引用本文： 孟祥军, 方超, 王存, 吴昊言, 周总光. 淋巴结阳性率对Ⅲ期结直肠癌预后的影响. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(11): 1353-1357. doi: 10.7507/1007-9424.20160346 复制
结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。随着生活水平及饮食结构的不断变化，我国结直肠癌的发病率和病死率逐年升高[1]。结直肠癌淋巴结转移与其预后有着密切的关系，并且是术后辅助治疗选择的重要依据[2-4]。目前国际上多采用AJCC/UICC的TNM分期系统对结直肠癌进行分期，根据结直肠癌淋巴结转移的个数分为pN1 （1～3个阳性淋巴结）和pN2 （≥4个阳性淋巴结），并要求结直肠癌术后的淋巴结检获数目不能低于12枚[5-6]。但是检获的淋巴结数目受多种因素的影响，从而导致分期不准确，进而影响对预后的判断。近年来有研究[7-9]显示，淋巴结阳性率（lymph node ratio，LNR）对预测结直肠癌患者的预后有一定的作用。本研究进一步明确LNR对Ⅲ期结直肠癌患者预后的影响，并确定LNR最佳截断值。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
收集2009年1月至2013年12月期间于四川大学华西医院胃肠外科行结直肠癌根治性手术患者的临床病理资料。术后病理均证实为结直肠癌，并且根据AJCC/UICC第7版TNM分期系统确定为Ⅲ期。排除行新辅助放疗或化疗患者和非因肿瘤死亡患者。
1.2 研究方法
LNR定义为阳性淋巴结数/检获淋巴结总数。依据受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲线，确定LNR的最佳截断值，并计算曲线下面积（AUC）值并取约登指数（敏感度+特异度-1）最大时的值为最佳截断值，根据最佳截断值将患者分为低LNR组（LNR＜最佳截断值）和高LNR组（LNR≥最佳截断值）。
1.3 随访方法
采用电话方式对所有患者进行随访，随访的终止时间为2015年6月。评价预后的指标采用无瘤生存率和总生存率。无瘤生存率的定义为从手术至随访终止时所有未出现复发或者转移患者的比例，总生存率定义为从手术至随访终止时所有生存患者的比例。
1.4 统计学方法
应用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间差异性比较采用Log-rank检验。多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料
根据纳入标准和排除标准，本研究最终共搜集1 424例结直肠癌患者，其中结肠癌有471例（右半结肠癌271例，左半结肠癌200例），直肠癌953例。男836例，女588例。年龄17～92岁，中位年龄60岁。ⅢA期140例，ⅢB期982例，ⅢC期302例。低LNR组859例，高LNR组565例。其他临床病理资料见表 1。中位随访时间36个月，随访率为83%。所有患者5年累积总无瘤生存率和总生存率分别为45.8%和53.8%。
表1
影响结直肠癌患者术后无瘤生存率和总生存率的单因素分析结果
2.2 低LNR组和高LNR组的生存率
根据ROC曲线计算AUC值为0.639，得到LNR的最佳截断值为0.267。低LNR组和高LNR组的5年累积无瘤生存率分别为53.8%和34.4% （P＜0.001），5年累积总生存率分别为60.5%和44.5% （P＜0.001）。低LNR组和高LNR组的生存曲线见图 1，2组患者的生存曲线比较差异均有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001）。
图1
低LNR组和高LNR组的累积无瘤生存率和总生存率曲线比较。1A：无瘤生存率；1B：总生存率
2.3 影响结直肠癌患者预后的单因素和多因素分析结果
单因素分析结果见表 1，从表 1可见，术前癌胚抗原（CEA）水平、肿瘤分化程度、TNM分期、pT分期、pN分期、脉管侵犯、肿瘤直径及LNR均与Ⅲ期结直肠癌患者的无瘤生存率和总生存率有关（P＜0.05），而检获淋巴结总数只会影响患者的无瘤生存率（P＜0.05）。多因素分析结果见表 2，从表 2可见，术前CEA水平、肿瘤分化程度、TNM分期及LNR均是影响Ⅲ期结直肠癌患者无瘤生存率和总生存率的独立危险因素（P＜0.05），而检获淋巴结总数和脉管侵犯仅是影响Ⅲ期结直肠癌患者无瘤生存率的独立危险因素（P＜0.05）。
表2
影响结直肠癌患者无瘤生存率和总生存率的多因素分析结果
3 讨论
淋巴结转移是结直肠癌最常见的转移途径，是影响患者预后的最重要的因素，并且准确的淋巴结分期是决定术后辅助治疗的关键。根据TNM分期系统规定，转移的淋巴结个数决定患者的pN分期。然而检获的淋巴结数目通常受手术过程、淋巴结清扫范围、淋巴结的识别、患者自身情况等多方面因素的影响[10-11]。在我院，虽然有专人对术后标本进行清理，然而检获淋巴结总数在12枚及以上的病例仍然只有50.6%左右。因此，探讨一种非基于淋巴结数目的预后影响因素对临床具有更重要的实用价值。
LNR已经被提出在多种恶性肿瘤中具有预后预测价值，如胃癌[12]、乳腺癌[13]、胰腺癌[14]等，在结直肠癌中也有一些研究，如Berger等[15]最早报道了LNR在结肠癌中的预后作用，他们根据LNR四分位数值的大小将患者分为4组（LNR＜0.05、0.05～0.19、0.20～0.39及0.40～1.00），研究终点采用总生存率、无瘤生存率、癌特异性生存率，结果发现，随着LNR的增加，患者的3种生存率不断下降；通过多因素分析发现，当检获淋巴结数≥10枚时，LNR是影响患者3种生存率的独立危险因素，但是当检获淋巴结数＜10枚时对3种生存率的影响无统计学意义。任镜清等[16]对304例结直肠癌患者的预后进行分析的结果显示，LNR和pN分期对Ⅲ期结直肠癌患者的预后评估价值是相当的，但是当检获淋巴结数目少于13枚时，LNR更有价值。Rausei等[17]对444例结直肠癌患者分析的结果显示，LNR （NR0 0，NR1 1%～19%，NR2≥20%）因为对淋巴结清扫范围的依赖较小，所以它是个更简单可靠的预测工具，并且比现行的pN分期系统更有价值。Ceelen等[18]系统回顾了16个有关LNR对Ⅲ期结直肠癌预后作用的研究，所有研究通过单因素或者多因素分析表明，LNR是影响结直肠癌无瘤生存率、总生存率或者癌特异性生存率的独立危险因素；特别需要提出的是，有7个研究显示，将LNR带入回归模型后，pN分期不是独立危险因素。本研究通过单因素及多因素分析也显示，LNR是影响Ⅲ期结直肠癌患者的独立危险因素，并且LNR越高，患者的预后越差。同样我们将LNR带入Cox回归模型后pN分期不再是影响预后的独立危险因素。
许多研究证实术前CEA水平、肿瘤分化程度、TNM分期是影响结直肠癌预后的因素，然而淋巴结检获总数和脉管侵犯与结直肠癌预后的关系尚需进一步研究。Edler等[19]根据检获的淋巴结总数将患者分为0～11枚和≥12枚2组，通过分析表明，淋巴结总数对Ⅱ期结直肠癌的预后有影响，而对Ⅲ期结直肠癌的预后无影响，但是对于整个Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者来说，淋巴结总数对预后有明显影响。Kim等[20]对900例Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌进行分析显示，当使用四分位数对检获的淋巴结总数进行分组时，淋巴结总数对结直肠癌的无复发生存率有着显著的影响。
Sugimoto等[21]的研究显示，脉管侵犯是影响结直肠癌预后的独立危险因素。本研究结果显示，淋巴结总数和脉管侵犯仅是影响Ⅲ期结直肠癌无瘤生存率的独立危险因素，而对总生存率无明显统计学意义。
对于LNR分组的截断值目前还没有统一的意见。有些学者[22-23]根据四分位法将LNR分为4组，也有些学者[24-25]将LNR分为2组，由于各个研究的样本来源和数量不同，报道的截断值为0.18～0.25。我们根据较有说服力的ROC曲线得出的最佳截断值，将LNR分为低LNR组和高LNR组，并依据现有临床标本，计算出我院Ⅲ期结直肠癌LNR的最佳截断值为0.267。以后需要进一步研究，使LNR与pT分期结合，确定一种新的分期系统，如Sugimoto等[21]根据LNR进一步将Ⅲ期结直肠癌分为A、B、C、D四个亚期，有待进一步研究、验证。
总体来看，LNR是Ⅲ期结直肠癌患者预后的一个重要影响因素，可以作为预测患者复发、转移以及预后的重要依据之一，对TNM分期系统也是一个重要的补充，其进一步的研究也将会使分期系统更加完善，从而使其更加简便、有效地应用到临床工作中去。
结直肠癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一。随着生活水平及饮食结构的不断变化，我国结直肠癌的发病率和病死率逐年升高[1]。结直肠癌淋巴结转移与其预后有着密切的关系，并且是术后辅助治疗选择的重要依据[2-4]。目前国际上多采用AJCC/UICC的TNM分期系统对结直肠癌进行分期，根据结直肠癌淋巴结转移的个数分为pN1 （1～3个阳性淋巴结）和pN2 （≥4个阳性淋巴结），并要求结直肠癌术后的淋巴结检获数目不能低于12枚[5-6]。但是检获的淋巴结数目受多种因素的影响，从而导致分期不准确，进而影响对预后的判断。近年来有研究[7-9]显示，淋巴结阳性率（lymph node ratio，LNR）对预测结直肠癌患者的预后有一定的作用。本研究进一步明确LNR对Ⅲ期结直肠癌患者预后的影响，并确定LNR最佳截断值。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
收集2009年1月至2013年12月期间于四川大学华西医院胃肠外科行结直肠癌根治性手术患者的临床病理资料。术后病理均证实为结直肠癌，并且根据AJCC/UICC第7版TNM分期系统确定为Ⅲ期。排除行新辅助放疗或化疗患者和非因肿瘤死亡患者。
1.2 研究方法
LNR定义为阳性淋巴结数/检获淋巴结总数。依据受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲线，确定LNR的最佳截断值，并计算曲线下面积（AUC）值并取约登指数（敏感度+特异度-1）最大时的值为最佳截断值，根据最佳截断值将患者分为低LNR组（LNR＜最佳截断值）和高LNR组（LNR≥最佳截断值）。
1.3 随访方法
采用电话方式对所有患者进行随访，随访的终止时间为2015年6月。评价预后的指标采用无瘤生存率和总生存率。无瘤生存率的定义为从手术至随访终止时所有未出现复发或者转移患者的比例，总生存率定义为从手术至随访终止时所有生存患者的比例。
1.4 统计学方法
应用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间差异性比较采用Log-rank检验。多因素生存分析采用Cox比例风险回归模型。检验水准α=0.05。
2 结果
2.1 一般资料
根据纳入标准和排除标准，本研究最终共搜集1 424例结直肠癌患者，其中结肠癌有471例（右半结肠癌271例，左半结肠癌200例），直肠癌953例。男836例，女588例。年龄17～92岁，中位年龄60岁。ⅢA期140例，ⅢB期982例，ⅢC期302例。低LNR组859例，高LNR组565例。其他临床病理资料见表 1。中位随访时间36个月，随访率为83%。所有患者5年累积总无瘤生存率和总生存率分别为45.8%和53.8%。
表1
影响结直肠癌患者术后无瘤生存率和总生存率的单因素分析结果
2.2 低LNR组和高LNR组的生存率
根据ROC曲线计算AUC值为0.639，得到LNR的最佳截断值为0.267。低LNR组和高LNR组的5年累积无瘤生存率分别为53.8%和34.4% （P＜0.001），5年累积总生存率分别为60.5%和44.5% （P＜0.001）。低LNR组和高LNR组的生存曲线见图 1，2组患者的生存曲线比较差异均有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001）。
图1
低LNR组和高LNR组的累积无瘤生存率和总生存率曲线比较。1A：无瘤生存率；1B：总生存率
2.3 影响结直肠癌患者预后的单因素和多因素分析结果
单因素分析结果见表 1，从表 1可见，术前癌胚抗原（CEA）水平、肿瘤分化程度、TNM分期、pT分期、pN分期、脉管侵犯、肿瘤直径及LNR均与Ⅲ期结直肠癌患者的无瘤生存率和总生存率有关（P＜0.05），而检获淋巴结总数只会影响患者的无瘤生存率（P＜0.05）。多因素分析结果见表 2，从表 2可见，术前CEA水平、肿瘤分化程度、TNM分期及LNR均是影响Ⅲ期结直肠癌患者无瘤生存率和总生存率的独立危险因素（P＜0.05），而检获淋巴结总数和脉管侵犯仅是影响Ⅲ期结直肠癌患者无瘤生存率的独立危险因素（P＜0.05）。
表2
影响结直肠癌患者无瘤生存率和总生存率的多因素分析结果
3 讨论
淋巴结转移是结直肠癌最常见的转移途径，是影响患者预后的最重要的因素，并且准确的淋巴结分期是决定术后辅助治疗的关键。根据TNM分期系统规定，转移的淋巴结个数决定患者的pN分期。然而检获的淋巴结数目通常受手术过程、淋巴结清扫范围、淋巴结的识别、患者自身情况等多方面因素的影响[10-11]。在我院，虽然有专人对术后标本进行清理，然而检获淋巴结总数在12枚及以上的病例仍然只有50.6%左右。因此，探讨一种非基于淋巴结数目的预后影响因素对临床具有更重要的实用价值。
LNR已经被提出在多种恶性肿瘤中具有预后预测价值，如胃癌[12]、乳腺癌[13]、胰腺癌[14]等，在结直肠癌中也有一些研究，如Berger等[15]最早报道了LNR在结肠癌中的预后作用，他们根据LNR四分位数值的大小将患者分为4组（LNR＜0.05、0.05～0.19、0.20～0.39及0.40～1.00），研究终点采用总生存率、无瘤生存率、癌特异性生存率，结果发现，随着LNR的增加，患者的3种生存率不断下降；通过多因素分析发现，当检获淋巴结数≥10枚时，LNR是影响患者3种生存率的独立危险因素，但是当检获淋巴结数＜10枚时对3种生存率的影响无统计学意义。任镜清等[16]对304例结直肠癌患者的预后进行分析的结果显示，LNR和pN分期对Ⅲ期结直肠癌患者的预后评估价值是相当的，但是当检获淋巴结数目少于13枚时，LNR更有价值。Rausei等[17]对444例结直肠癌患者分析的结果显示，LNR （NR0 0，NR1 1%～19%，NR2≥20%）因为对淋巴结清扫范围的依赖较小，所以它是个更简单可靠的预测工具，并且比现行的pN分期系统更有价值。Ceelen等[18]系统回顾了16个有关LNR对Ⅲ期结直肠癌预后作用的研究，所有研究通过单因素或者多因素分析表明，LNR是影响结直肠癌无瘤生存率、总生存率或者癌特异性生存率的独立危险因素；特别需要提出的是，有7个研究显示，将LNR带入回归模型后，pN分期不是独立危险因素。本研究通过单因素及多因素分析也显示，LNR是影响Ⅲ期结直肠癌患者的独立危险因素，并且LNR越高，患者的预后越差。同样我们将LNR带入Cox回归模型后pN分期不再是影响预后的独立危险因素。
许多研究证实术前CEA水平、肿瘤分化程度、TNM分期是影响结直肠癌预后的因素，然而淋巴结检获总数和脉管侵犯与结直肠癌预后的关系尚需进一步研究。Edler等[19]根据检获的淋巴结总数将患者分为0～11枚和≥12枚2组，通过分析表明，淋巴结总数对Ⅱ期结直肠癌的预后有影响，而对Ⅲ期结直肠癌的预后无影响，但是对于整个Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者来说，淋巴结总数对预后有明显影响。Kim等[20]对900例Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌进行分析显示，当使用四分位数对检获的淋巴结总数进行分组时，淋巴结总数对结直肠癌的无复发生存率有着显著的影响。
Sugimoto等[21]的研究显示，脉管侵犯是影响结直肠癌预后的独立危险因素。本研究结果显示，淋巴结总数和脉管侵犯仅是影响Ⅲ期结直肠癌无瘤生存率的独立危险因素，而对总生存率无明显统计学意义。
对于LNR分组的截断值目前还没有统一的意见。有些学者[22-23]根据四分位法将LNR分为4组，也有些学者[24-25]将LNR分为2组，由于各个研究的样本来源和数量不同，报道的截断值为0.18～0.25。我们根据较有说服力的ROC曲线得出的最佳截断值，将LNR分为低LNR组和高LNR组，并依据现有临床标本，计算出我院Ⅲ期结直肠癌LNR的最佳截断值为0.267。以后需要进一步研究，使LNR与pT分期结合，确定一种新的分期系统，如Sugimoto等[21]根据LNR进一步将Ⅲ期结直肠癌分为A、B、C、D四个亚期，有待进一步研究、验证。
总体来看，LNR是Ⅲ期结直肠癌患者预后的一个重要影响因素，可以作为预测患者复发、转移以及预后的重要依据之一，对TNM分期系统也是一个重要的补充，其进一步的研究也将会使分期系统更加完善，从而使其更加简便、有效地应用到临床工作中去。
