引用本文： 于淼, 陈进, 董伟, 秦文哲, 吕青. 对 1～3 个淋巴结转移乳腺癌患者放疗的系统评价. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(1): 85-91. doi: 10.7507/1007-9424.201605075 复制
乳腺癌的治疗包括手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗。术后放疗的主要目的是降低局部复发率，提高总生存率。放疗多作为高危患者的常规治疗，但对低危患者则不然。从2008年起的NCCN乳腺癌临床实践指南中[1]，就对伴 1～3 个淋巴结转移患者在行乳腺癌改良根治术后从“考虑放疗”变为“强烈考虑放疗”，但仍有很多相关研究[2-5]不建议对这部分患者行放疗，所以目前对于 1～3 个淋巴结转移乳腺癌患者是否应该进行放疗仍存在争议[6]。笔者采用meta分析方法对既往研究进行综合分析，旨在评价术后放疗对于伴有 1～3 个腋淋巴结转移的乳腺癌根治性手术患者的局部控制率和远期生存率的影响。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型 前瞻性随机对照试验；无论是否盲法；语言无限制。
1.1.2 研究对象 伴 1～3 个淋巴结转移的乳腺癌女性患者。以病理学检查结果为确诊乳腺癌及淋巴结转移标准，并要求无肿瘤远处转移。无年龄、种族、肿瘤大小及肿瘤病理类型限制。
1.1.3 干预措施 手术或加术后化疗或加分子靶向治疗或加术后内分泌治疗+术后放疗；手术或加术后化疗或加分子靶向治疗或加术后内分泌治疗。①手术：手术方式可为乳腺癌根治术或乳腺癌改良根治术，但必须满足在同一试验中试验组与对照组所实施的手术方式相同，其中包括腋窝淋巴结清扫到相同的水平。②化疗：乳腺癌手术后的化疗方案，必须满足在同一试验中试验组与对照组所实施的化疗方案相同，因为试验参与者在分层处理后的基线情况（如年龄、肿瘤大小等）及复发转移风险相似，所以应该确保化疗周期尽量相同。③放疗：乳腺癌手术后放疗要求胸壁+主要淋巴引流区域（包括腋窝、内乳淋巴结或及锁骨上区），照射总剂量、放疗次数及放疗时间根据需照射的体表面积及淋巴结转移数量的不同而有差异，未予限定，但对于同一亚组的人群应该尽量确保照射总剂量、放疗次数及放疗时间相同。④内分泌治疗：乳腺癌手术后的内分泌治疗，因为试验参与者的基线情况相似，所以在同一试验中试验组与对照组实施的内分泌治疗方案及治疗时间应该确保相同。⑤分子靶向治疗：乳腺癌手术后的分子靶向治疗，因为试验参与者的基线情况相似，所以在同一试验中试验组与对照组实施的治疗方案及治疗时间应该确保相同。
1.1.4 结局指标 ①主要指标：A.局部复发率，是指在乳腺癌术后，肿瘤出现于患侧胸壁和同侧腋窝、锁骨上及内乳淋巴结区域的发生率；B.总体生存率，是指乳腺癌在首次诊断及治疗后，到患者因各种原因死亡前的生存率；C.无远处转移率，是指肿瘤在乳腺癌初次诊断并治疗后出现于患侧胸壁或乳房及患侧淋巴结引流区域以外的器官的发生率，或因乳腺癌死亡却没有发现全身性复发的发生率；D.无病生存率，是指乳腺癌患者从初次诊断及治疗后到首次肿瘤复发、转移的发生率。 ②次要指标：A.不良反应，短期不良反应包括易疲劳以及皮疹，长期不良反应包括淋巴水肿、心脏和肺毒性以及臂丛神经病变；B.生命质量；C.成本效果。
1.2 排除标准
①非前瞻性随机对照试验。②试验组及对照组基本干预措施不同。③重复发表文献。
1.3 检索策略
以“breast cancer”“breast neoplasm”“breast carcinoma”“breast tumor”“post-mastectomy radiotherapy”等为英文检索词，并遵循Cochrane Reviewer’s Handbook对随机对照试验的检索策略[7]，对PubMed数据库（截止至2015-12-31）、EBM Reviews-Cochrane中心注册的对照试验（截止至2015-12-31）、Embase数据库（截止至2015-12-31）和ICTRP平台进行检索；以“乳腺癌”“淋巴转移”“术后放疗”为中文检索词对中国生物医学文献数据库（CBM，截止至2015-12-31）、中国知识资源总库（CNKI，截止至2015-12-31）、中文科技期刊数据库（VIP，截止至2015-12-31）和中国肿瘤数据库（截止至2015-12-31）进行检索。
1.4 文献筛选
两名研究者根据文献纳入标准，分别对计算机检索结果进行独立筛选。通过对题目以及摘要的阅读后，初步确定纳入文献；阅读全文后排除不符合纳入标准的研究。上述过程若有分歧时，则通过讨论决定，若仍不确定，则通过请教专家决定最终结果。
1.5 质量评价
1.5.1 评价标准 本研究使用Cochrane手册[7]中提供的质量评价标准对纳入的随机对照试验进行方法学评价，包括以下几个方面：①是否使用随机分配方法；②是否使用分配隐藏；③是否使用盲法（分为参与者的盲法与结果评估的盲法）；④是否对缺失值处理；⑤是否存在选择性报道；⑥其他偏倚。评价分级如下：第 1—第 4 条中是为低风险偏倚，否为高风险偏倚，不清楚为偏倚风险不确定；第 5 和第 6 条则反之。
1.5.2 分配序列产生方法（sequence generation）纳入患者之前采用计算机法、随机数字表法或掷骰子、抛硬币、抽签法等方法产生随机序列。
1.5.3 隐蔽分组（allocation sequence concealment）产生随机序列者不参与纳入受试对象，并采用密封不透光的信封保管随机分配方案。是对选择性偏倚的评估，随机分组的实施者可为课题设计者、统计师或药房工作人员，他们不知道谁将成为受试对象，并且不能参与纳入受试对象和以后的试验过程。
1.5.4 盲法（blinding or masking） 对照组患者使用阳性药物的试验采用双模拟，对照组患者使用安慰剂的试验采用单模拟；具体指出盲的对象，如实施者、测量结果者或分析者等。
1.5.5 随访完整性（incomplete outcome data） 没有或仅有个别失访/退出患者，对失访/退出患者可采用意向性分析方法，并清楚描述失访/退出的原因。
1.5.6 选择性结果报道（selective outcome reporting）是指对纳入原始数据的选择性，可使试验发表结果存在偏倚。
1.5.7 其他重要偏倚（other potential threats to validity） 基线极端不平衡、利益相关等其他重要偏倚。
1.6 数据提取
两名研究者采用统一的数据提取表分别进行数据提取，如有分歧，通过讨论解决。数据提取表根据纳入标准具体内容制定，包括试验随访时间、纳入对象数目及特征、干预措施及测量指标等。通过联系原作者获取未发表数据。
1.7 统计学方法
使用RevMan 5.3软件进行数据分析。采用风险比（hazard ratio，HR）的95%置信区间（confi-dence interval，CI）表示。采用I2 对异质性进行定量分析，＜50%时不考虑存在明显异质性，＞50％时要评估统计学异质性及临床异质性。采用O-E方法（observed minus expected）进行分析。如果需要则采用意向性分析（intention-to-treat，ITT）。
如果样本量足够，将进行下列亚组分析：①肿瘤大小；②肿瘤类型；③免疫组化结果如雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（proges-terone receptor，PR）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，CerbB-2）等。
根据研究方法学质量的高低，将进行敏感性分析；根据质量评价的内容，采用漏斗图测量发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过上述检索策略，检索到1 886条相关标题，通过阅读题目剔除不相关文献及去重后剩下98篇文献；进一步阅读摘要后拟纳入符合文献27篇；仔细阅读全文后，根据纳入标准排除23篇文献，其中17篇未对 1～3 个淋巴结阳性的乳腺癌患者进行分析，5 篇为非随机对照试验，1 篇为重复报道的文献，最终纳入 4 篇研究。文献筛选过程见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入研究的基本特征
通过筛选，最终纳入 4 篇研究[8-11]，其基线特征见表 1。
表1
纳入试验的基线特征
2.3 纳入研究的质量
表2
纳入试验的质量
2.4 干预措施的meta分析结果
纳入的 4 篇文献[8-11]中共有1 254例患者符合纳入标准而被纳入本系统评价。在评价治疗效果的过程中，对于正性评价指标，当P＜0.05即差异存在统计学意义时，则干预措施有效。
2.4.1 局部复发率 3 个试验[8-9,11]报道了该结果（图 2），共纳入患者460例，其中试验组（放疗组）与对照组（未放疗组）的发病率分别为4.9%（11/224）和19.1%（45/236），HR值为0.23，95%CI为（0.15，0.37），差异有统计学意义（P＜0.000 01），但存在异质性（P=0.09，I2=59%）。
图2
示放疗组与未放疗组局部复发率的meta分析结果
2.4.2 总生存率 4 个试验[8-11]均报道了该结果（图 3），共纳入患者1 254例，其中放疗组与未放疗组的发病率分别为50.6%（311/615）和41.0%（262/639），HR值为0.82，95%CI为（0.71，0.93），结果有统计学意义（P=0.002），且无异质性（P=0.65，I2=0%）。
图3
示放疗组与未放疗组总生存率meta分析结果
2.4.3 无远处转移率 3 个试验[8-9,11]报道了该结果（图 4），共纳入患者460例，其中放疗组与未放疗组的发病率分别为62.1%（139/224）和50.4%（119/236），HR值为0.71，95%CI 为（0.56，0.90），结果有统计学意义（P=0.005），且无异质性（P=0.63，I2=0%）。
图4
示放疗组与未放疗组无远处转移率的meta分析结果
2.4.4 无病生存率 2 个试验[10-11]报道了该结果（图 5），共纳入患者977例，其中放疗组与未放疗组的发病率分别为46.7%（225/482）和33.1%（164/495），HR值为0.74，95%CI 为（0.66，0.85），结果有统计学意义（P＜0.000 01），且无异质性（P=0.49，I2=0%）。
图5
示放疗组与未放疗组无病生存率的meta分析结果
2.4.5 不良反应 4 个试验[8-11]均报道了长期不良反应的发生，包括患侧上肢水肿、心脏毒性、肺纤维化和臂丛神经病变，但并未对 1～3 个淋巴结转移的患者进行单独报道。
2.4.6 敏感性分析、亚组分析及发表偏倚 纳入的 4 个试验[8-11]的质量都很高，故本研究未进行敏感性分析；因纳入人群均为伴 1～3 个淋巴结转移的乳腺癌患者，且为纳入试验中的 1 个亚组分析，没有提供纳入人群的肿瘤大小期肿瘤类型的比例，纳入研究也没有提及免疫组化结果，故本研究没有进行亚组分析；因纳入研究数量较少，未进行发表偏倚研究。
3 讨论
本研究纳入的 4 个试验都是大型多中心随机对照试验，试验的质量比较高，纳入样本量较大（1 254例），随访时间长（20年），在进行meta分析后，可得到术后远期局部复发率及总生存率有改善的结论。局部复发率存在明显统计学异质性（I2=59%），为不降低此结论的真实性，仔细分析在数据收集和分析过程，发现统计分析方法学上不存在明显异质性；临床因素上不同纳入试验对于局部复发率的定义有细微差别，其他纳入基线情况较为相似，故不影响数据的同质性，可以进行数据合并，所以虽然降低了结论的真实性，但仍可认为其结果有效。唐金海[12]在《乳腺癌综合治疗》一书中指出，全乳切除术后放疗患者的患侧上肢水肿发生率约为36%，而未放疗者仅为12%；放射性肺炎发生在放疗后 1—3 个月，有5%～15%的患者会出现；患者在化疗后即进行左乳腺内乳区放疗更易引起心脏损害；臂丛神经病变发生率很低，但是却是很严重的长期不良反应。本研究纳入的 4 个研究[8-11]均未针对 1～3 个淋巴结转移的患者报道近期和远期不良反应的数据。
一些回顾性研究[13-17]认为，放疗虽然可以降低乳腺癌的局部复发率，但总生存率却无明显获益。在MA.20试验[18]中，对1 832 例 1～3 个阳性淋巴结的保乳患者进行术后放疗后，也得到同样的结论。从美国国立癌症研究所SEER数据库查找美国的这部分患者的数据，对2 648例术后放疗的患者（T1—2, N1）进行了中位时间8.1年的随访，5–10年的总生存率没有明显的改善（P=0.9）。对于这部分患者而言，总生存率似乎并不受局部复发的影响。我们可以明确患者的总生存率与远处转移率更有相关性[19]。Yildirim等[20]在对术后患者的随访结果进行时间依赖协变量的回顾性队列研究中进行Cox比例风险分析后认为，远处转移率与局部复发率在发生的时间上有密切关系，通常前者的发生时间要晚于后者，但是随着病程的延长，这种时间相关性变得越来越小。所以笔者认为，放疗可能是通过控制局部复发率来降低远处转移率，进而提高总生存率的。因放疗是局部治疗，很多回顾性研究并未报道放疗是否会降低远处转移率。而且，近年的乳腺癌治疗强调综合治疗，行放疗患者的复发率也因全身治疗而降低，所以放疗能否提高总生存率存在争议。
但也有研究[14]支持放疗可以降低局部复发率并同时提高总生存率的观点。在2014年，早期乳腺癌试验协作组（Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group，EBCTCG）发表了 1 篇关于放疗的系统评价[21]，纳入了1964—1986年期间的22个试验，对1 133例 1～3 个阳性淋巴结的乳腺癌患者进行分析，其研究结论同样也认为，对于这部分患者进行术后放疗后，可以使局部复发率及总生存率获益。EBCTCG是将 1～3 个阳性淋巴结的患者作为 1 个亚组进行分析，但是在22个试验中，到底纳入了哪些试验进行这个亚组分析是没有说明的，而且也没有对纳入的试验进行质量评价。而本研究纳入的试验时间是从1978—1990年，所以与其纳入的试验是不同的，且本研究对纳入的试验有质量分析，可靠性更高。虽然结论相同，但是纳入试验不同，分析的数据也不同。
有研究[22-25]认为，术后放疗还与是否有淋巴管癌栓、雌激素受体情况、组织学分型及年龄有关。但是在本研究中，因为缺乏原始数据没有进行这方面的亚组分析。
综上，本研究结果表明，术后放疗可以降低伴 1～3 个淋巴结转移的乳腺癌患者的远期局部复发率，提高远期生存率。但是局部复发率的结果有明显的异质性，所以更多符合标准的试验需要被纳入。伴 1～3 个淋巴结转移的乳腺癌患者从术后放疗中获益的趋势较明显；但其不良反应、生命质量和成本效果目前还无法分析；虽然本研究纳入的试验质量很高，但仍有一些原始数据无法获取，且现有的可纳入的试验年代较久，放疗技术、全身治疗等情况与现在比较，都存在很多差异，更有必要进行设计更规范的大规模多中心随机对照试验来进一步论证。
乳腺癌的治疗包括手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗及分子靶向治疗。术后放疗的主要目的是降低局部复发率，提高总生存率。放疗多作为高危患者的常规治疗，但对低危患者则不然。从2008年起的NCCN乳腺癌临床实践指南中[1]，就对伴 1～3 个淋巴结转移患者在行乳腺癌改良根治术后从“考虑放疗”变为“强烈考虑放疗”，但仍有很多相关研究[2-5]不建议对这部分患者行放疗，所以目前对于 1～3 个淋巴结转移乳腺癌患者是否应该进行放疗仍存在争议[6]。笔者采用meta分析方法对既往研究进行综合分析，旨在评价术后放疗对于伴有 1～3 个腋淋巴结转移的乳腺癌根治性手术患者的局部控制率和远期生存率的影响。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型 前瞻性随机对照试验；无论是否盲法；语言无限制。
1.1.2 研究对象 伴 1～3 个淋巴结转移的乳腺癌女性患者。以病理学检查结果为确诊乳腺癌及淋巴结转移标准，并要求无肿瘤远处转移。无年龄、种族、肿瘤大小及肿瘤病理类型限制。
1.1.3 干预措施 手术或加术后化疗或加分子靶向治疗或加术后内分泌治疗+术后放疗；手术或加术后化疗或加分子靶向治疗或加术后内分泌治疗。①手术：手术方式可为乳腺癌根治术或乳腺癌改良根治术，但必须满足在同一试验中试验组与对照组所实施的手术方式相同，其中包括腋窝淋巴结清扫到相同的水平。②化疗：乳腺癌手术后的化疗方案，必须满足在同一试验中试验组与对照组所实施的化疗方案相同，因为试验参与者在分层处理后的基线情况（如年龄、肿瘤大小等）及复发转移风险相似，所以应该确保化疗周期尽量相同。③放疗：乳腺癌手术后放疗要求胸壁+主要淋巴引流区域（包括腋窝、内乳淋巴结或及锁骨上区），照射总剂量、放疗次数及放疗时间根据需照射的体表面积及淋巴结转移数量的不同而有差异，未予限定，但对于同一亚组的人群应该尽量确保照射总剂量、放疗次数及放疗时间相同。④内分泌治疗：乳腺癌手术后的内分泌治疗，因为试验参与者的基线情况相似，所以在同一试验中试验组与对照组实施的内分泌治疗方案及治疗时间应该确保相同。⑤分子靶向治疗：乳腺癌手术后的分子靶向治疗，因为试验参与者的基线情况相似，所以在同一试验中试验组与对照组实施的治疗方案及治疗时间应该确保相同。
1.1.4 结局指标 ①主要指标：A.局部复发率，是指在乳腺癌术后，肿瘤出现于患侧胸壁和同侧腋窝、锁骨上及内乳淋巴结区域的发生率；B.总体生存率，是指乳腺癌在首次诊断及治疗后，到患者因各种原因死亡前的生存率；C.无远处转移率，是指肿瘤在乳腺癌初次诊断并治疗后出现于患侧胸壁或乳房及患侧淋巴结引流区域以外的器官的发生率，或因乳腺癌死亡却没有发现全身性复发的发生率；D.无病生存率，是指乳腺癌患者从初次诊断及治疗后到首次肿瘤复发、转移的发生率。 ②次要指标：A.不良反应，短期不良反应包括易疲劳以及皮疹，长期不良反应包括淋巴水肿、心脏和肺毒性以及臂丛神经病变；B.生命质量；C.成本效果。
1.2 排除标准
①非前瞻性随机对照试验。②试验组及对照组基本干预措施不同。③重复发表文献。
1.3 检索策略
以“breast cancer”“breast neoplasm”“breast carcinoma”“breast tumor”“post-mastectomy radiotherapy”等为英文检索词，并遵循Cochrane Reviewer’s Handbook对随机对照试验的检索策略[7]，对PubMed数据库（截止至2015-12-31）、EBM Reviews-Cochrane中心注册的对照试验（截止至2015-12-31）、Embase数据库（截止至2015-12-31）和ICTRP平台进行检索；以“乳腺癌”“淋巴转移”“术后放疗”为中文检索词对中国生物医学文献数据库（CBM，截止至2015-12-31）、中国知识资源总库（CNKI，截止至2015-12-31）、中文科技期刊数据库（VIP，截止至2015-12-31）和中国肿瘤数据库（截止至2015-12-31）进行检索。
1.4 文献筛选
两名研究者根据文献纳入标准，分别对计算机检索结果进行独立筛选。通过对题目以及摘要的阅读后，初步确定纳入文献；阅读全文后排除不符合纳入标准的研究。上述过程若有分歧时，则通过讨论决定，若仍不确定，则通过请教专家决定最终结果。
1.5 质量评价
1.5.1 评价标准 本研究使用Cochrane手册[7]中提供的质量评价标准对纳入的随机对照试验进行方法学评价，包括以下几个方面：①是否使用随机分配方法；②是否使用分配隐藏；③是否使用盲法（分为参与者的盲法与结果评估的盲法）；④是否对缺失值处理；⑤是否存在选择性报道；⑥其他偏倚。评价分级如下：第 1—第 4 条中是为低风险偏倚，否为高风险偏倚，不清楚为偏倚风险不确定；第 5 和第 6 条则反之。
1.5.2 分配序列产生方法（sequence generation）纳入患者之前采用计算机法、随机数字表法或掷骰子、抛硬币、抽签法等方法产生随机序列。
1.5.3 隐蔽分组（allocation sequence concealment）产生随机序列者不参与纳入受试对象，并采用密封不透光的信封保管随机分配方案。是对选择性偏倚的评估，随机分组的实施者可为课题设计者、统计师或药房工作人员，他们不知道谁将成为受试对象，并且不能参与纳入受试对象和以后的试验过程。
1.5.4 盲法（blinding or masking） 对照组患者使用阳性药物的试验采用双模拟，对照组患者使用安慰剂的试验采用单模拟；具体指出盲的对象，如实施者、测量结果者或分析者等。
1.5.5 随访完整性（incomplete outcome data） 没有或仅有个别失访/退出患者，对失访/退出患者可采用意向性分析方法，并清楚描述失访/退出的原因。
1.5.6 选择性结果报道（selective outcome reporting）是指对纳入原始数据的选择性，可使试验发表结果存在偏倚。
1.5.7 其他重要偏倚（other potential threats to validity） 基线极端不平衡、利益相关等其他重要偏倚。
1.6 数据提取
两名研究者采用统一的数据提取表分别进行数据提取，如有分歧，通过讨论解决。数据提取表根据纳入标准具体内容制定，包括试验随访时间、纳入对象数目及特征、干预措施及测量指标等。通过联系原作者获取未发表数据。
1.7 统计学方法
使用RevMan 5.3软件进行数据分析。采用风险比（hazard ratio，HR）的95%置信区间（confi-dence interval，CI）表示。采用I2 对异质性进行定量分析，＜50%时不考虑存在明显异质性，＞50％时要评估统计学异质性及临床异质性。采用O-E方法（observed minus expected）进行分析。如果需要则采用意向性分析（intention-to-treat，ITT）。
如果样本量足够，将进行下列亚组分析：①肿瘤大小；②肿瘤类型；③免疫组化结果如雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（proges-terone receptor，PR）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，CerbB-2）等。
根据研究方法学质量的高低，将进行敏感性分析；根据质量评价的内容，采用漏斗图测量发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
通过上述检索策略，检索到1 886条相关标题，通过阅读题目剔除不相关文献及去重后剩下98篇文献；进一步阅读摘要后拟纳入符合文献27篇；仔细阅读全文后，根据纳入标准排除23篇文献，其中17篇未对 1～3 个淋巴结阳性的乳腺癌患者进行分析，5 篇为非随机对照试验，1 篇为重复报道的文献，最终纳入 4 篇研究。文献筛选过程见图 1。
图1
文献筛选流程图
2.2 纳入研究的基本特征
通过筛选，最终纳入 4 篇研究[8-11]，其基线特征见表 1。
表1
纳入试验的基线特征
2.3 纳入研究的质量
表2
纳入试验的质量
2.4 干预措施的meta分析结果
纳入的 4 篇文献[8-11]中共有1 254例患者符合纳入标准而被纳入本系统评价。在评价治疗效果的过程中，对于正性评价指标，当P＜0.05即差异存在统计学意义时，则干预措施有效。
2.4.1 局部复发率 3 个试验[8-9,11]报道了该结果（图 2），共纳入患者460例，其中试验组（放疗组）与对照组（未放疗组）的发病率分别为4.9%（11/224）和19.1%（45/236），HR值为0.23，95%CI为（0.15，0.37），差异有统计学意义（P＜0.000 01），但存在异质性（P=0.09，I2=59%）。
图2
示放疗组与未放疗组局部复发率的meta分析结果
2.4.2 总生存率 4 个试验[8-11]均报道了该结果（图 3），共纳入患者1 254例，其中放疗组与未放疗组的发病率分别为50.6%（311/615）和41.0%（262/639），HR值为0.82，95%CI为（0.71，0.93），结果有统计学意义（P=0.002），且无异质性（P=0.65，I2=0%）。
图3
示放疗组与未放疗组总生存率meta分析结果
2.4.3 无远处转移率 3 个试验[8-9,11]报道了该结果（图 4），共纳入患者460例，其中放疗组与未放疗组的发病率分别为62.1%（139/224）和50.4%（119/236），HR值为0.71，95%CI 为（0.56，0.90），结果有统计学意义（P=0.005），且无异质性（P=0.63，I2=0%）。
图4
示放疗组与未放疗组无远处转移率的meta分析结果
2.4.4 无病生存率 2 个试验[10-11]报道了该结果（图 5），共纳入患者977例，其中放疗组与未放疗组的发病率分别为46.7%（225/482）和33.1%（164/495），HR值为0.74，95%CI 为（0.66，0.85），结果有统计学意义（P＜0.000 01），且无异质性（P=0.49，I2=0%）。
图5
示放疗组与未放疗组无病生存率的meta分析结果
2.4.5 不良反应 4 个试验[8-11]均报道了长期不良反应的发生，包括患侧上肢水肿、心脏毒性、肺纤维化和臂丛神经病变，但并未对 1～3 个淋巴结转移的患者进行单独报道。
2.4.6 敏感性分析、亚组分析及发表偏倚 纳入的 4 个试验[8-11]的质量都很高，故本研究未进行敏感性分析；因纳入人群均为伴 1～3 个淋巴结转移的乳腺癌患者，且为纳入试验中的 1 个亚组分析，没有提供纳入人群的肿瘤大小期肿瘤类型的比例，纳入研究也没有提及免疫组化结果，故本研究没有进行亚组分析；因纳入研究数量较少，未进行发表偏倚研究。
3 讨论
本研究纳入的 4 个试验都是大型多中心随机对照试验，试验的质量比较高，纳入样本量较大（1 254例），随访时间长（20年），在进行meta分析后，可得到术后远期局部复发率及总生存率有改善的结论。局部复发率存在明显统计学异质性（I2=59%），为不降低此结论的真实性，仔细分析在数据收集和分析过程，发现统计分析方法学上不存在明显异质性；临床因素上不同纳入试验对于局部复发率的定义有细微差别，其他纳入基线情况较为相似，故不影响数据的同质性，可以进行数据合并，所以虽然降低了结论的真实性，但仍可认为其结果有效。唐金海[12]在《乳腺癌综合治疗》一书中指出，全乳切除术后放疗患者的患侧上肢水肿发生率约为36%，而未放疗者仅为12%；放射性肺炎发生在放疗后 1—3 个月，有5%～15%的患者会出现；患者在化疗后即进行左乳腺内乳区放疗更易引起心脏损害；臂丛神经病变发生率很低，但是却是很严重的长期不良反应。本研究纳入的 4 个研究[8-11]均未针对 1～3 个淋巴结转移的患者报道近期和远期不良反应的数据。
一些回顾性研究[13-17]认为，放疗虽然可以降低乳腺癌的局部复发率，但总生存率却无明显获益。在MA.20试验[18]中，对1 832 例 1～3 个阳性淋巴结的保乳患者进行术后放疗后，也得到同样的结论。从美国国立癌症研究所SEER数据库查找美国的这部分患者的数据，对2 648例术后放疗的患者（T1—2, N1）进行了中位时间8.1年的随访，5–10年的总生存率没有明显的改善（P=0.9）。对于这部分患者而言，总生存率似乎并不受局部复发的影响。我们可以明确患者的总生存率与远处转移率更有相关性[19]。Yildirim等[20]在对术后患者的随访结果进行时间依赖协变量的回顾性队列研究中进行Cox比例风险分析后认为，远处转移率与局部复发率在发生的时间上有密切关系，通常前者的发生时间要晚于后者，但是随着病程的延长，这种时间相关性变得越来越小。所以笔者认为，放疗可能是通过控制局部复发率来降低远处转移率，进而提高总生存率的。因放疗是局部治疗，很多回顾性研究并未报道放疗是否会降低远处转移率。而且，近年的乳腺癌治疗强调综合治疗，行放疗患者的复发率也因全身治疗而降低，所以放疗能否提高总生存率存在争议。
但也有研究[14]支持放疗可以降低局部复发率并同时提高总生存率的观点。在2014年，早期乳腺癌试验协作组（Early Breast Cancer Trialists′ Collaborative Group，EBCTCG）发表了 1 篇关于放疗的系统评价[21]，纳入了1964—1986年期间的22个试验，对1 133例 1～3 个阳性淋巴结的乳腺癌患者进行分析，其研究结论同样也认为，对于这部分患者进行术后放疗后，可以使局部复发率及总生存率获益。EBCTCG是将 1～3 个阳性淋巴结的患者作为 1 个亚组进行分析，但是在22个试验中，到底纳入了哪些试验进行这个亚组分析是没有说明的，而且也没有对纳入的试验进行质量评价。而本研究纳入的试验时间是从1978—1990年，所以与其纳入的试验是不同的，且本研究对纳入的试验有质量分析，可靠性更高。虽然结论相同，但是纳入试验不同，分析的数据也不同。
有研究[22-25]认为，术后放疗还与是否有淋巴管癌栓、雌激素受体情况、组织学分型及年龄有关。但是在本研究中，因为缺乏原始数据没有进行这方面的亚组分析。
综上，本研究结果表明，术后放疗可以降低伴 1～3 个淋巴结转移的乳腺癌患者的远期局部复发率，提高远期生存率。但是局部复发率的结果有明显的异质性，所以更多符合标准的试验需要被纳入。伴 1～3 个淋巴结转移的乳腺癌患者从术后放疗中获益的趋势较明显；但其不良反应、生命质量和成本效果目前还无法分析；虽然本研究纳入的试验质量很高，但仍有一些原始数据无法获取，且现有的可纳入的试验年代较久，放疗技术、全身治疗等情况与现在比较，都存在很多差异，更有必要进行设计更规范的大规模多中心随机对照试验来进一步论证。
