合方式对PD术后胰瘘发生率的影响，以更好地指导临床实践。
1 资料与方法
1.1 文献检索
在Pubmed、The Cochrane Library、Embase、万方数据库及中国期刊全文数据库中进行检索，收集1996年1月至2016年3月期间发表的文献。检索关键词包括“pancreaticojejunostomy”、“duct-to-mucosa”、“invagination”、“pancreaticoduodenectomy”、“pancreatic fistula”、“胰肠吻合”、“胰十二指肠切除”和“胰瘘”。发表时间及语言不受限制。
1.2 研究纳入与排除标准
1.2.1 研究类型
临床前瞻性随机对照试验。
1.2.2 研究对象
胰头部及壶腹周围的良性或者恶性病变，有接受PD指征的患者。
1.2.3 干预措施
实验组和对照组分别实施dmPJ与iPJ手术。
1.2.4 结局指标
术后胰瘘发生率、总并发症发生率、围手术期死亡率、再手术率及住院时间。
1.2.5 排除标准
①所有动物实验、综述、个案报道、研究方案报告、回顾性研究及前瞻性非随机对照研究；②不能提供完整研究数据、研究设计缺陷等的研究。均予以排除。
1.3 文献筛选及纳入研究的质量评价
两位研究者独立浏览文献标题及摘要，初步排除不合格文献，再仔细阅读全文进一步筛选。并依据Jadad等[5]质量评分系统对纳入研究独立进行文献质量评价，评价要点包括：是否采用随机法；是否隐藏分配方案；是否对研究者及结果收集采用盲法；是否清楚描述失访与退出。文献筛选及质量评价结果有争议的地方进行讨论，并咨询第三位研究者。
1.4 数据提取
提取内容：①各研究的基本特征，包括研究作者、文献发表时间、纳入受试者数目、分布人群、患者平均年龄、男女比例、术后并发症定义标准等；②主要研究结局指标，包括术后胰瘘人数、并发症总体发生人数、围手术期间死亡人数、再手术人数以及住院时间。
1.5 统计学方法
统计学分析运用REVMAN 5.2版。二分类资料如术后胰瘘发生率、并发症总体发生率、围手术期死亡率和再手术率，采用优势比（OR）作为效应量；连续变量资料如住院时间则采用加权均数差(WMD)作为效应量进行分析。效应量以95%置信区间（95% CI）表示，检验水准α=0.05。研究结局指标合并前，检验纳入研究的异质性。如I2 < 50%，则认为异质性可以接受，采用固定效应模型分析；如I2 > 50%，则认为存在较大异质性，采用随机效应模型合并，并进一步采用敏感性分析，寻找异质性来源。另外，根据国际胰瘘研究小组(the International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF)的胰瘘标准定义[6]，对使用该定义的文献就胰瘘发生率采用亚组分析进一步讨论。
2 结果
2.1 文献纳入及质量评价结果
从数据库初检获取文献878篇，通过阅读标题，初筛得可疑相关文献151篇；进一步阅读摘要，排除相关性小、综述、个案报道、系统评价等研究，余52篇；进一步阅读全文，排除回顾性、非随机对照试验、原始数据不完整、研究设计存在缺陷等的研究，最后纳入研究9篇[7-15]，均为RCT。纳入研究的具体特点见表 1。参考Jadad评分系统，纳入研究的质量评价详见表 2。
表1
纳入研究的一般资料
表2
纳入研究质量评价
2.2 研究结局指标meta分析结果
2.2.1 术后胰瘘发生率
9项研究[7-15]均报道了术后胰瘘发生率。各研究间未见明显异质性（I2=29%，P=0.19），故采用固定效应模型合并。其结果表明，dmPJ组与iPJ组的总体胰瘘发生率差异无统计学意义[OR=0.95，95% CI（0.69，1.33），P=0.78]，见图 1。由于纳入研究对胰瘘定义不完全一致，笔者对6项[7, 9, 11-12, 14-15]使用ISGPF标准[6]的研究进行亚组分析，6项研究之间未见明显异质性（I2=38%，P=0.15），使用固定效应模型合并，结果表明，2组间胰瘘发生率差异同样无统计学意义[OR=1.07，95% CI（0.74，1.55），P=0.72]。
图1
dmPJ组与iPJ组胰瘘发生率meta分析结果
2.2.2 临床相关胰瘘发生率
5项研究[7, 9, 11-12, 15]提到了对胰瘘的分级。根据ISGPF胰瘘标准，胰瘘分为A级、B级与C级，其中B级加上C级胰瘘又称为“临床相关胰瘘”。5项研究间发现较大异质性（I2=78%，P=0.04），故采用随机效应模型合并，结果提示就临床相关胰瘘发生率而言，dmPJ组与iPJ组之间差异仍无统计学意义[OR=0.78，95% CI（0.21，2.94），P=0.71]，见图 2。
图2
dmPJ组与iPJ组临床相关胰瘘发生率meta分析结果
2.2.3 总并发症发生率
有8项研究[7-10, 12-15]报道了并发症总体发生率。各研究间未见明显异质性（I2=27%，P=0.21），采用固定效应模型合并，结果提示dmPJ组与iPJ组的总并发症发生率差异无统计学意义[OR=0.93，95% CI（0.23，1.21），P=0.60]，见图 3。
图3
dmPJ组与iPJ组总并发症发生率meta分析结果
2.2.4 围手术期死亡率
9项研究[7-15]均提及了围手术期死亡率。各研究间未见明显异质性（I2=0%，P=0.89），故采用固定效应模型合并。其结果表明，dmPJ组与iPJ组的围手术期死亡率差异无统计学意义[OR=0.86，95% CI（0.40，1.87），P=0.71]，见图 4。
图4
dmPJ组与iPJ组围手术期死亡率meta分析结果
2.2.5 再手术率
有7项研究[7-10, 12-13, 15]报道了再手术率。研究间未见明显异质性（I2=0%，P=0.64），故运用固定效应模型合并。其结果显示，dmPJ组与iPJ组的再手术率差异无统计学意义[OR=1.18，95% CI（0.65，2.16），P=0.59]，见图 5。
图5
dmPJ组与iPJ组再手术率meta分析结果
2.2.6 住院时间
有5项研究[7, 9, 10, 12, 15]报道了住院时间。各研究间未见明显异质性（I2=13%，P=0.80），故采用固定效应模型分析。其结果显示，dmPJ组与iPJ组的住院时间差异无统计学意义[WMD=-1.11，95% CI（-2.77，0.55），P=0.19]，见图 6。
图6
dmPJ组与iPJ组住院时间meta分析结果
3 讨论
胰肠吻合术一直以来是PD中的重点与难点，胰肠吻合的成功与否直接关系到术后胰瘘的发生。为了降低PD术后胰瘘发生率，外科医生不断地在探索。在临床实际工作中，PD中胰肠吻合方式的选择仍存在一定争议。
本研究共计纳入9篇RCT。meta分析的结果发现，PD中采用dmPJ或者iPJ，其术后胰瘘及其他并发症发生率相当，本meta分析结果与Bai等[16]纳入4篇RCT的meta分析的结论是一致的。纳入的研究中，Berger等[9]的研究表明，iPJ术后胰瘘发生率较dmPJ低（12%比24%，P=0.04），其他8项RCT均未发现两种胰肠吻合方式带来的统计学差异。同时也有一些研究[17-18]发现，dmPJ相比于iPJ可以降低术后胰瘘发生率。分析结论差异来源时我们发现，Berger等的研究中，参与的主刀医生多达8个，而每个医生的手术技巧、经验或多或少会有一定差异，这对于术后的并发症发生势必有一定的影响。在一项较高质量的RCT [7]中，只有1个主刀医生参与，结果表明dmPJ与iPJ的术后总胰瘘发生率并无统计学差异，该研究还发现dmPJ在临床相关胰瘘发生率上低于iPJ（3.1%比17.6%，P=0.004)。
有研究[19-20]指出，胰腺质地柔软、主胰管直径较小、术中大量失血等是PD术后胰瘘发生密切相关的危险因素。有研究[17, 21]报道，对于术后胰瘘低风险人群，即主胰管扩张或者胰腺质地较硬的患者，采用dmPJ可以降低术后胰瘘发生率；相反，对于主胰管直径较小或者胰腺质软的患者，iPJ更为安全。Hua等[22]指出，dmPJ有利于吻合口的愈合，空肠浆膜层对于胰腺残端有一定的保护作用；但是，对于主胰管直径较小的胰腺，实施dmPJ有一定的难度，有狭窄甚至梗阻风险，此时选用套入式有一定优势。
对于PD中胰腺残端的处理，外科医生还做过很多有意义的尝试。Peng等[23]在一项RCT中指出，“捆绑式胰肠吻合”更为安全有效，术后胰瘘发生率低。但同时也有研究[24]发现捆绑式胰肠吻合并未降低术后胰瘘发生率，还可能增大出血风险。此外，Waugh等[25]于1946年首次提出“胰胃吻合术”，即胰腺残端与胃后壁吻合，并认为该吻合方式可以降低胰胃吻合口与胆肠吻合口张力，同时胃酸环境胰酶不易被激活，从而降低胰瘘风险。Menahem等[26]通过对7项RCT研究进行meta分析，结果表明胰胃吻合显著降低了术后胰瘘及胆瘘发生率，但Rault等[27]的研究认为，胰胃吻合会增加脂肪泻发生率，胰酶进入胃酸环境容易失活与变性，进而出现胰腺外分泌功能障碍。
本meta分析有一定的局限性与不足之处。本研究纳入的文献对于结局指标的定义不完全一致，这会导致我们在对研究结局指标的合并效应分析时可能会有一定误差。另外，本研究纳入的RCT质量参差，这也一定程度上降低了纳入研究之间的同质性，影响结论可信度。但就现有证据而言，我们并没有发现dmPJ与iPJ在术后胰瘘及其他并发症发生率上的统计学差异。所以，我们认为PD中胰肠吻合方式的选择应因情况而定，外科医生对吻合术式的熟练程度以及胰腺残端本身的条件都至关重要。当然，这还有待后续的大样本、多中心、高质量的RCT进一步证实。
胰十二指肠切除术（pancreaticoduodenectomy，PD）目前仍是治疗胰头部及壶腹部肿瘤的标准术式。随着外科技术的发展，PD的围手术期死亡率已降至5%以下，但术后并发症发生率仍在20%～60% [1]。其中术后胰瘘是最严重的并发症之一[2]，有较新的大样本研究表明，术后胰瘘的发生率仍高达20% [3-4]，如何降低胰瘘发生率是永恒的话题。多年来，临床医生在PD术中不断地尝试各种胰肠吻合方式以降低胰瘘发生率，最具代表性的为胰管对黏膜胰肠吻合（dmPJ）与套入式胰肠吻合（iPJ）。而这两种胰肠吻合方式的临床获益至今存在争议。笔者采用meta分析方法对既往研究进行综合分析，重点探讨这两种胰肠吻合方式对PD术后胰瘘发生率的影响，以更好地指导临床实践。
1 资料与方法
1.1 文献检索
在Pubmed、The Cochrane Library、Embase、万方数据库及中国期刊全文数据库中进行检索，收集1996年1月至2016年3月期间发表的文献。检索关键词包括“pancreaticojejunostomy”、“duct-to-mucosa”、“invagination”、“pancreaticoduodenectomy”、“pancreatic fistula”、“胰肠吻合”、“胰十二指肠切除”和“胰瘘”。发表时间及语言不受限制。
1.2 研究纳入与排除标准
1.2.1 研究类型
临床前瞻性随机对照试验。
1.2.2 研究对象
胰头部及壶腹周围的良性或者恶性病变，有接受PD指征的患者。
1.2.3 干预措施
实验组和对照组分别实施dmPJ与iPJ手术。
1.2.4 结局指标
术后胰瘘发生率、总并发症发生率、围手术期死亡率、再手术率及住院时间。
1.2.5 排除标准
①所有动物实验、综述、个案报道、研究方案报告、回顾性研究及前瞻性非随机对照研究；②不能提供完整研究数据、研究设计缺陷等的研究。均予以排除。
1.3 文献筛选及纳入研究的质量评价
两位研究者独立浏览文献标题及摘要，初步排除不合格文献，再仔细阅读全文进一步筛选。并依据Jadad等[5]质量评分系统对纳入研究独立进行文献质量评价，评价要点包括：是否采用随机法；是否隐藏分配方案；是否对研究者及结果收集采用盲法；是否清楚描述失访与退出。文献筛选及质量评价结果有争议的地方进行讨论，并咨询第三位研究者。
1.4 数据提取
提取内容：①各研究的基本特征，包括研究作者、文献发表时间、纳入受试者数目、分布人群、患者平均年龄、男女比例、术后并发症定义标准等；②主要研究结局指标，包括术后胰瘘人数、并发症总体发生人数、围手术期间死亡人数、再手术人数以及住院时间。
1.5 统计学方法
统计学分析运用REVMAN 5.2版。二分类资料如术后胰瘘发生率、并发症总体发生率、围手术期死亡率和再手术率，采用优势比（OR）作为效应量；连续变量资料如住院时间则采用加权均数差(WMD)作为效应量进行分析。效应量以95%置信区间（95% CI）表示，检验水准α=0.05。研究结局指标合并前，检验纳入研究的异质性。如I2 < 50%，则认为异质性可以接受，采用固定效应模型分析；如I2 > 50%，则认为存在较大异质性，采用随机效应模型合并，并进一步采用敏感性分析，寻找异质性来源。另外，根据国际胰瘘研究小组(the International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF)的胰瘘标准定义[6]，对使用该定义的文献就胰瘘发生率采用亚组分析进一步讨论。
2 结果
2.1 文献纳入及质量评价结果
从数据库初检获取文献878篇，通过阅读标题，初筛得可疑相关文献151篇；进一步阅读摘要，排除相关性小、综述、个案报道、系统评价等研究，余52篇；进一步阅读全文，排除回顾性、非随机对照试验、原始数据不完整、研究设计存在缺陷等的研究，最后纳入研究9篇[7-15]，均为RCT。纳入研究的具体特点见表 1。参考Jadad评分系统，纳入研究的质量评价详见表 2。
表1
纳入研究的一般资料
表2
纳入研究质量评价
2.2 研究结局指标meta分析结果
2.2.1 术后胰瘘发生率
9项研究[7-15]均报道了术后胰瘘发生率。各研究间未见明显异质性（I2=29%，P=0.19），故采用固定效应模型合并。其结果表明，dmPJ组与iPJ组的总体胰瘘发生率差异无统计学意义[OR=0.95，95% CI（0.69，1.33），P=0.78]，见图 1。由于纳入研究对胰瘘定义不完全一致，笔者对6项[7, 9, 11-12, 14-15]使用ISGPF标准[6]的研究进行亚组分析，6项研究之间未见明显异质性（I2=38%，P=0.15），使用固定效应模型合并，结果表明，2组间胰瘘发生率差异同样无统计学意义[OR=1.07，95% CI（0.74，1.55），P=0.72]。
图1
dmPJ组与iPJ组胰瘘发生率meta分析结果
2.2.2 临床相关胰瘘发生率
5项研究[7, 9, 11-12, 15]提到了对胰瘘的分级。根据ISGPF胰瘘标准，胰瘘分为A级、B级与C级，其中B级加上C级胰瘘又称为“临床相关胰瘘”。5项研究间发现较大异质性（I2=78%，P=0.04），故采用随机效应模型合并，结果提示就临床相关胰瘘发生率而言，dmPJ组与iPJ组之间差异仍无统计学意义[OR=0.78，95% CI（0.21，2.94），P=0.71]，见图 2。
图2
dmPJ组与iPJ组临床相关胰瘘发生率meta分析结果
2.2.3 总并发症发生率
有8项研究[7-10, 12-15]报道了并发症总体发生率。各研究间未见明显异质性（I2=27%，P=0.21），采用固定效应模型合并，结果提示dmPJ组与iPJ组的总并发症发生率差异无统计学意义[OR=0.93，95% CI（0.23，1.21），P=0.60]，见图 3。
图3
dmPJ组与iPJ组总并发症发生率meta分析结果
2.2.4 围手术期死亡率
9项研究[7-15]均提及了围手术期死亡率。各研究间未见明显异质性（I2=0%，P=0.89），故采用固定效应模型合并。其结果表明，dmPJ组与iPJ组的围手术期死亡率差异无统计学意义[OR=0.86，95% CI（0.40，1.87），P=0.71]，见图 4。
图4
dmPJ组与iPJ组围手术期死亡率meta分析结果
2.2.5 再手术率
有7项研究[7-10, 12-13, 15]报道了再手术率。研究间未见明显异质性（I2=0%，P=0.64），故运用固定效应模型合并。其结果显示，dmPJ组与iPJ组的再手术率差异无统计学意义[OR=1.18，95% CI（0.65，2.16），P=0.59]，见图 5。
图5
dmPJ组与iPJ组再手术率meta分析结果
2.2.6 住院时间
有5项研究[7, 9, 10, 12, 15]报道了住院时间。各研究间未见明显异质性（I2=13%，P=0.80），故采用固定效应模型分析。其结果显示，dmPJ组与iPJ组的住院时间差异无统计学意义[WMD=-1.11，95% CI（-2.77，0.55），P=0.19]，见图 6。
图6
dmPJ组与iPJ组住院时间meta分析结果
3 讨论
胰肠吻合术一直以来是PD中的重点与难点，胰肠吻合的成功与否直接关系到术后胰瘘的发生。为了降低PD术后胰瘘发生率，外科医生不断地在探索。在临床实际工作中，PD中胰肠吻合方式的选择仍存在一定争议。
本研究共计纳入9篇RCT。meta分析的结果发现，PD中采用dmPJ或者iPJ，其术后胰瘘及其他并发症发生率相当，本meta分析结果与Bai等[16]纳入4篇RCT的meta分析的结论是一致的。纳入的研究中，Berger等[9]的研究表明，iPJ术后胰瘘发生率较dmPJ低（12%比24%，P=0.04），其他8项RCT均未发现两种胰肠吻合方式带来的统计学差异。同时也有一些研究[17-18]发现，dmPJ相比于iPJ可以降低术后胰瘘发生率。分析结论差异来源时我们发现，Berger等的研究中，参与的主刀医生多达8个，而每个医生的手术技巧、经验或多或少会有一定差异，这对于术后的并发症发生势必有一定的影响。在一项较高质量的RCT [7]中，只有1个主刀医生参与，结果表明dmPJ与iPJ的术后总胰瘘发生率并无统计学差异，该研究还发现dmPJ在临床相关胰瘘发生率上低于iPJ（3.1%比17.6%，P=0.004)。
有研究[19-20]指出，胰腺质地柔软、主胰管直径较小、术中大量失血等是PD术后胰瘘发生密切相关的危险因素。有研究[17, 21]报道，对于术后胰瘘低风险人群，即主胰管扩张或者胰腺质地较硬的患者，采用dmPJ可以降低术后胰瘘发生率；相反，对于主胰管直径较小或者胰腺质软的患者，iPJ更为安全。Hua等[22]指出，dmPJ有利于吻合口的愈合，空肠浆膜层对于胰腺残端有一定的保护作用；但是，对于主胰管直径较小的胰腺，实施dmPJ有一定的难度，有狭窄甚至梗阻风险，此时选用套入式有一定优势。
对于PD中胰腺残端的处理，外科医生还做过很多有意义的尝试。Peng等[23]在一项RCT中指出，“捆绑式胰肠吻合”更为安全有效，术后胰瘘发生率低。但同时也有研究[24]发现捆绑式胰肠吻合并未降低术后胰瘘发生率，还可能增大出血风险。此外，Waugh等[25]于1946年首次提出“胰胃吻合术”，即胰腺残端与胃后壁吻合，并认为该吻合方式可以降低胰胃吻合口与胆肠吻合口张力，同时胃酸环境胰酶不易被激活，从而降低胰瘘风险。Menahem等[26]通过对7项RCT研究进行meta分析，结果表明胰胃吻合显著降低了术后胰瘘及胆瘘发生率，但Rault等[27]的研究认为，胰胃吻合会增加脂肪泻发生率，胰酶进入胃酸环境容易失活与变性，进而出现胰腺外分泌功能障碍。
本meta分析有一定的局限性与不足之处。本研究纳入的文献对于结局指标的定义不完全一致，这会导致我们在对研究结局指标的合并效应分析时可能会有一定误差。另外，本研究纳入的RCT质量参差，这也一定程度上降低了纳入研究之间的同质性，影响结论可信度。但就现有证据而言，我们并没有发现dmPJ与iPJ在术后胰瘘及其他并发症发生率上的统计学差异。所以，我们认为PD中胰肠吻合方式的选择应因情况而定，外科医生对吻合术式的熟练程度以及胰腺残端本身的条件都至关重要。当然，这还有待后续的大样本、多中心、高质量的RCT进一步证实。
