引用本文: 邹海波, 罗兰云, 王显魁, 路涛, 谢坪, 陈吉东, 王冠, 骆乐, 姚豫桐, 向光明, 薛华, 黄孝伦. 经MDT治疗后获得长期生存的晚期肝癌病例临床分析. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(1): 96-100. doi: 10.7507/1007-9424.201605059 复制
肝细胞肝癌(HCC)病死率高居恶性肿瘤死因的第2位,全球每年近80万人死于HCC[1],我国每年HCC发病率及病死率均占全球50%以上。因其起病隐匿,初期症状不明显,又缺乏针对HCC高危人群的筛查制度,患者就诊时多属晚期,仅20%~30%有机会接受手术切除或肝移植治疗[2-3]。肝切除治疗HCC已有70多年的历史,单一的治疗手段效果差,生存期短。笔者所在医院2010年建立了多学科诊疗(MDT)HCC的临床路径,拟提高HCC患者术后的生存期,已实施多例,现将一例晚期HCC患者无瘤生存5年的初步结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者,男,37岁,初次就诊时间2010-09-28;主诉剑突下胀痛 1+月由外院转入笔者所在医院。患者既往有慢性乙肝病史10+年,未规范治疗及随访复查。否认丙肝、黑便、呕血史。入院评估体质量指数(body mass index,BMI)为21.9 kg /m2,营养风险评分[4]为 1 分,日常生活能力(activities of daily living,ADL) 评级[5]为Ⅰ级,体力状态评分参照美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group score standard,ECOG)评分标准[6]评分为 0 分。查体示生命体征平稳,皮肤巩膜无黄染,全身浅表淋巴结未触及明显肿大,心肺无特殊;右肋下及剑突下3 cm可触及质硬肿物,不可推动。腹壁静脉无怒张,脾脏未触及。实验室检查:HBsAg(+),HBeAg(+),HBcAb(+),Pre-S1Ag(+);HBV-DNA 5.1E3 IU/mL;ALT 108 U/L,AST 112 U/L,PT、ALB及TBIL正常,肝功能分级为Child A级;吲哚菁绿试验15 min滞留率(indocyanine green retention rate test for 15 minutes,ICGR15)为22.4%(日本光电DDG-3300K); 血清AFP>2 000 μg/L(化学发光分析法)。肝脏超声造影检查显示:肝脏多发肿瘤性占位伴多发卫星灶。胸腹部增强CT(图 1)显示:双肺正常;左肝及右肝前叶见多发占位,最大直径约16 cm,呈典型快进快出表现,考虑HCC伴肝内转移,门静脉左支受侵犯。肿瘤体积/全肝体积为1 270 mL/2 209 mL=57.4%。

1.2 临床路径
1.2.1 第 1 次MDT 召集肝胆外科、感染科、肿瘤科、放射科、放射介入科、超声介入科及核医学科进行第 1 次MDT,讨论后诊断:①原发性HCC(T3NXMX);②慢性乙型肝炎活动期。治疗方案:①基础治疗。立即开始抗病毒治疗,药物选用恩替卡韦(0.5 mg,1 次/d,中美施贵宝),联合抗乙肝免疫球蛋白(200 U,肌肉注射),治疗 1 周后复查HBV-DNA<1.0E3 IU/mL,AST 62 U/L,ALT 53 U/L; 胸腺五肽(10 mg,皮下注射,1 次/d,武汉华龙生物) 调节免疫,三氧化二砷注射液系统化疗及护肝治疗(10 mg,静脉滴注,1 次/d,北京双鹭)。②分次、分部位行经皮肝动脉化疗栓塞术(percutaneous hepatic arterial chemoem-bolization,TACE)。复查时根据碘油沉积情况及肿瘤反应决定TACE治疗次数及是否手术切除肿瘤。TACE方案:奥沙利铂+5-FU+丝裂霉素+三氧化二砷+超液化碘油+明胶海绵微粒(杭州艾力康医药)。复查CT结果显示,分次TACE后碘油沉积良好,肿瘤体积缩小(图 2–图 4)。



1.2.2 第 2 次MDT 第 3 次TACE术后 1 个月,召集行第 2 次MDT。复查情况:CT扫描(图 4)示肿瘤体积明显缩小(左肝肿瘤由615 mL降至301 mL,右肝肿瘤由661 mL降至402 mL),健肝体积增大(由905 mL增至1 180 mL)。AFP 345 μg/L,肝功Child A级,ICGR15为9.8%,HBV-DNA<1.0E3 IU/mL。MDT结论:经过抗病毒治疗及多次TACE后,肿瘤体积明显缩小,ICGR15显示肝脏储备功能增强,可耐受手术,拟手术切除肿瘤;术中行超声造影检查,对卫星病灶术中行微波消融治疗。在第 3 次TACE术后 1 个月,即初次入院后 4 个月手术治疗。术中见:腹腔内无腹水,肝脏呈小结节性肝硬变改变;肝左叶见约8 cm×8 cm×8 cm大肿瘤,与膈肌和胃致密粘连;门静脉左支侵犯;右肝SⅤ、Ⅶ及Ⅷ段有一12 cm×10 cm×10 cm大肿瘤,其周围可触及 3 个直径为 1~2 cm的小结节,经术中超声造影证实为卫星病灶。肝门部有直径为1.5 cm淋巴结,冰冻病理学检查未见癌。手术方式:左半肝切除+右肝肿瘤切除+胆囊切除+术中肝多发肿瘤微波消融术。术后病理学检查证实为低分化HCC (T3bN0M0, ⅢB期,UICC /AJCC)。术后第13天出院,患者术后恢复良好。
1.2.3 第 3 次MDT(术后 7 个月) 患者一般情况可,肿瘤已切除及消融,术后 6 个月CT复查未见异常,但同期超声造影复查发现有 3 个直径为0.5~2 cm的周围卫星病灶存在。MDT结论:再次行TACE治疗,联合131I 美妥昔单抗(2.77×107Bq/kg,成都华神),对小病灶再次行微波消融治疗。
1.3 结果
患者距初次治疗目前已生存 5 年有余,多次增强CT、增强MRI及超声造影交替复查未见肿瘤残留及新生肿瘤(图 5)。AFP 18.6 μg/L,肝功Child A级,HBV DNA<1.0E3 IU/mL。生活质量良好,完全恢复正常工作,目前仍在随访中。

2 讨论
2.1 MDT在HCC诊疗中的地位与作用
20世纪90 年代美国率先提出了MDT概念。肿瘤诊疗MDT符合循证医学的诊疗理念[7],随着科学技术的进步和人们对实体肿瘤的认识,MDT已成为国外治疗肿瘤的新趋势[8]。在英国[9],MDT已成为新入院肿瘤患者的必须程序之一。
目前,我国多数医院仍采用以治疗手段来分科,导致患者分散就医,相关学科协同少,单一手段多。近30年来的临床实践证明,单一的肝切除术治疗HCC已经走到极限,随着手术技术的提高,5 年生存率并未提高。我们认为,MDT能有效地利用和组合医疗资源,最大程度地发挥各学科优势,各学科相互融合,在技术、治疗方法和治疗理念上达成共识,可提高疾病的治疗效果[10-12]。
本MDT病例是 1 例晚期HCC患者,在外院被认为已无治疗价值。经MDT讨论后初始评估认为肿瘤过大,且肝功能不佳,无法手术切除,也不适合肝移植。在经过正规的抗病毒及保肝治疗后,病毒载量获得有效控制,肝功能好转,经 3 次TACE治疗后肿瘤缩小,降期(down-stage)治疗有效,赢得了手术切除肿瘤的机会;对于较小卫星病灶,微波消融也获得良好效果。术后肿瘤复发被早期发现,采取了TACE联合131I 美妥西单抗、微波消融等多种治疗手段,最终达到长期无瘤生存的良好效果。笔者认为,在MDT机制下,采用多种手段综合治疗,制定个体化的治疗方案与临床路径,患者生存获益于此。
2.2 重视抗病毒治疗在HCC治疗中的作用
有研究[13]发现,经抗病毒治疗,抑制HBV DNA复制,降低病毒载量,HCC的发生率将明显低于未行抗病毒治疗组。因高载量HBV DNA可导致肝脏炎症反应加重,肝脏耐受手术打击的能力下降,即使残肝容量足够,术后肝功能衰竭发生率也可能增高[14]。在药物的选择上,拉米夫定和替比夫定的耐药率较高,阿德福韦抗病毒效果相对较差,HBV DNA转阴率低,且有肾毒性; 而恩替卡韦和替诺福韦均属速效、低耐药性药物,已被欧美肝病协会推荐为一线用药。我国肝炎指南将上述4 种药物均定为一线药物,但推荐使用恩替卡韦[15]。本病例为乙肝病毒活动性感染,采用了恩替卡韦联合抗乙肝免疫球蛋白,1 周后HBV DNA降到低水平,提高了TACE或手术治疗的安全性,这也符合损伤控制理论(second-hit control)。
2.3 局部治疗和手术治疗联合是取得疗效的关键
外科手术肝切除是目前治疗HCC的主要手段[16]。但因HCC早期症状不明显,大多数患者确诊较晚,仅少部分患者能接受肝切除手术。可切除的大肝癌或巨大肝癌术后5 年存活率仅为26.2%~38.7%[17-18]。不能切除晚期HCC的中位生存期仅有1~2个月。随着局部治疗和全身治疗技术的进步,HCC降期治疗变得可行。肿瘤降期治疗(tumour down-staging)是通过姑息性的局部、全身或综合治疗,使HCC的分期降至相对早期(包括缩小肝癌体积、消除主体癌灶外的小癌灶和主门静脉肿瘤栓塞、非肿瘤肝脏部分增生等),将降期前不可切除的HCC变为可切除。微波消融对直径< 5.0 cm的肝癌疗效较明确[19],TACE联合消融治疗可取得较好的降期效果[20-21]。有研究[22]认为,通过降期治疗,8%~18%的患者可获得降期后切除,5 年存活率为25%~57%。这将给晚期HCC患者带来长期存活的希望[23]。
该例患者我们通过与放射介入科及核医学科医生共同制定方案,经3次TACE治疗及全身综合治疗后,肿瘤体积明显缩小,且健肝体积增大,肝功能好转,成功达到降期目的,为后续的手术提供了安全保障。但降期后HCC细胞不会完全坏死,将会再生长;在HCC再增大或转移前,仅有一段短的窗口期可进行肝切除手术治疗[24]。
2.4 探索新的治疗手段
该患者治疗中我们使用了131I 美妥西单抗,这是我国自主研发的放射免疫治疗药物,美妥西单抗能与肿瘤细胞表面的CD147 分子特异性结合,131I 释放的β射线能够对肿瘤起到特异性的杀伤作用[25]。有研究[26]显示,131I 美妥西单抗联合TACE治疗较单纯TACE治疗能够显著延长原发性HCC患者的生存时间。刘连新等[27]认为,三氧化二砷是一种低毒、有效的治疗药物,对于不能手术的原发性HCC患者有很好的效果,超选择性肝动脉置管,连续区域化疗是最佳的给药方法。131I 美妥西单抗和三氧化二砷在HCC治疗中的作用尚缺乏大规模的随机对照试验,但是应用是安全的,对于有条件的患者可以使用。
2.5 重视HCC术后规范化的随访
HCC治疗后的影像学复查手段多样,腹部彩超、增强CT、增强MRI、超声造影等均在应用。由于检查的原理不一样而各有优缺点。有研究[28]认为,超声造影对HCC的诊断性能优于增强CT,主要因两种检查方式的成像时间有差异:超声造影为实时成像,而增强CT的扫描时间短,在确定病灶的退出时间方面会产生误差。该例患者在复查时是超声造影发现被CT扫描忽略了的小病灶,而得以及时治疗。由此提示我们,复查手段的交叉应用,可早期发现小病灶,多学科的诊断手段也会给治疗带来获益。
综上,通过多学科的协作,制定个体化的方案,适时采取合理的、安全的治疗手段,才能提高HCC的治疗效果,从而使患者的生存获益。笔者所在医疗组已对多例晚期HCC采用了MDT治疗,仍在进一步的观察之中。此报道病例已长期存活(>5年)。因此我们认为,将晚期HCC变成慢性疾病有可能性。我国乙肝、HCC的发病率高,积极开展MDT模式,进一步探索治疗HCC的新途径和新方法具有广泛的现实意义。
肝细胞肝癌(HCC)病死率高居恶性肿瘤死因的第2位,全球每年近80万人死于HCC[1],我国每年HCC发病率及病死率均占全球50%以上。因其起病隐匿,初期症状不明显,又缺乏针对HCC高危人群的筛查制度,患者就诊时多属晚期,仅20%~30%有机会接受手术切除或肝移植治疗[2-3]。肝切除治疗HCC已有70多年的历史,单一的治疗手段效果差,生存期短。笔者所在医院2010年建立了多学科诊疗(MDT)HCC的临床路径,拟提高HCC患者术后的生存期,已实施多例,现将一例晚期HCC患者无瘤生存5年的初步结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者,男,37岁,初次就诊时间2010-09-28;主诉剑突下胀痛 1+月由外院转入笔者所在医院。患者既往有慢性乙肝病史10+年,未规范治疗及随访复查。否认丙肝、黑便、呕血史。入院评估体质量指数(body mass index,BMI)为21.9 kg /m2,营养风险评分[4]为 1 分,日常生活能力(activities of daily living,ADL) 评级[5]为Ⅰ级,体力状态评分参照美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group score standard,ECOG)评分标准[6]评分为 0 分。查体示生命体征平稳,皮肤巩膜无黄染,全身浅表淋巴结未触及明显肿大,心肺无特殊;右肋下及剑突下3 cm可触及质硬肿物,不可推动。腹壁静脉无怒张,脾脏未触及。实验室检查:HBsAg(+),HBeAg(+),HBcAb(+),Pre-S1Ag(+);HBV-DNA 5.1E3 IU/mL;ALT 108 U/L,AST 112 U/L,PT、ALB及TBIL正常,肝功能分级为Child A级;吲哚菁绿试验15 min滞留率(indocyanine green retention rate test for 15 minutes,ICGR15)为22.4%(日本光电DDG-3300K); 血清AFP>2 000 μg/L(化学发光分析法)。肝脏超声造影检查显示:肝脏多发肿瘤性占位伴多发卫星灶。胸腹部增强CT(图 1)显示:双肺正常;左肝及右肝前叶见多发占位,最大直径约16 cm,呈典型快进快出表现,考虑HCC伴肝内转移,门静脉左支受侵犯。肿瘤体积/全肝体积为1 270 mL/2 209 mL=57.4%。

1.2 临床路径
1.2.1 第 1 次MDT 召集肝胆外科、感染科、肿瘤科、放射科、放射介入科、超声介入科及核医学科进行第 1 次MDT,讨论后诊断:①原发性HCC(T3NXMX);②慢性乙型肝炎活动期。治疗方案:①基础治疗。立即开始抗病毒治疗,药物选用恩替卡韦(0.5 mg,1 次/d,中美施贵宝),联合抗乙肝免疫球蛋白(200 U,肌肉注射),治疗 1 周后复查HBV-DNA<1.0E3 IU/mL,AST 62 U/L,ALT 53 U/L; 胸腺五肽(10 mg,皮下注射,1 次/d,武汉华龙生物) 调节免疫,三氧化二砷注射液系统化疗及护肝治疗(10 mg,静脉滴注,1 次/d,北京双鹭)。②分次、分部位行经皮肝动脉化疗栓塞术(percutaneous hepatic arterial chemoem-bolization,TACE)。复查时根据碘油沉积情况及肿瘤反应决定TACE治疗次数及是否手术切除肿瘤。TACE方案:奥沙利铂+5-FU+丝裂霉素+三氧化二砷+超液化碘油+明胶海绵微粒(杭州艾力康医药)。复查CT结果显示,分次TACE后碘油沉积良好,肿瘤体积缩小(图 2–图 4)。



1.2.2 第 2 次MDT 第 3 次TACE术后 1 个月,召集行第 2 次MDT。复查情况:CT扫描(图 4)示肿瘤体积明显缩小(左肝肿瘤由615 mL降至301 mL,右肝肿瘤由661 mL降至402 mL),健肝体积增大(由905 mL增至1 180 mL)。AFP 345 μg/L,肝功Child A级,ICGR15为9.8%,HBV-DNA<1.0E3 IU/mL。MDT结论:经过抗病毒治疗及多次TACE后,肿瘤体积明显缩小,ICGR15显示肝脏储备功能增强,可耐受手术,拟手术切除肿瘤;术中行超声造影检查,对卫星病灶术中行微波消融治疗。在第 3 次TACE术后 1 个月,即初次入院后 4 个月手术治疗。术中见:腹腔内无腹水,肝脏呈小结节性肝硬变改变;肝左叶见约8 cm×8 cm×8 cm大肿瘤,与膈肌和胃致密粘连;门静脉左支侵犯;右肝SⅤ、Ⅶ及Ⅷ段有一12 cm×10 cm×10 cm大肿瘤,其周围可触及 3 个直径为 1~2 cm的小结节,经术中超声造影证实为卫星病灶。肝门部有直径为1.5 cm淋巴结,冰冻病理学检查未见癌。手术方式:左半肝切除+右肝肿瘤切除+胆囊切除+术中肝多发肿瘤微波消融术。术后病理学检查证实为低分化HCC (T3bN0M0, ⅢB期,UICC /AJCC)。术后第13天出院,患者术后恢复良好。
1.2.3 第 3 次MDT(术后 7 个月) 患者一般情况可,肿瘤已切除及消融,术后 6 个月CT复查未见异常,但同期超声造影复查发现有 3 个直径为0.5~2 cm的周围卫星病灶存在。MDT结论:再次行TACE治疗,联合131I 美妥昔单抗(2.77×107Bq/kg,成都华神),对小病灶再次行微波消融治疗。
1.3 结果
患者距初次治疗目前已生存 5 年有余,多次增强CT、增强MRI及超声造影交替复查未见肿瘤残留及新生肿瘤(图 5)。AFP 18.6 μg/L,肝功Child A级,HBV DNA<1.0E3 IU/mL。生活质量良好,完全恢复正常工作,目前仍在随访中。

2 讨论
2.1 MDT在HCC诊疗中的地位与作用
20世纪90 年代美国率先提出了MDT概念。肿瘤诊疗MDT符合循证医学的诊疗理念[7],随着科学技术的进步和人们对实体肿瘤的认识,MDT已成为国外治疗肿瘤的新趋势[8]。在英国[9],MDT已成为新入院肿瘤患者的必须程序之一。
目前,我国多数医院仍采用以治疗手段来分科,导致患者分散就医,相关学科协同少,单一手段多。近30年来的临床实践证明,单一的肝切除术治疗HCC已经走到极限,随着手术技术的提高,5 年生存率并未提高。我们认为,MDT能有效地利用和组合医疗资源,最大程度地发挥各学科优势,各学科相互融合,在技术、治疗方法和治疗理念上达成共识,可提高疾病的治疗效果[10-12]。
本MDT病例是 1 例晚期HCC患者,在外院被认为已无治疗价值。经MDT讨论后初始评估认为肿瘤过大,且肝功能不佳,无法手术切除,也不适合肝移植。在经过正规的抗病毒及保肝治疗后,病毒载量获得有效控制,肝功能好转,经 3 次TACE治疗后肿瘤缩小,降期(down-stage)治疗有效,赢得了手术切除肿瘤的机会;对于较小卫星病灶,微波消融也获得良好效果。术后肿瘤复发被早期发现,采取了TACE联合131I 美妥西单抗、微波消融等多种治疗手段,最终达到长期无瘤生存的良好效果。笔者认为,在MDT机制下,采用多种手段综合治疗,制定个体化的治疗方案与临床路径,患者生存获益于此。
2.2 重视抗病毒治疗在HCC治疗中的作用
有研究[13]发现,经抗病毒治疗,抑制HBV DNA复制,降低病毒载量,HCC的发生率将明显低于未行抗病毒治疗组。因高载量HBV DNA可导致肝脏炎症反应加重,肝脏耐受手术打击的能力下降,即使残肝容量足够,术后肝功能衰竭发生率也可能增高[14]。在药物的选择上,拉米夫定和替比夫定的耐药率较高,阿德福韦抗病毒效果相对较差,HBV DNA转阴率低,且有肾毒性; 而恩替卡韦和替诺福韦均属速效、低耐药性药物,已被欧美肝病协会推荐为一线用药。我国肝炎指南将上述4 种药物均定为一线药物,但推荐使用恩替卡韦[15]。本病例为乙肝病毒活动性感染,采用了恩替卡韦联合抗乙肝免疫球蛋白,1 周后HBV DNA降到低水平,提高了TACE或手术治疗的安全性,这也符合损伤控制理论(second-hit control)。
2.3 局部治疗和手术治疗联合是取得疗效的关键
外科手术肝切除是目前治疗HCC的主要手段[16]。但因HCC早期症状不明显,大多数患者确诊较晚,仅少部分患者能接受肝切除手术。可切除的大肝癌或巨大肝癌术后5 年存活率仅为26.2%~38.7%[17-18]。不能切除晚期HCC的中位生存期仅有1~2个月。随着局部治疗和全身治疗技术的进步,HCC降期治疗变得可行。肿瘤降期治疗(tumour down-staging)是通过姑息性的局部、全身或综合治疗,使HCC的分期降至相对早期(包括缩小肝癌体积、消除主体癌灶外的小癌灶和主门静脉肿瘤栓塞、非肿瘤肝脏部分增生等),将降期前不可切除的HCC变为可切除。微波消融对直径< 5.0 cm的肝癌疗效较明确[19],TACE联合消融治疗可取得较好的降期效果[20-21]。有研究[22]认为,通过降期治疗,8%~18%的患者可获得降期后切除,5 年存活率为25%~57%。这将给晚期HCC患者带来长期存活的希望[23]。
该例患者我们通过与放射介入科及核医学科医生共同制定方案,经3次TACE治疗及全身综合治疗后,肿瘤体积明显缩小,且健肝体积增大,肝功能好转,成功达到降期目的,为后续的手术提供了安全保障。但降期后HCC细胞不会完全坏死,将会再生长;在HCC再增大或转移前,仅有一段短的窗口期可进行肝切除手术治疗[24]。
2.4 探索新的治疗手段
该患者治疗中我们使用了131I 美妥西单抗,这是我国自主研发的放射免疫治疗药物,美妥西单抗能与肿瘤细胞表面的CD147 分子特异性结合,131I 释放的β射线能够对肿瘤起到特异性的杀伤作用[25]。有研究[26]显示,131I 美妥西单抗联合TACE治疗较单纯TACE治疗能够显著延长原发性HCC患者的生存时间。刘连新等[27]认为,三氧化二砷是一种低毒、有效的治疗药物,对于不能手术的原发性HCC患者有很好的效果,超选择性肝动脉置管,连续区域化疗是最佳的给药方法。131I 美妥西单抗和三氧化二砷在HCC治疗中的作用尚缺乏大规模的随机对照试验,但是应用是安全的,对于有条件的患者可以使用。
2.5 重视HCC术后规范化的随访
HCC治疗后的影像学复查手段多样,腹部彩超、增强CT、增强MRI、超声造影等均在应用。由于检查的原理不一样而各有优缺点。有研究[28]认为,超声造影对HCC的诊断性能优于增强CT,主要因两种检查方式的成像时间有差异:超声造影为实时成像,而增强CT的扫描时间短,在确定病灶的退出时间方面会产生误差。该例患者在复查时是超声造影发现被CT扫描忽略了的小病灶,而得以及时治疗。由此提示我们,复查手段的交叉应用,可早期发现小病灶,多学科的诊断手段也会给治疗带来获益。
综上,通过多学科的协作,制定个体化的方案,适时采取合理的、安全的治疗手段,才能提高HCC的治疗效果,从而使患者的生存获益。笔者所在医疗组已对多例晚期HCC采用了MDT治疗,仍在进一步的观察之中。此报道病例已长期存活(>5年)。因此我们认为,将晚期HCC变成慢性疾病有可能性。我国乙肝、HCC的发病率高,积极开展MDT模式,进一步探索治疗HCC的新途径和新方法具有广泛的现实意义。