引用本文： 孙丹, 耿冲, 武永康, 李立新, 张元, 王春晖. 1 例 IgG4 相关性硬化性胆管炎误诊为胆管癌的病例分析并文献复习. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(5): 626-628. doi: 10.7507/1007-9424.201610030 复制
IgG4 相关性硬化性胆管炎是 IgG4 相关性疾病的胆管受累的表现。大多数患者为老年男性，主要表现为梗阻性黄疸，常伴有自身免疫性胰腺炎、血清 IgG4 升高及胆管大量 IgG4 阳性细胞浸润。我院于 2014 年 11 月收治 1 例数年前误诊为胆管癌并行手术治疗的 IgG4 相关性硬化性胆管炎患者，现回顾其临床资料并复习相关文献进行分析。
1 病例资料
患者为一 61 岁老年男性。因“反复剑突下疼痛半个月”于 7 年前入院就诊。入院时查体无明显阳性体征。辅助检查：胆红素及转氨酶正常，碱性磷酸酶（ALP）316 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）511 U/L。肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）2.87 μg/L，甲胎蛋白（AFP）2.35 μg/L，CA19-9 25.82 U/mL。腹部彩超示：肝门部胆管壁不均匀增厚，范围达 2～3 cm，最厚处约为 0.7 cm，管腔局部狭窄，最窄处约为 0.4 cm，肝内胆管未见扩张。腹部 CT 示：肝门部胆管壁增厚，肝内胆管扩张，前腹腔淋巴结肿大。腹部 MRI 示：肝内胆管扩张，肝外胆管壁明显增厚，肝门区约 2.9 cm×2.4 cm 大软组织结节。入院后考虑诊断为“肝门部胆管癌”。完善术前准备后手术，术中见：距胆总管 0.8 cm 处胆囊管开始变硬、增厚，胆总管上段及左右肝管质硬、壁厚，在探查范围内无法探及柔软部分，故无法切除及吻合，仅行胆总管活检及“U”型管引流。术后病理报告：胆总管壁组织慢性炎症，急性发作伴糜烂，未见确切癌细胞。
随后该患者多次于我院更换引流管，带管约 5 年后拔除引流管，1 年后患者又因“皮肤、巩膜黄染，皮肤瘙痒，小便茶色，大便浅黄色”再次入院。辅助检查：丙氨酸转氨酶（ALT）67 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）91 U/L，ALP 638 U/L，GGT 1 036 U/L，总胆红素（TB）68.7 μmol/L，直接胆红素（DB）57 μmol/L，间接胆红素（IB）11.7 μmol/L。然后行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）+支架置入术，术后患者皮肤、巩膜黄染及皮肤瘙痒症状明显缓解，ALT 61 U/L，AST 62 U/L，ALP 530 U/L，GGT 814 U/L，TB 39.0 μmol/L，DB 28.3 μmol/L，IB 10.7 μmol/L。7 个月后又行 ERCP 更换支架，半个月后再次因更换支架而入院。入院时查体：无明显阳性体征。肝功能：ALT 66 U/L，AST 85 U/L，ALP 755 U/L，GGT 1 076 U/L，TB 28.5 μmol/L，DB 24.4 μmol/L，IB 4.1 μmol/L。肿瘤标志物：CEA：4.77 μg/L，AFP：3.10 μg/L，CA19-9 99.67 U/mL；IgG 21.1 g/L，IgG4 14.7 g/L。腹部超声示：肝内外胆管扩张，部分管腔内查见弱回声充填，管腔内查见约 2.8 cm×2.6 cm 大小的弱回声团块，与肝脏分界不清，内可见点线状血流信号，肝外胆管扩张，管径最粗约 1.5 cm，管腔内查见支架管样回声，上段管腔内查见弱回声充填，弱回声内可见点线状血流信号，下段管腔内透声差；胰腺回声欠均匀，未见占位，主胰管未见扩张。入院后考虑诊断为“IgG4 相关性硬化性胆管炎”。然后对其第 1 次手术切除标本进行再次读片，发现有显著的浆细胞浸润、闭塞性静脉炎（图 1）和席纹状硬化（图 2），进一步行 IgG4 免疫组织化学染色后可见大量 IgG4 阳性浆细胞（图 3），证实为 IgG4 相关性硬化性胆管炎。予以强的松 30 mg治疗，1 次/d，带药出院。40 d 后复查生化：ALT73 U/L，AST 41 U/L，ALP 475 U/L，GGT 1 020 U/L，TB 16.1 μmol/L，DB 10.1 μmol/L，IB 6.0 μmol/L，IgG4 3.92 mmol/L。使用激素治疗后，患者梗阻情况好转，血中 IgG4 水平明显降低，再次证实了 IgG4 相关性硬化性胆管炎的诊断。
图1
示闭塞性静脉炎及淋巴细胞浸润（苏木精-伊红染色 ×200）
图2
示席纹状硬化（苏木精-伊红染色 ×200）
图3
示 IgG4 阳性浆细胞（免疫组织化学染色 ×200）
2 讨论
IgG4 相关性疾病是一种以受累器官的组织中出现大量淋巴浆细胞浸润、闭塞性静脉炎、席纹状硬化及显著的 IgG4 阳性浆细胞浸润为特征的多系统疾病[1-2]。胰腺受累时，表现为自身免疫性胰腺炎，是最早发现的 IgG4 相关性疾病之一；胆管受累时，表现为 IgG4 相关性硬化性胆管炎，胆管受累常伴有胰腺受累，偶伴有其他少见的器官受累，表现为 IgG4 相关性腹膜后纤维化、IgG4 相关性对称性泪腺炎或涎腺炎等[3]。
2.1 IgG4 相关性硬化性胆管炎的诊断
IgG4 相关性硬化性胆管炎的临床表现高度变异，取决于病情活动的严重程度和所累及的器官。大多数患者可因为胆管狭窄而出现梗阻性黄疸，胰腺受累时可导致胰腺内分泌及外分泌不足，出现厌食、体质量减轻、脂肪泻、新发糖尿病等症状[1,4]。由于 IgG4 缺乏特征性表现，需综合其临床表现、血清学、影像学及组织学以确立诊断。
IgG4 相关性硬化性胆管炎的诊断标准包括梅奥诊所制定的由自身免疫性胰腺炎发展而来的 HISORt 标准[4]（即组织学、影像学、血清、其他器官受累以及激素治疗有效）、2012 年日本制定的 IgG4 相关性硬化性胆管炎临床诊断标准[5]以及基于胆管影像学分类的诊断标准[6]。
在各诊断标准中，组织学表现包括：显著的淋巴浆细胞浸润、IgG4 阳性细胞浸润、席纹状硬化及闭塞性静脉炎。影像学检查表现包括：肝内胆管和（或）肝外胆管弥漫性或局限性狭窄，胆管壁增厚。血清学表现为：血清 IgG4 水平升高。其他器官受累：包括自身免疫性胰腺炎、IgG4 相关性泪腺炎或涎腺炎、IgG4 相关性腹膜后纤维化等。
由于 IgG4 相关性硬化性胆管炎患者的影像学表现常常与原发性硬化性胆管炎或胆管癌表现相似，加之缺乏特异性诊断标准，明确诊断本病存在困难。回顾相关文献[7-9]可发现，将 IgG4 相关性硬化性胆管炎误诊为胆管癌者并不少见，多数均为手术切除后病理证实为 IgG4 相关性硬化性胆管炎。误诊为胆管癌者，将经历不必要的手术治疗，给患者带来身体及精神上的伤害，并造成医疗资源的浪费，所以 IgG4 相关性硬化性胆管炎与胆管癌的鉴别诊断非常重要。
IgG4 相关性硬化性胆管炎的确切诊断应综合临床表现、实验室检查、影像学检查及病理学检查确立，然而各项指标的敏感性和特异性均有限。为了提高诊断的敏感性及特异性，学者们进行了大量研究。有学者[3,10-11]提出，尽管单独 IgG4 升高并不能诊断 IgG4 相关性硬化性胆管炎，但 IgG4 水平达正常上限 4 倍时可 100% 排除原发性硬化性胆管炎及胆管癌，诊断为 IgG4 相关性硬化性胆管炎。但特异性升高的同时降低了诊断的敏感性，临床应用价值有限。因此，目前 IgG4 相关性硬化性胆管炎的诊断仍然是综合性的判断。
2.2 IgG4 相关性硬化性胆管炎的治疗
一般认为，激素治疗 IgG4 相关性硬化性胆管炎有效[5,10,12]，但激素治疗方案尚缺乏随机对照研究证据的支持，而且目前也没有就激素治疗的起始剂量、治疗时间、复发后的治疗等达成国际共识[1]。参照Ⅰ型自身免疫性胰腺炎的治疗经验，目前建议泼尼松龙 30～40 mg/d，顿服，服用 4 周后每两周减量 5 mg；治疗 4～6 周后可观察疗效，治疗有效的表现包括：临床症状好转、影像学改善、血清 IgG4 水平下降等[12]。
IgG4 相关性硬化性胆管炎复发率较高，在激素减量期间及停药后均可能复发[13]，复发的患者可在进一步激素治疗后采用免疫调节剂治疗，如硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，对免疫调节剂不能耐受或需大剂量激素维持缓解的患者，使用利妥昔单抗治疗或许有效[10]。本例患者在使用激素治疗后，IgG4 水平明显下降，反映胆管梗阻的生化指标也得到改善，说明激素治疗有效。
2.3 经验小结
就本病例的诊断过程而言，分析最初误诊的原因主要与两方面有关：一是患者临床表现、实验室检查及影像学检查均与胆管癌表现类似；二是早前医务人员对 IgG4 相关性疾病普遍认识不足，当时我院也尚未开展 IgG4 血清学检查。患者在消化内科就诊期间，曾多次安置胆管支架，在最后一次住院过程中，我们考虑到患者的病程不能用胆管癌解释，从治疗的角度也不可能长期反复安置胆管支架，由此想到是否存在 IgG4 相关性硬化性胆管炎，最终经血清学及病理证实。因此，临床医生应该加强这方面的知识储备，遇到类似患者时应充分考虑到本病存在的可能，避免误诊误治，做到准确治疗。
IgG4 相关性硬化性胆管炎是 IgG4 相关性疾病的胆管受累的表现。大多数患者为老年男性，主要表现为梗阻性黄疸，常伴有自身免疫性胰腺炎、血清 IgG4 升高及胆管大量 IgG4 阳性细胞浸润。我院于 2014 年 11 月收治 1 例数年前误诊为胆管癌并行手术治疗的 IgG4 相关性硬化性胆管炎患者，现回顾其临床资料并复习相关文献进行分析。
1 病例资料
患者为一 61 岁老年男性。因“反复剑突下疼痛半个月”于 7 年前入院就诊。入院时查体无明显阳性体征。辅助检查：胆红素及转氨酶正常，碱性磷酸酶（ALP）316 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）511 U/L。肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）2.87 μg/L，甲胎蛋白（AFP）2.35 μg/L，CA19-9 25.82 U/mL。腹部彩超示：肝门部胆管壁不均匀增厚，范围达 2～3 cm，最厚处约为 0.7 cm，管腔局部狭窄，最窄处约为 0.4 cm，肝内胆管未见扩张。腹部 CT 示：肝门部胆管壁增厚，肝内胆管扩张，前腹腔淋巴结肿大。腹部 MRI 示：肝内胆管扩张，肝外胆管壁明显增厚，肝门区约 2.9 cm×2.4 cm 大软组织结节。入院后考虑诊断为“肝门部胆管癌”。完善术前准备后手术，术中见：距胆总管 0.8 cm 处胆囊管开始变硬、增厚，胆总管上段及左右肝管质硬、壁厚，在探查范围内无法探及柔软部分，故无法切除及吻合，仅行胆总管活检及“U”型管引流。术后病理报告：胆总管壁组织慢性炎症，急性发作伴糜烂，未见确切癌细胞。
随后该患者多次于我院更换引流管，带管约 5 年后拔除引流管，1 年后患者又因“皮肤、巩膜黄染，皮肤瘙痒，小便茶色，大便浅黄色”再次入院。辅助检查：丙氨酸转氨酶（ALT）67 U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）91 U/L，ALP 638 U/L，GGT 1 036 U/L，总胆红素（TB）68.7 μmol/L，直接胆红素（DB）57 μmol/L，间接胆红素（IB）11.7 μmol/L。然后行内镜逆行胰胆管造影（ERCP）+支架置入术，术后患者皮肤、巩膜黄染及皮肤瘙痒症状明显缓解，ALT 61 U/L，AST 62 U/L，ALP 530 U/L，GGT 814 U/L，TB 39.0 μmol/L，DB 28.3 μmol/L，IB 10.7 μmol/L。7 个月后又行 ERCP 更换支架，半个月后再次因更换支架而入院。入院时查体：无明显阳性体征。肝功能：ALT 66 U/L，AST 85 U/L，ALP 755 U/L，GGT 1 076 U/L，TB 28.5 μmol/L，DB 24.4 μmol/L，IB 4.1 μmol/L。肿瘤标志物：CEA：4.77 μg/L，AFP：3.10 μg/L，CA19-9 99.67 U/mL；IgG 21.1 g/L，IgG4 14.7 g/L。腹部超声示：肝内外胆管扩张，部分管腔内查见弱回声充填，管腔内查见约 2.8 cm×2.6 cm 大小的弱回声团块，与肝脏分界不清，内可见点线状血流信号，肝外胆管扩张，管径最粗约 1.5 cm，管腔内查见支架管样回声，上段管腔内查见弱回声充填，弱回声内可见点线状血流信号，下段管腔内透声差；胰腺回声欠均匀，未见占位，主胰管未见扩张。入院后考虑诊断为“IgG4 相关性硬化性胆管炎”。然后对其第 1 次手术切除标本进行再次读片，发现有显著的浆细胞浸润、闭塞性静脉炎（图 1）和席纹状硬化（图 2），进一步行 IgG4 免疫组织化学染色后可见大量 IgG4 阳性浆细胞（图 3），证实为 IgG4 相关性硬化性胆管炎。予以强的松 30 mg治疗，1 次/d，带药出院。40 d 后复查生化：ALT73 U/L，AST 41 U/L，ALP 475 U/L，GGT 1 020 U/L，TB 16.1 μmol/L，DB 10.1 μmol/L，IB 6.0 μmol/L，IgG4 3.92 mmol/L。使用激素治疗后，患者梗阻情况好转，血中 IgG4 水平明显降低，再次证实了 IgG4 相关性硬化性胆管炎的诊断。
图1
示闭塞性静脉炎及淋巴细胞浸润（苏木精-伊红染色 ×200）
图2
示席纹状硬化（苏木精-伊红染色 ×200）
图3
示 IgG4 阳性浆细胞（免疫组织化学染色 ×200）
2 讨论
IgG4 相关性疾病是一种以受累器官的组织中出现大量淋巴浆细胞浸润、闭塞性静脉炎、席纹状硬化及显著的 IgG4 阳性浆细胞浸润为特征的多系统疾病[1-2]。胰腺受累时，表现为自身免疫性胰腺炎，是最早发现的 IgG4 相关性疾病之一；胆管受累时，表现为 IgG4 相关性硬化性胆管炎，胆管受累常伴有胰腺受累，偶伴有其他少见的器官受累，表现为 IgG4 相关性腹膜后纤维化、IgG4 相关性对称性泪腺炎或涎腺炎等[3]。
2.1 IgG4 相关性硬化性胆管炎的诊断
IgG4 相关性硬化性胆管炎的临床表现高度变异，取决于病情活动的严重程度和所累及的器官。大多数患者可因为胆管狭窄而出现梗阻性黄疸，胰腺受累时可导致胰腺内分泌及外分泌不足，出现厌食、体质量减轻、脂肪泻、新发糖尿病等症状[1,4]。由于 IgG4 缺乏特征性表现，需综合其临床表现、血清学、影像学及组织学以确立诊断。
IgG4 相关性硬化性胆管炎的诊断标准包括梅奥诊所制定的由自身免疫性胰腺炎发展而来的 HISORt 标准[4]（即组织学、影像学、血清、其他器官受累以及激素治疗有效）、2012 年日本制定的 IgG4 相关性硬化性胆管炎临床诊断标准[5]以及基于胆管影像学分类的诊断标准[6]。
在各诊断标准中，组织学表现包括：显著的淋巴浆细胞浸润、IgG4 阳性细胞浸润、席纹状硬化及闭塞性静脉炎。影像学检查表现包括：肝内胆管和（或）肝外胆管弥漫性或局限性狭窄，胆管壁增厚。血清学表现为：血清 IgG4 水平升高。其他器官受累：包括自身免疫性胰腺炎、IgG4 相关性泪腺炎或涎腺炎、IgG4 相关性腹膜后纤维化等。
由于 IgG4 相关性硬化性胆管炎患者的影像学表现常常与原发性硬化性胆管炎或胆管癌表现相似，加之缺乏特异性诊断标准，明确诊断本病存在困难。回顾相关文献[7-9]可发现，将 IgG4 相关性硬化性胆管炎误诊为胆管癌者并不少见，多数均为手术切除后病理证实为 IgG4 相关性硬化性胆管炎。误诊为胆管癌者，将经历不必要的手术治疗，给患者带来身体及精神上的伤害，并造成医疗资源的浪费，所以 IgG4 相关性硬化性胆管炎与胆管癌的鉴别诊断非常重要。
IgG4 相关性硬化性胆管炎的确切诊断应综合临床表现、实验室检查、影像学检查及病理学检查确立，然而各项指标的敏感性和特异性均有限。为了提高诊断的敏感性及特异性，学者们进行了大量研究。有学者[3,10-11]提出，尽管单独 IgG4 升高并不能诊断 IgG4 相关性硬化性胆管炎，但 IgG4 水平达正常上限 4 倍时可 100% 排除原发性硬化性胆管炎及胆管癌，诊断为 IgG4 相关性硬化性胆管炎。但特异性升高的同时降低了诊断的敏感性，临床应用价值有限。因此，目前 IgG4 相关性硬化性胆管炎的诊断仍然是综合性的判断。
2.2 IgG4 相关性硬化性胆管炎的治疗
一般认为，激素治疗 IgG4 相关性硬化性胆管炎有效[5,10,12]，但激素治疗方案尚缺乏随机对照研究证据的支持，而且目前也没有就激素治疗的起始剂量、治疗时间、复发后的治疗等达成国际共识[1]。参照Ⅰ型自身免疫性胰腺炎的治疗经验，目前建议泼尼松龙 30～40 mg/d，顿服，服用 4 周后每两周减量 5 mg；治疗 4～6 周后可观察疗效，治疗有效的表现包括：临床症状好转、影像学改善、血清 IgG4 水平下降等[12]。
IgG4 相关性硬化性胆管炎复发率较高，在激素减量期间及停药后均可能复发[13]，复发的患者可在进一步激素治疗后采用免疫调节剂治疗，如硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯，对免疫调节剂不能耐受或需大剂量激素维持缓解的患者，使用利妥昔单抗治疗或许有效[10]。本例患者在使用激素治疗后，IgG4 水平明显下降，反映胆管梗阻的生化指标也得到改善，说明激素治疗有效。
2.3 经验小结
就本病例的诊断过程而言，分析最初误诊的原因主要与两方面有关：一是患者临床表现、实验室检查及影像学检查均与胆管癌表现类似；二是早前医务人员对 IgG4 相关性疾病普遍认识不足，当时我院也尚未开展 IgG4 血清学检查。患者在消化内科就诊期间，曾多次安置胆管支架，在最后一次住院过程中，我们考虑到患者的病程不能用胆管癌解释，从治疗的角度也不可能长期反复安置胆管支架，由此想到是否存在 IgG4 相关性硬化性胆管炎，最终经血清学及病理证实。因此，临床医生应该加强这方面的知识储备，遇到类似患者时应充分考虑到本病存在的可能，避免误诊误治，做到准确治疗。
