引用本文： 邓锋, 阿迪力江·买买提明, 栾梅香, 地力木拉提·艾斯木吐拉. 男性乳腺癌的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2016, 23(12): 1538-1543. doi: 10.7507/1007-9424.20160387 复制
男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一种罕见的疾病，占乳腺癌的0.5%~1%，且占所有男性癌症的比例 < 1%，全球MBC的年发病率估计为十万分之一[1-2]。因发病率和受关注度低，MBC具有就诊时年龄较大、分期较晚、恶性程度高、预后较差及死亡率较高的特点。MBC的发病率随着年龄增长呈线性、稳步增加的趋势，其不同于女性乳腺癌（female breast cancer，FBC）的双峰发病模式[3]。国外研究[4-5]显示，MBC的发病年龄为（59.8±9.5）岁，比FBC延迟约5~10年。有资料[6]显示，MBC的发病率呈逐年上升趋势。2000年以后，虽MBC的死亡率有所下降，但其下降幅度仍低于FBC [7]。目前对MBC的治疗仍多依据FBC标准，但越来越多的证据表明，两者的临床与病理特征不完全符合，故在治疗上存在较多争议[8]。笔者现就MBC的危险因素、预后及治疗进行综述，旨在为MBC的临床诊疗提供参考。
1 MBC的危险因素
1.1 家族史与遗传因素
MBC患者的家庭史是一个重要的危险因素，此提示了遗传因素的重要性与易感性。研究[9]显示，有15%~20%的MBC患者有乳腺癌或卵巢癌家族史。在遗传因素方面，同FBC一样，MBC患者的染色体上也存在易感基因。目前发现的乳腺癌易感基因存在于第8、13及17号染色体上。MBC的发生与乳腺癌易感蛋白1（BRCA1）和乳腺癌易感蛋白2（BRCA2）基因突变相关，其中BRCA2基因的突变率为4%~40%，BRCA1基因的突变率为4%。甚至有学者[10]认为BRCA2基因的突变常见，而BRCA1基因突变很罕见。最近有研究[11]结果表明，发生BRCA1/2基因突变的MBC与发生BRCA1/2基因突变的FBC相比具有明显的病理学特征，且BRCA2基因突变MBC的表型特征更具有浸润性。如BRCA2基因突变发生于年轻MBC患者，则提示预后差。细胞色素P450c17（CYP17）和细胞周期检查点激酶2（CHEK2）基因突变也被指与MBC有关，但需要进一步研究证实。
1.2 激素水平
男性体内雌雄激素水平不平衡相关疾病如睾丸炎、成人腮腺炎、睾丸切除术后等均可增加MBC的患病风险；肥胖也是MBC的危险因素，且与MBC的关系密切[12]；男性乳房发育症也是MBC的危险因素之一，其往往与肥胖因素相关。脂肪组织中的雄激素的芳香化作用可以提供激素环境，从而促进肿瘤的发展[13]。Brinton等[14]的巢式病例对照研究表明，调整了人种和体质量指数后，诊断前血清雌二醇水平和MBC的发生风险之间存在明显关联，而雄激素水平和MBC的发生风险之间不存在关联。
1.3 其他因素
长期高温环境工作，长期接触烷基酚类化合物，长期暴露于磁场或辐射[15]，以及克氏综合征、饮酒、肝病、胸壁创伤史、使用非那雄胺、缺乏运动等因素也可增加MBC的发病风险。
2 MBC的临床病理学特征及预后
MBC患者就诊时大多在60~70岁，常表现为无痛性、固定、乳晕下或外上象限肿块伴乳头凹陷、溃疡、出血，或首发症状为乳头血性溢液，也可表现为乳头放电式疼痛。乳头放电式疼痛可能是MBC患者临床就诊的唯一主诉，故早期识别十分关键[16]。MBC患者双侧乳腺受累很少见，但腋窝淋巴结转移较FBC更多见。目前，钼靶X线摄影作为诊断早期MBC的有效方法，灵敏度高达92%，特异度高达90% [17]。如怀疑是乳腺佩吉特病可行乳腺MRI检查，其灵敏度为95% [18]。
2.1 MBC的病理特征
MBC与FBC有相似的病理特征。MBC中约有90%的患者为非特殊型浸润性导管癌，导管原位癌占7%~11%，而浸润性乳头状癌占2.6%~5.0%。这与近来相关报道[19-20]结果大致相符。MBC组织中雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）的表达阳性率较高[9]。Nilsson等[21]报道，MBC患者的ER和PR表达阳性率分别为93.0%及77.0%；刘新丽等[19]报道，135例MBC患者中，ER和PR的表达阳性率分别为83.7%和77.0%；马家芳等[22]（43例MBC患者）和王翔宇等[20]（55例MBC患者）报道的ER和PR表达阳性率结果与前大致一致，可见MBC的ER和PR表达阳性率比FBC高。但不同年龄和种族的MBC患者，其激素受体表达阳性率有所不同。根据MBC患者的病理特征，多可使用内分泌药物。
此外，约15%的MBC患者的人类表皮生长因子受体2（HER-2）表达呈阳性。Leone等[23]的研究表明，1 080例MBC患者中，HER-2的表达阳性率与年龄有关，越年轻的患者其HER-2的表达阳性率越高。
2.2 MBC的预后
MBC患者就诊时常合并其他疾病，且年龄较大，预后往往较FBC患者差。近来两个小样本研究[24-25]结果均显示：MBC患者的预后与肿瘤直径、淋巴结转移状况、手术方式和术后辅助化疗均有关；手术方式和肿瘤直径是影响MBC无瘤生存率的因素；手术方式、淋巴结转移状况和肿瘤直径是影响MBC总生存率的因素。此外，有研究表明，ER表达情况也是MBC的预后因素[26]；存在HER-2基因扩增患者的预后较无扩增患者差[24]。
3 治疗
目前MBC的治疗多采用手术联合放化疗及内分泌治疗的综合性治疗方案，包括手术、放疗、化疗、药物治疗等。
3.1 手术治疗
早期乳腺癌的主要治疗手段为手术治疗，术式包括保乳手术及乳房切除术，目前大多MBC患者选择改良根治术[27]。改良根治术包括乳腺切除和淋巴结广泛清扫，因此可明确淋巴结的转移状态，评估预后。但有些患者如老年患者，可能更适合乳腺肿瘤切除术，因其手术创面小、术后并发症少，但目前没有相关研究可证实。近来，越来越多研究证实了对MBC患者行前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的可行性，且发现MBC患者经SLNB检测出的淋巴结转移率比FBC患者高[28]。Maráz等[29]最近也证实了SLNB在MBC患者中的应用可行。他认为，相对于FBC，MBC有较大比例的阳性腋窝淋巴结，对于腋窝淋巴结阴性的MBC患者，开展SLNB可降低腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）率，而ALND会给部分患者尤其是腋窝淋巴结阴性者带来一些并发症。对于腋窝淋巴结阴性的患者，如通过SLNB评估腋窝淋巴结状态，可避免不必要的术后并发症，故在MBC的手术评估时SLNB应予以考虑。但是，MBC患者中存在前哨淋巴结的跳跃式转移，所以SLNB的临床应用价值有待于进一步研究。
乳腺癌保乳治疗（breast-conserving therapy，BCT）在MBC治疗中的应用越来越多，SEER研究[30]结果表明，有19%的MBC患者选择了乳房肿瘤切除术治疗。最近有学者[31]比较了BCT和乳房切除术治疗MBC的效果，结果表明相比于乳房切除术治疗早期MBC，BCT具有相近的5年生存率，甚至BCT可能更为适合，但需要进一步的前瞻性研究来证实其结论。目前乳腺癌手术治疗已向微创方向发展，可供选择的术式有乳腔镜下手术、麦默通微创旋切术及消融治疗。其中，消融治疗包括射频消融、高能聚焦超声消融、冷冻消融、激光消融等，目前这些技术仍在探索中。
3.2 放疗
MBC术后是否行放疗通常根据FBC标准来决定[32]。放疗的部位有包含皮肤和手术瘢痕在内的胸壁，以及腋窝、锁骨上和锁骨内乳淋巴结。放疗可引起严重的心血管及肺损伤，应采用特殊装置保护心脏及同侧肺部，以降低远期心血管并发症导致的放疗相关死亡率。因男性的乳腺组织少，MBC更易侵袭乳头或局部皮肤，故术后放疗的比例通常较FBC高。如肿瘤直径 > 5 cm或乳房切除后有4个及以上淋巴结受累应该放疗；如有1~3个淋巴结受累，但有广泛的乳腺淋巴管浸润或肿瘤邻近手术切缘也通常建议放疗，但以上均缺乏数据证实。一项针对55例MBC的研究[33]结果表明，在控制其他疾病和治疗方式的影响后，接受放疗患者的无瘤生存期延长。另一项针对75例MBC的研究[34]表明，乳房切除后，46例接受放疗的患者的局部无复发生存率与未接受放疗患者相比显著改善，但总体生存率并无差异。放疗可以控制乳腺癌的局部复发，但目前尚无确切数据表明放疗对乳腺癌患者的生存率有潜在益处，这仍需大量的研究去证实。
3.3 化疗
临床研究[35]表明，辅助化疗有助于降低FBC患者的局部复发率，并提高远期生存率。与FBC化疗方案类似，MBC常用的化疗方案有CMF（环磷酰胺+5-氟尿嘧啶+氨甲喋呤）、FAC（氟尿嘧啶+吡柔比星+环磷酰胺）、紫杉类和蒽环类联用等。晚期乳腺癌患者接受辅助化疗可以减轻症状，腋窝淋巴结阳性或Ⅱ期及以上MBC患者应接受辅助化疗。一项针对135例MBC患者的回顾性研究[36]结果显示，腋窝淋巴结阳性的MBC患者接受辅助化疗的疗效较好，但该研究对象的辅助化疗方案大部分是以蒽环类药物为基础的；对其中24例腋窝淋巴结阴性的Ⅱ期患者给予CMF化疗方案，其5年生存率为80%，远高于同期未接受化疗者。Sun等[37]的研究表明，化疗和放疗对患者的预后无影响，但该研究者分析其原因可能是由于样本量小或未调整临床及病理资料。
3.4 内分泌治疗
MBC的内分泌治疗同FBC一样重要，甚至更重要。全身性辅助内分泌治疗已广泛应用于FBC，作为新辅助或预防性治疗。第13届St.Gallen国际乳腺癌会议[38]指出：他莫昔芬（TAM）应在绝经前患者中使用，对绝经患者多使用芳香化酶抑制剂（AIs）。有学者[39]认为，MBC的内分泌治疗原则不能完全等同于绝经后的FBC，因在MBC患者中，ER和PR的表达阳性率较高[9]，故已有研究者[40]推荐内分泌治疗作为激素受体阳性的复发、转移性MBC患者的一线治疗方案。一项队列研究[36]结果显示，接受内分泌治疗的38例MBC患者与没有接受内分泌治疗者相比具有明显的无复发生存率和总生存率优势，说明了辅助内分泌治疗对MBC患者有明显好处。有研究者[41]用超过40年的时间随访了72例FBC患者，进行多元回归分析后得出：使用内分泌治疗与获得更好的生存质量有密切关联。目前内分泌治疗药物主要包括：抗雌激素药物，如TAM；AIs类药物，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等；促性腺激素释放激素（GnRH）类似物；抗雄激素药物，如比卡鲁胺等；作用于HER-2的药物，如曲妥珠单抗等；其他还包括人工合成的抗雌激素受体拮抗剂，如氟维司群等。
3.4.1 TAM
TAM是雌激素竞争性拮抗剂。TAM与ER竞争性结合后，形成不易解离的药物受体复合物，阻止雌激素促进肿瘤细胞的生长；同时其还能上调转化生长因子β的表达，特异性抑制蛋白激酶C，从而抑制肿瘤细胞的生长。TAM多用于治疗绝经前后的ER、PR表达阳性的FBC患者，是内分泌治疗中使用最为广泛的药物，并已取得了较好的疗效，目前仍在使用。MBC患者的ER表达阳性率高达约93%，PR表达阳性率约77% [21]，而MBC被认为是激素依赖性恶性肿瘤，并且它已被广泛认为是雌激素驱动的疾病（特别是涉及到高雌激素血症[14]）。早在2002年就进行了一项前瞻性研究[42]，其旨在明确TAM治疗MBC是否有效，结果显示，使用TAM者与未使用者的5年总生存率分别为61%和44%，5年无复发生存率分别为56%和28%，这表明使用TAM可使患者获得更长的总生存期和无复发生存期。近来研究[43]显示，激素依赖性MBC患者坚持服用TAM后的5年和10年总生存率分别为97.9%和79.6%，而未使用TAM者分别为72.6%和42.3%。还有研究[44]显示，雄激素受体（AR）阴性患者比AR阳性患者使用TAM后有更高的临床受益率。与AIs类药物相比，TAM将MBC患者的死亡风险降低了约1.5倍，且其治疗激素依赖性MBC的效果更优[45]。TAM治疗MBC患者过程中，其不良反应发生率为21% [46]，明显低于FBC患者的70.3% [47]。MBC患者接受TAM治疗后的不良反应多表现为：焦虑、疲劳、睡眠障碍、性欲降低、出汗、皮疹等，有极少部分MBC患者可因性功能障碍放弃继续使用[46]。
3.4.2 AIs类药物
AIs类药物可通过抑制雄激素的芳香化而减少雌激素的产生。目前最常用的是第3代AIs类药物，主要包括非甾体类（来曲唑、阿那曲唑等）以及甾体类（依西美坦等）。非甾体类药物的作用机制是竞争性抑制芳香化酶的活性位点；而甾体类的作用机制是：甾体类药物为芳香化酶的伪底物，可与芳香化酶的活性位点不可逆性结合，从而使芳香化酶失活。与绝经后FBC患者相比，MBC患者的雌激素水平较高，使用AIs类药物可使雌激素水平降低50%~80%；同时受下丘脑垂体轴的反馈调节，下丘脑释放GnRH增加，使睾酮水平增加约1倍[48]。对于绝经后的ER、PR表达阳性的FBC患者，第3代AIs类药物较TAM更具优势。因此，有学者[49]将其用于治疗MBC患者，但AIs类药物在改善FBC患者无瘤生存期和总生存率方面的显著优势并未在MBC患者中得到体现；且Eggemann等[45]报道，在MBC的治疗中其效果可能不如TAM好。有研究者[49]使用AIs类药物治疗了15例MBC患者后，随访发现，2例完全缓解，4例部分缓解，2例病情稳定，7例病情进展；不良反应较TAM轻。其主要不良反应为：潮热、体质量增加、血脂下降等，未见严重不良反应[50]。AIs类药物耐药性的产生可使其疗效降低，AIs类药物导致血浆中的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平升高，进而刺激细胞内的芳香化酶将雄激素转化为雌二醇，这可能是导致AIs类药物出现耐药的原因[49]。有研究者[51]研究了甾体类与非甾体类药物治疗转移性MBC的疗效差别，结果提示，甾体类药物作为一线治疗方案失败后选择非甾体类药物治疗，或非甾体类药物作为一线治疗方案失败后选择甾体类药物治疗，或联合TAM和AIs类药物，均可以防止或延缓耐药性产生，使患者受益。最近Kuba等[52]报道，AIs类药物联合促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂可能是激素受体阳性的转移性MBC患者的有效治疗方案。
3.4.3 GnRH类似物
GnRH是由下丘脑分泌产生的神经激素，对脊椎动物的生殖调控起重要作用。GnRH为由10个氨基酸组成的肽，已能人工合成。目前GnRH类似物是绝经前FBC患者的重要内分泌治疗药物，其应用于MBC的治疗相对于FBC少。有学者[53]提出，由于MBC患者体内的雌激素小部分由睾丸直接分泌，故建议将AIs和GnRH类似物联合应用，以提高疗效。近期相关研究[54]表明，AIs类药物与GnRH类似物联合应用后MBC患者的无进展生存期和总生存期的临床获益率较单独使用AIs者高出3倍，与Di Lauro等[48]报道的结果一致，故此治疗方案值得推荐。
3.4.4 抗雄激素药物
男性体内的雌激素约20%是由睾丸直接合成分泌的，其余约80%由雄激素在芳香化酶的作用下转化而来，因此AIs不能阻断男性体内所有雌激素的合成。MBC患者中AR的表达阳性率约为40.2%，较FBC患者低[44]。在20世纪40年代通常采用手术来调整激素水平，目前手术调整激素水平已被药物替代。AR的阳性表达为MBC患者接受抗雄激素药物治疗提供了依据。抗雄激素药物具有抗雄激素的作用，可能有益于延缓MBC的进展。有研究[55]探索了比卡鲁胺对ER（-）/HER-2（+）转移性乳腺癌患者的疗效，424例乳腺癌患者（男性和女性）中有51例患者为AR（+），其中28例患者每天接受150 mg比卡鲁胺治疗，直至疾病进展或遇到不可接受的不良事件，结果观察到其有18%的临床获益率，中位无进展生存期为12周。目前，由于现有的临床研究病例数有限且多为回顾性研究，故需进一步研究以明确AR抑制剂用于AR阳性MBC患者是否有利于预后。
3.4.5 其他
氟维司群作为新型ER拮抗剂，与TAM的主要区别在于其对ER的作用为阻滞而非竞争性抑制，且无类雌激素作用。有报道[56]称对TAM和AIs类药物治疗失败的FBC患者均可推荐氟维司群500 mg治疗方案，Zagouri等[57]的研究显示，氟维司群可作为一线或二线治疗药物，可使73.9%的FBC患者获益，但关于MBC鲜见相关数据报道。约15%的MBC患者HER-2表达呈阳性[58]，目前HER-2表达阳性的MBC患者接受曲妥珠单抗治疗仅有个案报道。
综上所述，MBC的危险因素众多，但仍有部分危险因素缺乏或无数据支持，如CYP17及CHEK2突变与MBC发生的关系需进一步确认；MBC的病理特征与FBC类似但不全相同，MBC与FBC的内分泌治疗原则不应等同；MBC的预后相关因素众多，手术方式的优选及放疗对MBC患者的生存率有无益处、内分泌治疗药物如何选择等都仍需更多大样本含量的高质量研究去证实。
男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）是一种罕见的疾病，占乳腺癌的0.5%~1%，且占所有男性癌症的比例 < 1%，全球MBC的年发病率估计为十万分之一[1-2]。因发病率和受关注度低，MBC具有就诊时年龄较大、分期较晚、恶性程度高、预后较差及死亡率较高的特点。MBC的发病率随着年龄增长呈线性、稳步增加的趋势，其不同于女性乳腺癌（female breast cancer，FBC）的双峰发病模式[3]。国外研究[4-5]显示，MBC的发病年龄为（59.8±9.5）岁，比FBC延迟约5~10年。有资料[6]显示，MBC的发病率呈逐年上升趋势。2000年以后，虽MBC的死亡率有所下降，但其下降幅度仍低于FBC [7]。目前对MBC的治疗仍多依据FBC标准，但越来越多的证据表明，两者的临床与病理特征不完全符合，故在治疗上存在较多争议[8]。笔者现就MBC的危险因素、预后及治疗进行综述，旨在为MBC的临床诊疗提供参考。
1 MBC的危险因素
1.1 家族史与遗传因素
MBC患者的家庭史是一个重要的危险因素，此提示了遗传因素的重要性与易感性。研究[9]显示，有15%~20%的MBC患者有乳腺癌或卵巢癌家族史。在遗传因素方面，同FBC一样，MBC患者的染色体上也存在易感基因。目前发现的乳腺癌易感基因存在于第8、13及17号染色体上。MBC的发生与乳腺癌易感蛋白1（BRCA1）和乳腺癌易感蛋白2（BRCA2）基因突变相关，其中BRCA2基因的突变率为4%~40%，BRCA1基因的突变率为4%。甚至有学者[10]认为BRCA2基因的突变常见，而BRCA1基因突变很罕见。最近有研究[11]结果表明，发生BRCA1/2基因突变的MBC与发生BRCA1/2基因突变的FBC相比具有明显的病理学特征，且BRCA2基因突变MBC的表型特征更具有浸润性。如BRCA2基因突变发生于年轻MBC患者，则提示预后差。细胞色素P450c17（CYP17）和细胞周期检查点激酶2（CHEK2）基因突变也被指与MBC有关，但需要进一步研究证实。
1.2 激素水平
男性体内雌雄激素水平不平衡相关疾病如睾丸炎、成人腮腺炎、睾丸切除术后等均可增加MBC的患病风险；肥胖也是MBC的危险因素，且与MBC的关系密切[12]；男性乳房发育症也是MBC的危险因素之一，其往往与肥胖因素相关。脂肪组织中的雄激素的芳香化作用可以提供激素环境，从而促进肿瘤的发展[13]。Brinton等[14]的巢式病例对照研究表明，调整了人种和体质量指数后，诊断前血清雌二醇水平和MBC的发生风险之间存在明显关联，而雄激素水平和MBC的发生风险之间不存在关联。
1.3 其他因素
长期高温环境工作，长期接触烷基酚类化合物，长期暴露于磁场或辐射[15]，以及克氏综合征、饮酒、肝病、胸壁创伤史、使用非那雄胺、缺乏运动等因素也可增加MBC的发病风险。
2 MBC的临床病理学特征及预后
MBC患者就诊时大多在60~70岁，常表现为无痛性、固定、乳晕下或外上象限肿块伴乳头凹陷、溃疡、出血，或首发症状为乳头血性溢液，也可表现为乳头放电式疼痛。乳头放电式疼痛可能是MBC患者临床就诊的唯一主诉，故早期识别十分关键[16]。MBC患者双侧乳腺受累很少见，但腋窝淋巴结转移较FBC更多见。目前，钼靶X线摄影作为诊断早期MBC的有效方法，灵敏度高达92%，特异度高达90% [17]。如怀疑是乳腺佩吉特病可行乳腺MRI检查，其灵敏度为95% [18]。
2.1 MBC的病理特征
MBC与FBC有相似的病理特征。MBC中约有90%的患者为非特殊型浸润性导管癌，导管原位癌占7%~11%，而浸润性乳头状癌占2.6%~5.0%。这与近来相关报道[19-20]结果大致相符。MBC组织中雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR）的表达阳性率较高[9]。Nilsson等[21]报道，MBC患者的ER和PR表达阳性率分别为93.0%及77.0%；刘新丽等[19]报道，135例MBC患者中，ER和PR的表达阳性率分别为83.7%和77.0%；马家芳等[22]（43例MBC患者）和王翔宇等[20]（55例MBC患者）报道的ER和PR表达阳性率结果与前大致一致，可见MBC的ER和PR表达阳性率比FBC高。但不同年龄和种族的MBC患者，其激素受体表达阳性率有所不同。根据MBC患者的病理特征，多可使用内分泌药物。
此外，约15%的MBC患者的人类表皮生长因子受体2（HER-2）表达呈阳性。Leone等[23]的研究表明，1 080例MBC患者中，HER-2的表达阳性率与年龄有关，越年轻的患者其HER-2的表达阳性率越高。
2.2 MBC的预后
MBC患者就诊时常合并其他疾病，且年龄较大，预后往往较FBC患者差。近来两个小样本研究[24-25]结果均显示：MBC患者的预后与肿瘤直径、淋巴结转移状况、手术方式和术后辅助化疗均有关；手术方式和肿瘤直径是影响MBC无瘤生存率的因素；手术方式、淋巴结转移状况和肿瘤直径是影响MBC总生存率的因素。此外，有研究表明，ER表达情况也是MBC的预后因素[26]；存在HER-2基因扩增患者的预后较无扩增患者差[24]。
3 治疗
目前MBC的治疗多采用手术联合放化疗及内分泌治疗的综合性治疗方案，包括手术、放疗、化疗、药物治疗等。
3.1 手术治疗
早期乳腺癌的主要治疗手段为手术治疗，术式包括保乳手术及乳房切除术，目前大多MBC患者选择改良根治术[27]。改良根治术包括乳腺切除和淋巴结广泛清扫，因此可明确淋巴结的转移状态，评估预后。但有些患者如老年患者，可能更适合乳腺肿瘤切除术，因其手术创面小、术后并发症少，但目前没有相关研究可证实。近来，越来越多研究证实了对MBC患者行前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的可行性，且发现MBC患者经SLNB检测出的淋巴结转移率比FBC患者高[28]。Maráz等[29]最近也证实了SLNB在MBC患者中的应用可行。他认为，相对于FBC，MBC有较大比例的阳性腋窝淋巴结，对于腋窝淋巴结阴性的MBC患者，开展SLNB可降低腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）率，而ALND会给部分患者尤其是腋窝淋巴结阴性者带来一些并发症。对于腋窝淋巴结阴性的患者，如通过SLNB评估腋窝淋巴结状态，可避免不必要的术后并发症，故在MBC的手术评估时SLNB应予以考虑。但是，MBC患者中存在前哨淋巴结的跳跃式转移，所以SLNB的临床应用价值有待于进一步研究。
乳腺癌保乳治疗（breast-conserving therapy，BCT）在MBC治疗中的应用越来越多，SEER研究[30]结果表明，有19%的MBC患者选择了乳房肿瘤切除术治疗。最近有学者[31]比较了BCT和乳房切除术治疗MBC的效果，结果表明相比于乳房切除术治疗早期MBC，BCT具有相近的5年生存率，甚至BCT可能更为适合，但需要进一步的前瞻性研究来证实其结论。目前乳腺癌手术治疗已向微创方向发展，可供选择的术式有乳腔镜下手术、麦默通微创旋切术及消融治疗。其中，消融治疗包括射频消融、高能聚焦超声消融、冷冻消融、激光消融等，目前这些技术仍在探索中。
3.2 放疗
MBC术后是否行放疗通常根据FBC标准来决定[32]。放疗的部位有包含皮肤和手术瘢痕在内的胸壁，以及腋窝、锁骨上和锁骨内乳淋巴结。放疗可引起严重的心血管及肺损伤，应采用特殊装置保护心脏及同侧肺部，以降低远期心血管并发症导致的放疗相关死亡率。因男性的乳腺组织少，MBC更易侵袭乳头或局部皮肤，故术后放疗的比例通常较FBC高。如肿瘤直径 > 5 cm或乳房切除后有4个及以上淋巴结受累应该放疗；如有1~3个淋巴结受累，但有广泛的乳腺淋巴管浸润或肿瘤邻近手术切缘也通常建议放疗，但以上均缺乏数据证实。一项针对55例MBC的研究[33]结果表明，在控制其他疾病和治疗方式的影响后，接受放疗患者的无瘤生存期延长。另一项针对75例MBC的研究[34]表明，乳房切除后，46例接受放疗的患者的局部无复发生存率与未接受放疗患者相比显著改善，但总体生存率并无差异。放疗可以控制乳腺癌的局部复发，但目前尚无确切数据表明放疗对乳腺癌患者的生存率有潜在益处，这仍需大量的研究去证实。
3.3 化疗
临床研究[35]表明，辅助化疗有助于降低FBC患者的局部复发率，并提高远期生存率。与FBC化疗方案类似，MBC常用的化疗方案有CMF（环磷酰胺+5-氟尿嘧啶+氨甲喋呤）、FAC（氟尿嘧啶+吡柔比星+环磷酰胺）、紫杉类和蒽环类联用等。晚期乳腺癌患者接受辅助化疗可以减轻症状，腋窝淋巴结阳性或Ⅱ期及以上MBC患者应接受辅助化疗。一项针对135例MBC患者的回顾性研究[36]结果显示，腋窝淋巴结阳性的MBC患者接受辅助化疗的疗效较好，但该研究对象的辅助化疗方案大部分是以蒽环类药物为基础的；对其中24例腋窝淋巴结阴性的Ⅱ期患者给予CMF化疗方案，其5年生存率为80%，远高于同期未接受化疗者。Sun等[37]的研究表明，化疗和放疗对患者的预后无影响，但该研究者分析其原因可能是由于样本量小或未调整临床及病理资料。
3.4 内分泌治疗
MBC的内分泌治疗同FBC一样重要，甚至更重要。全身性辅助内分泌治疗已广泛应用于FBC，作为新辅助或预防性治疗。第13届St.Gallen国际乳腺癌会议[38]指出：他莫昔芬（TAM）应在绝经前患者中使用，对绝经患者多使用芳香化酶抑制剂（AIs）。有学者[39]认为，MBC的内分泌治疗原则不能完全等同于绝经后的FBC，因在MBC患者中，ER和PR的表达阳性率较高[9]，故已有研究者[40]推荐内分泌治疗作为激素受体阳性的复发、转移性MBC患者的一线治疗方案。一项队列研究[36]结果显示，接受内分泌治疗的38例MBC患者与没有接受内分泌治疗者相比具有明显的无复发生存率和总生存率优势，说明了辅助内分泌治疗对MBC患者有明显好处。有研究者[41]用超过40年的时间随访了72例FBC患者，进行多元回归分析后得出：使用内分泌治疗与获得更好的生存质量有密切关联。目前内分泌治疗药物主要包括：抗雌激素药物，如TAM；AIs类药物，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等；促性腺激素释放激素（GnRH）类似物；抗雄激素药物，如比卡鲁胺等；作用于HER-2的药物，如曲妥珠单抗等；其他还包括人工合成的抗雌激素受体拮抗剂，如氟维司群等。
3.4.1 TAM
TAM是雌激素竞争性拮抗剂。TAM与ER竞争性结合后，形成不易解离的药物受体复合物，阻止雌激素促进肿瘤细胞的生长；同时其还能上调转化生长因子β的表达，特异性抑制蛋白激酶C，从而抑制肿瘤细胞的生长。TAM多用于治疗绝经前后的ER、PR表达阳性的FBC患者，是内分泌治疗中使用最为广泛的药物，并已取得了较好的疗效，目前仍在使用。MBC患者的ER表达阳性率高达约93%，PR表达阳性率约77% [21]，而MBC被认为是激素依赖性恶性肿瘤，并且它已被广泛认为是雌激素驱动的疾病（特别是涉及到高雌激素血症[14]）。早在2002年就进行了一项前瞻性研究[42]，其旨在明确TAM治疗MBC是否有效，结果显示，使用TAM者与未使用者的5年总生存率分别为61%和44%，5年无复发生存率分别为56%和28%，这表明使用TAM可使患者获得更长的总生存期和无复发生存期。近来研究[43]显示，激素依赖性MBC患者坚持服用TAM后的5年和10年总生存率分别为97.9%和79.6%，而未使用TAM者分别为72.6%和42.3%。还有研究[44]显示，雄激素受体（AR）阴性患者比AR阳性患者使用TAM后有更高的临床受益率。与AIs类药物相比，TAM将MBC患者的死亡风险降低了约1.5倍，且其治疗激素依赖性MBC的效果更优[45]。TAM治疗MBC患者过程中，其不良反应发生率为21% [46]，明显低于FBC患者的70.3% [47]。MBC患者接受TAM治疗后的不良反应多表现为：焦虑、疲劳、睡眠障碍、性欲降低、出汗、皮疹等，有极少部分MBC患者可因性功能障碍放弃继续使用[46]。
3.4.2 AIs类药物
AIs类药物可通过抑制雄激素的芳香化而减少雌激素的产生。目前最常用的是第3代AIs类药物，主要包括非甾体类（来曲唑、阿那曲唑等）以及甾体类（依西美坦等）。非甾体类药物的作用机制是竞争性抑制芳香化酶的活性位点；而甾体类的作用机制是：甾体类药物为芳香化酶的伪底物，可与芳香化酶的活性位点不可逆性结合，从而使芳香化酶失活。与绝经后FBC患者相比，MBC患者的雌激素水平较高，使用AIs类药物可使雌激素水平降低50%~80%；同时受下丘脑垂体轴的反馈调节，下丘脑释放GnRH增加，使睾酮水平增加约1倍[48]。对于绝经后的ER、PR表达阳性的FBC患者，第3代AIs类药物较TAM更具优势。因此，有学者[49]将其用于治疗MBC患者，但AIs类药物在改善FBC患者无瘤生存期和总生存率方面的显著优势并未在MBC患者中得到体现；且Eggemann等[45]报道，在MBC的治疗中其效果可能不如TAM好。有研究者[49]使用AIs类药物治疗了15例MBC患者后，随访发现，2例完全缓解，4例部分缓解，2例病情稳定，7例病情进展；不良反应较TAM轻。其主要不良反应为：潮热、体质量增加、血脂下降等，未见严重不良反应[50]。AIs类药物耐药性的产生可使其疗效降低，AIs类药物导致血浆中的卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平升高，进而刺激细胞内的芳香化酶将雄激素转化为雌二醇，这可能是导致AIs类药物出现耐药的原因[49]。有研究者[51]研究了甾体类与非甾体类药物治疗转移性MBC的疗效差别，结果提示，甾体类药物作为一线治疗方案失败后选择非甾体类药物治疗，或非甾体类药物作为一线治疗方案失败后选择甾体类药物治疗，或联合TAM和AIs类药物，均可以防止或延缓耐药性产生，使患者受益。最近Kuba等[52]报道，AIs类药物联合促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂可能是激素受体阳性的转移性MBC患者的有效治疗方案。
3.4.3 GnRH类似物
GnRH是由下丘脑分泌产生的神经激素，对脊椎动物的生殖调控起重要作用。GnRH为由10个氨基酸组成的肽，已能人工合成。目前GnRH类似物是绝经前FBC患者的重要内分泌治疗药物，其应用于MBC的治疗相对于FBC少。有学者[53]提出，由于MBC患者体内的雌激素小部分由睾丸直接分泌，故建议将AIs和GnRH类似物联合应用，以提高疗效。近期相关研究[54]表明，AIs类药物与GnRH类似物联合应用后MBC患者的无进展生存期和总生存期的临床获益率较单独使用AIs者高出3倍，与Di Lauro等[48]报道的结果一致，故此治疗方案值得推荐。
3.4.4 抗雄激素药物
男性体内的雌激素约20%是由睾丸直接合成分泌的，其余约80%由雄激素在芳香化酶的作用下转化而来，因此AIs不能阻断男性体内所有雌激素的合成。MBC患者中AR的表达阳性率约为40.2%，较FBC患者低[44]。在20世纪40年代通常采用手术来调整激素水平，目前手术调整激素水平已被药物替代。AR的阳性表达为MBC患者接受抗雄激素药物治疗提供了依据。抗雄激素药物具有抗雄激素的作用，可能有益于延缓MBC的进展。有研究[55]探索了比卡鲁胺对ER（-）/HER-2（+）转移性乳腺癌患者的疗效，424例乳腺癌患者（男性和女性）中有51例患者为AR（+），其中28例患者每天接受150 mg比卡鲁胺治疗，直至疾病进展或遇到不可接受的不良事件，结果观察到其有18%的临床获益率，中位无进展生存期为12周。目前，由于现有的临床研究病例数有限且多为回顾性研究，故需进一步研究以明确AR抑制剂用于AR阳性MBC患者是否有利于预后。
3.4.5 其他
氟维司群作为新型ER拮抗剂，与TAM的主要区别在于其对ER的作用为阻滞而非竞争性抑制，且无类雌激素作用。有报道[56]称对TAM和AIs类药物治疗失败的FBC患者均可推荐氟维司群500 mg治疗方案，Zagouri等[57]的研究显示，氟维司群可作为一线或二线治疗药物，可使73.9%的FBC患者获益，但关于MBC鲜见相关数据报道。约15%的MBC患者HER-2表达呈阳性[58]，目前HER-2表达阳性的MBC患者接受曲妥珠单抗治疗仅有个案报道。
综上所述，MBC的危险因素众多，但仍有部分危险因素缺乏或无数据支持，如CYP17及CHEK2突变与MBC发生的关系需进一步确认；MBC的病理特征与FBC类似但不全相同，MBC与FBC的内分泌治疗原则不应等同；MBC的预后相关因素众多，手术方式的优选及放疗对MBC患者的生存率有无益处、内分泌治疗药物如何选择等都仍需更多大样本含量的高质量研究去证实。