引用本文： 邹龙, 刘洪, 马霖杰, 陈晓, 陈刚. 非生物型人工肝的治疗新进展. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(5): 634-637. doi: 10.7507/1007-9424.201607025 复制
肝功能衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄、生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、肝性脑病、腹水、凝血功能障碍等表现的临床症候群[1-2]。各种原因所致的肝功能衰竭或重型肝炎，因其内科治疗手段疗效欠佳，病死率较高，肝移植成为根治的最终方案[3]。但因肝源紧缺、费用昂贵、技术要求高、术后长期免疫抑制剂的应用等原因，限制了其在临床上的应用。为了缓解该临床矛盾，受“人工肾”血液透析的启发，开展了治疗肝功能衰竭的新方法——“人工肝”。现就非生物人工肝的发展及现状结合国内外最新文献做一综述。
1 人工肝的产生及发展
早在 1955 年机械装置就已应用于治疗肝功能衰竭。随后 Kiley 等[4]率先使用的 Kolff 旋鼓式血液透析机改善了 4 例患者的肝性脑病。而人工肝则是以 Norman 等[5]证明了新鲜肝脏组织匀浆具有类似正常肝细胞的解毒能力为基础条件下首次被提出的。在此之后，人工肝发展较为迅速，分别提出了Ⅰ型非生物人工肝、Ⅱ型生物型人工肝和Ⅲ型混合型人工肝的概念[6-8]。生物型人工肝及混合型人工肝目前仍处于临床试验阶段，没有成熟的临床产品。目前应用于临床的主要以非生物型人工肝为主。非生物型人工肝发展至今，其耐受性及安全性已被证实[9]，其不良反应主要包括过敏、感染、出血等，但这些不良反应大多与适应证选择不当或操作不当有关，及时采取预防及相关应对措施多可避免。
2 非生物型人工肝的种类及新进展
2.1 血浆置换
血浆置换是将需行人工肝治疗患者的血液引入一个血浆置换装置，通过离心或模式滤过的方式将含致病物质或毒素的血浆分离出来弃去，再补充一定的新鲜血浆或者代用品，以此来帮助患者达到“净化”血液的目的。血浆置换是近 30 年来中国人工肝治疗的主流[10-11]。血浆置换在清除体内代谢毒素、免疫复合物等的同时，也补充了体内所缺乏的凝血因子、白蛋白等机体所必需物质，能较好地代替肝脏某些功能[12]。但是采用此种方法的不足有：一是清除血液中的物质没有选择性，部分人体需要的物质也同有害物质一起被清除，因此血浆置换的间隔时间需较长；二是此种方法需要大量血浆，且大量多次输入血浆等血制品，有感染各种新的血液疾病的可能[13]。
为此，近年来出现了一些新的选择性血浆置换技术，利用不同血液成分的特点，选用特定孔径的滤过膜特异性地分离出需要清除的致病因子，而选择性地保留血浆中球蛋白、凝血因子等有用成分，如双重滤过法、冷滤过法等[14]。选择性血浆置换较好地解决了普通血浆置换的局限性，有效地减少了临床用血的同时最大限度地为患者保留了血液中的部分有用物质。有相关研究[15]表明，血浆置换对晚期重型肝炎疗效较差者以及对早中期病例能有效地提高其疗效。选择性血浆置换已成为目前临床应用最多的非生物型人工肝[16]。
2.2 血液滤过
血液滤过是模仿肾小球滤过原理，靠液体静压力差作为跨过高通量膜的跨膜压，使血液中的毒性物质随水经膜滤过而被清除，同时补充与血浆液体成分相似的置换液，以达到血液净化的目的。血液滤过主要对中分子及部分大分子物质的清除有效[17]。较血浆置换而言，血液滤过能较有效地纠正水、电解质紊乱，减轻脑水肿，改善肾功能，同时能清除促炎症因子，提高抗炎症因子活性，阻断病情进展。由于临床病例的个体化，以致对治疗方案的设计也提出了个体化的要求，现临床上血液滤过多以联合其他非生物型人工肝的治疗形式出现[16]。
2.3 血液灌流
血液灌流是将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，利用吸附剂的特殊孔径结构，清除某些外源性或内源性毒素，并将净化了的血液输回体内的一种治疗方法。在人工肝发展的早期，血液灌流应用的吸附剂主要有活性炭和树脂。血液灌流能有效地吸附血液中的白细胞抑制因子、芳香族氨基酸、酚、吲哚、短链脂肪氨基酸及其他细胞毒性物质。血液灌流是早期人工肝常用的方法，但是也存在着一定的局限性：其一，早期的吸附剂由于材料本身选择性较差，在“净化”血液的同时，也吸附了不少如白蛋白、肝细胞生长因子等机体有用物质；其二，吸附剂活性炭和树脂与血液相容性差，易引起血小板和白细胞的减少，并且炭微粒脱落会引起栓塞。由于使用活性炭作为吸附剂不良反应较大，后经改良成炭微囊，将其固定于氨基甲酸乙醋膜以减少其不良反应。
3 非生物型人工肝的联合治疗新进展
随着人们对疾病的不断认识及对临床治疗效果的期望值越来越高，非生物型人工肝的单项治疗已不能满足临床的需要，人们把越来越多的眼光投向非生物型人工肝的联合治疗，以适应临床不同病因的病患要求而设计出“个体化”的治疗方案，以求患者获取最大临床利益。
3.1 分子吸附再循环系统（MARS）
MARS 是目前最先进的人工肝技术[18]。血液自体内泵出以后，通过一个白蛋白包被的高通量滤过器，血液在滤过器中与富含蛋白的透析液逆流，血液中的有害代谢产物被转移到透析液中。随后透析液通过离子交换树脂或活性炭的吸附柱后，其中的有害代谢产物被清除，透析液重新回到滤过器中再次与血液进行交换[19-21]。MARS 结合了血液透析和血液灌流吸附技术，它具有高度的选择性和生物相容性，特异性地清除肝功能衰竭患者体内堆积的水溶性物质如血氨、尿素、肌酸等，也可清除与蛋白结合的中、小分子毒素如胆汁酸、胆红素、一氧化氮等[22-23]。国外的一项前瞻性研究[24]结果显示，MARS 在降低胆汁酸、肌酐和尿素氮以及增加白蛋白结合能力上明显优于单次通过白蛋白透析。国内外相关文献[25-27]报道，MARS 也可改善单核细胞的免疫功能，使单核细胞分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 和白细胞介素-10 减少，抗原呈递功能改善。在各种类型的肝功能衰竭中均发挥了积极的作用。MARS 可改善淤胆型患者的顽固性瘙痒症状[28]以及肝功能衰竭患者的肝性脑病症状[29]。与此同时，MARS 不丢失免疫球蛋白、支链氨基酸、补体等有益物质，血流动力学稳定，患者耐受性良好。MARS 已成为欧美目前使用最广的非生物型人工肝[16]。而国内也有运用非生物型人工肝治疗终末期肝病的报道，部分报道提示其可改善疗效但不能提高患者生存率[30]。
3.2 持续白蛋白净化系统
患者虽然受益于 MARS，但是其治疗费用较高。基于 MARS 的原理，采用高通量聚砜膜血液滤过器替代 MARS 的主透析器；此外，在白蛋白透析液循环回路中，采用 HA330 灌流器或 BL300 胆红素吸附器等血液灌流器作为净化白蛋白的吸附介质，有效地清除蛋白合毒素和水溶性毒素，纠正水、电解质、酸碱失衡的同时也有效地降低了治疗成本。持续白蛋白净化系统结合了血液滤过和血液灌流吸附技术。有相关临床研究[31-32]证明，持续白蛋白净化系统能显著改善肝功能衰竭患者的临床症状和肝肾功能，对痊愈好转率的影响与 MARS 比较差异无统计学意义。MARS 与持续白蛋白净化系统相比较，共同的局限性在于都缺乏了补充凝血因子、蛋白质等肝脏合成功能的替代[33]。
3.3 普罗米修斯系统
普罗米修斯系统是一个基于成分血浆分离吸附系统以及高通量血液透析的体外肝脏解毒系统，其机制和疗效与 MARS 类似。但较 MARS 而言，普罗米修斯系统可以减少外源性白蛋白的运用，且在解毒方面效果也更优[34-35]。国外有相关研究[36-37]结果显示，患者在等待肝移植的过程中，使用普罗米修斯系统作为过渡治疗手段，能有效地降低患者在等待过程中的病死率。与 MARS 和持续白蛋白净化系统一样，普罗米修斯系统也不能为机体补充蛋白质、凝血因子等物质。
3.4 血浆置换联合血浆吸附
在目前临床用血紧张的情况下，由于血浆置换的治疗过程中需较大量的临床用血，在血浆紧缺的地区，大大限制了其应用。然而，血浆吸附虽然能吸附血浆中的大、中、小分子毒素，但同时也能吸附一些有益物质。有临床研究[38]表明，应用血浆吸附联合少量新鲜冰冻血浆进行人工肝治疗，取长补短，既能有效地降低胆红素、缓解临床症状，还能节约临床用血及减少并发症的发生。
3.5 血浆置换联合血液透析和血液滤过
根据不同病因、不同病情的患者，可选择性地使用血浆置换联合血液透析或血液滤过中的一种或两种。血液透析或血液滤过可以清除血浆中移动较慢的中分子和下分子溶质，其中包括胆红素、炎症因子、内毒素等[39]，能有效地维持机体内环境的平衡和血流动力学的稳定。在血液透析或血液滤过的过程中丢失的部分机体有益物质也可以从血浆置换的过程中得到补充，且通过联合治疗，血浆的用量也可减少至单纯血浆置换用量的一半，为此，血浆置换所带来的风险及对血浆的需求也相应减少。联合治疗，优势互补，患者能获得最大临床效益[40]。
3.6 双重血浆分子吸附系统
双重血浆分子吸附系统在血浆胆红素吸附治疗的基础上增加了一个可以吸附中大分子毒素的广谱吸附剂，采用广谱型吸附和离子交换性吸附两种吸附原理相结合，既可以清除相应分子量的毒素如胆红素，又可以清除负电性的毒素如部分炎性介质，广谱作用与特异性相结合，清除更彻底，血液更净化。不耗费血浆的同时又弥补了特异性吸附胆红素的不足[41]。
4 小结与展望
除以上联合治疗方案外，应根据临床病情的不同需要设计出更多的个体化治疗方案，如血浆置换联合持续血液滤过、血浆滤过、透析等，以期让患者临床最大获益。也有研究[42]报道，在血浆置换的过程中可低比例（≤25%）应用羟乙基淀粉代替血浆，以期一定程度上缓解临床用血的压力。更多个性化的治疗方案需进一步探讨与研究，其疗效需要更多的前瞻性研究加以验证。
随着对肝功能衰竭与肝再生认识的不断深入，人工肝支持治疗的目的也发生了观念上的变化。对于不可逆性肝功能衰竭，人工肝是通向肝移植的桥梁；对于可逆性肝功能衰竭，治愈患者则是人工肝的治疗目的。从远期而言，人工肝的发展方向为生物型人工肝或混合型人工肝，但在不短的一段时间内，人工肝这个平台应用最广的仍将是非生物型人工肝。根据不同患者的病情特点和程度，结合每一种人工肝的原理和特点，建立针对不同病情进行个体化治疗的方案，进一步提高疗效，将会是近期非生物型人工肝的发展方向。
肝功能衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄、生物转化等功能发生严重障碍，出现以黄疸、肝性脑病、腹水、凝血功能障碍等表现的临床症候群[1-2]。各种原因所致的肝功能衰竭或重型肝炎，因其内科治疗手段疗效欠佳，病死率较高，肝移植成为根治的最终方案[3]。但因肝源紧缺、费用昂贵、技术要求高、术后长期免疫抑制剂的应用等原因，限制了其在临床上的应用。为了缓解该临床矛盾，受“人工肾”血液透析的启发，开展了治疗肝功能衰竭的新方法——“人工肝”。现就非生物人工肝的发展及现状结合国内外最新文献做一综述。
1 人工肝的产生及发展
早在 1955 年机械装置就已应用于治疗肝功能衰竭。随后 Kiley 等[4]率先使用的 Kolff 旋鼓式血液透析机改善了 4 例患者的肝性脑病。而人工肝则是以 Norman 等[5]证明了新鲜肝脏组织匀浆具有类似正常肝细胞的解毒能力为基础条件下首次被提出的。在此之后，人工肝发展较为迅速，分别提出了Ⅰ型非生物人工肝、Ⅱ型生物型人工肝和Ⅲ型混合型人工肝的概念[6-8]。生物型人工肝及混合型人工肝目前仍处于临床试验阶段，没有成熟的临床产品。目前应用于临床的主要以非生物型人工肝为主。非生物型人工肝发展至今，其耐受性及安全性已被证实[9]，其不良反应主要包括过敏、感染、出血等，但这些不良反应大多与适应证选择不当或操作不当有关，及时采取预防及相关应对措施多可避免。
2 非生物型人工肝的种类及新进展
2.1 血浆置换
血浆置换是将需行人工肝治疗患者的血液引入一个血浆置换装置，通过离心或模式滤过的方式将含致病物质或毒素的血浆分离出来弃去，再补充一定的新鲜血浆或者代用品，以此来帮助患者达到“净化”血液的目的。血浆置换是近 30 年来中国人工肝治疗的主流[10-11]。血浆置换在清除体内代谢毒素、免疫复合物等的同时，也补充了体内所缺乏的凝血因子、白蛋白等机体所必需物质，能较好地代替肝脏某些功能[12]。但是采用此种方法的不足有：一是清除血液中的物质没有选择性，部分人体需要的物质也同有害物质一起被清除，因此血浆置换的间隔时间需较长；二是此种方法需要大量血浆，且大量多次输入血浆等血制品，有感染各种新的血液疾病的可能[13]。
为此，近年来出现了一些新的选择性血浆置换技术，利用不同血液成分的特点，选用特定孔径的滤过膜特异性地分离出需要清除的致病因子，而选择性地保留血浆中球蛋白、凝血因子等有用成分，如双重滤过法、冷滤过法等[14]。选择性血浆置换较好地解决了普通血浆置换的局限性，有效地减少了临床用血的同时最大限度地为患者保留了血液中的部分有用物质。有相关研究[15]表明，血浆置换对晚期重型肝炎疗效较差者以及对早中期病例能有效地提高其疗效。选择性血浆置换已成为目前临床应用最多的非生物型人工肝[16]。
2.2 血液滤过
血液滤过是模仿肾小球滤过原理，靠液体静压力差作为跨过高通量膜的跨膜压，使血液中的毒性物质随水经膜滤过而被清除，同时补充与血浆液体成分相似的置换液，以达到血液净化的目的。血液滤过主要对中分子及部分大分子物质的清除有效[17]。较血浆置换而言，血液滤过能较有效地纠正水、电解质紊乱，减轻脑水肿，改善肾功能，同时能清除促炎症因子，提高抗炎症因子活性，阻断病情进展。由于临床病例的个体化，以致对治疗方案的设计也提出了个体化的要求，现临床上血液滤过多以联合其他非生物型人工肝的治疗形式出现[16]。
2.3 血液灌流
血液灌流是将患者血液引入装有固态吸附剂的灌流器中，利用吸附剂的特殊孔径结构，清除某些外源性或内源性毒素，并将净化了的血液输回体内的一种治疗方法。在人工肝发展的早期，血液灌流应用的吸附剂主要有活性炭和树脂。血液灌流能有效地吸附血液中的白细胞抑制因子、芳香族氨基酸、酚、吲哚、短链脂肪氨基酸及其他细胞毒性物质。血液灌流是早期人工肝常用的方法，但是也存在着一定的局限性：其一，早期的吸附剂由于材料本身选择性较差，在“净化”血液的同时，也吸附了不少如白蛋白、肝细胞生长因子等机体有用物质；其二，吸附剂活性炭和树脂与血液相容性差，易引起血小板和白细胞的减少，并且炭微粒脱落会引起栓塞。由于使用活性炭作为吸附剂不良反应较大，后经改良成炭微囊，将其固定于氨基甲酸乙醋膜以减少其不良反应。
3 非生物型人工肝的联合治疗新进展
随着人们对疾病的不断认识及对临床治疗效果的期望值越来越高，非生物型人工肝的单项治疗已不能满足临床的需要，人们把越来越多的眼光投向非生物型人工肝的联合治疗，以适应临床不同病因的病患要求而设计出“个体化”的治疗方案，以求患者获取最大临床利益。
3.1 分子吸附再循环系统（MARS）
MARS 是目前最先进的人工肝技术[18]。血液自体内泵出以后，通过一个白蛋白包被的高通量滤过器，血液在滤过器中与富含蛋白的透析液逆流，血液中的有害代谢产物被转移到透析液中。随后透析液通过离子交换树脂或活性炭的吸附柱后，其中的有害代谢产物被清除，透析液重新回到滤过器中再次与血液进行交换[19-21]。MARS 结合了血液透析和血液灌流吸附技术，它具有高度的选择性和生物相容性，特异性地清除肝功能衰竭患者体内堆积的水溶性物质如血氨、尿素、肌酸等，也可清除与蛋白结合的中、小分子毒素如胆汁酸、胆红素、一氧化氮等[22-23]。国外的一项前瞻性研究[24]结果显示，MARS 在降低胆汁酸、肌酐和尿素氮以及增加白蛋白结合能力上明显优于单次通过白蛋白透析。国内外相关文献[25-27]报道，MARS 也可改善单核细胞的免疫功能，使单核细胞分泌肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6 和白细胞介素-10 减少，抗原呈递功能改善。在各种类型的肝功能衰竭中均发挥了积极的作用。MARS 可改善淤胆型患者的顽固性瘙痒症状[28]以及肝功能衰竭患者的肝性脑病症状[29]。与此同时，MARS 不丢失免疫球蛋白、支链氨基酸、补体等有益物质，血流动力学稳定，患者耐受性良好。MARS 已成为欧美目前使用最广的非生物型人工肝[16]。而国内也有运用非生物型人工肝治疗终末期肝病的报道，部分报道提示其可改善疗效但不能提高患者生存率[30]。
3.2 持续白蛋白净化系统
患者虽然受益于 MARS，但是其治疗费用较高。基于 MARS 的原理，采用高通量聚砜膜血液滤过器替代 MARS 的主透析器；此外，在白蛋白透析液循环回路中，采用 HA330 灌流器或 BL300 胆红素吸附器等血液灌流器作为净化白蛋白的吸附介质，有效地清除蛋白合毒素和水溶性毒素，纠正水、电解质、酸碱失衡的同时也有效地降低了治疗成本。持续白蛋白净化系统结合了血液滤过和血液灌流吸附技术。有相关临床研究[31-32]证明，持续白蛋白净化系统能显著改善肝功能衰竭患者的临床症状和肝肾功能，对痊愈好转率的影响与 MARS 比较差异无统计学意义。MARS 与持续白蛋白净化系统相比较，共同的局限性在于都缺乏了补充凝血因子、蛋白质等肝脏合成功能的替代[33]。
3.3 普罗米修斯系统
普罗米修斯系统是一个基于成分血浆分离吸附系统以及高通量血液透析的体外肝脏解毒系统，其机制和疗效与 MARS 类似。但较 MARS 而言，普罗米修斯系统可以减少外源性白蛋白的运用，且在解毒方面效果也更优[34-35]。国外有相关研究[36-37]结果显示，患者在等待肝移植的过程中，使用普罗米修斯系统作为过渡治疗手段，能有效地降低患者在等待过程中的病死率。与 MARS 和持续白蛋白净化系统一样，普罗米修斯系统也不能为机体补充蛋白质、凝血因子等物质。
3.4 血浆置换联合血浆吸附
在目前临床用血紧张的情况下，由于血浆置换的治疗过程中需较大量的临床用血，在血浆紧缺的地区，大大限制了其应用。然而，血浆吸附虽然能吸附血浆中的大、中、小分子毒素，但同时也能吸附一些有益物质。有临床研究[38]表明，应用血浆吸附联合少量新鲜冰冻血浆进行人工肝治疗，取长补短，既能有效地降低胆红素、缓解临床症状，还能节约临床用血及减少并发症的发生。
3.5 血浆置换联合血液透析和血液滤过
根据不同病因、不同病情的患者，可选择性地使用血浆置换联合血液透析或血液滤过中的一种或两种。血液透析或血液滤过可以清除血浆中移动较慢的中分子和下分子溶质，其中包括胆红素、炎症因子、内毒素等[39]，能有效地维持机体内环境的平衡和血流动力学的稳定。在血液透析或血液滤过的过程中丢失的部分机体有益物质也可以从血浆置换的过程中得到补充，且通过联合治疗，血浆的用量也可减少至单纯血浆置换用量的一半，为此，血浆置换所带来的风险及对血浆的需求也相应减少。联合治疗，优势互补，患者能获得最大临床效益[40]。
3.6 双重血浆分子吸附系统
双重血浆分子吸附系统在血浆胆红素吸附治疗的基础上增加了一个可以吸附中大分子毒素的广谱吸附剂，采用广谱型吸附和离子交换性吸附两种吸附原理相结合，既可以清除相应分子量的毒素如胆红素，又可以清除负电性的毒素如部分炎性介质，广谱作用与特异性相结合，清除更彻底，血液更净化。不耗费血浆的同时又弥补了特异性吸附胆红素的不足[41]。
4 小结与展望
除以上联合治疗方案外，应根据临床病情的不同需要设计出更多的个体化治疗方案，如血浆置换联合持续血液滤过、血浆滤过、透析等，以期让患者临床最大获益。也有研究[42]报道，在血浆置换的过程中可低比例（≤25%）应用羟乙基淀粉代替血浆，以期一定程度上缓解临床用血的压力。更多个性化的治疗方案需进一步探讨与研究，其疗效需要更多的前瞻性研究加以验证。
随着对肝功能衰竭与肝再生认识的不断深入，人工肝支持治疗的目的也发生了观念上的变化。对于不可逆性肝功能衰竭，人工肝是通向肝移植的桥梁；对于可逆性肝功能衰竭，治愈患者则是人工肝的治疗目的。从远期而言，人工肝的发展方向为生物型人工肝或混合型人工肝，但在不短的一段时间内，人工肝这个平台应用最广的仍将是非生物型人工肝。根据不同患者的病情特点和程度，结合每一种人工肝的原理和特点，建立针对不同病情进行个体化治疗的方案，进一步提高疗效，将会是近期非生物型人工肝的发展方向。