引用本文： 朱敏, 赛力克·马高维亚. 慢性淋巴细胞性甲状腺炎与甲状腺乳头状癌的相关性研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(10): 1289-1294. doi: 10.7507/1007-9424.201612109 复制
随着民众健康体检意识的增强及高分辨率超声技术的普及，甲状腺癌在国内外的发病率呈现出快速增高的趋势。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌中最常见的一种类型，归属于内分泌恶性肿瘤，其在甲状腺癌新发病例中约占 90% 以上[1]。Kwak等[2]报道，在美国，PTC 占甲状腺癌的 70%～80%，韩国约占 95% 以上。PTC 常常合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）、腺瘤、结节性甲状腺肿等其他良性疾病。CLT 又称桥本甲状腺炎或桥本病，是最常见的自身免疫性甲状腺炎性疾病。典型 CLT 患者多表现为无痛性甲状腺弥漫性肿大，多数伴有局部肿块，后期常常导致甲状腺功能减退。自从 Dailey 等[3]首次病理证实 CLT 合并 PTC 以来，两者合并的发病率呈上升趋势；后续研究[4-5]逐渐发现本病好发于年轻女性，具有低复发率、高生存率、隐匿性、低转移率、较少的腺外浸润、总体预后好等临床特点，这种并存现象也引起了国内外学者的普遍关注与研究。笔者通过计算机检索 PubMed、Web of Science、SpringerLink、万方、CNKI 及VIP 数据库中的相关文献，主要对 CLT 合并 PTC 的流行病学、发病相关机制、治疗、预后等方面进行综述，以期为 PTC 的早期诊断、预后判断及防治提供一些理论依据。
1 CLT 合并 PTC 的流行病学特征
近年来，随着加碘食盐的广泛普及，CLT 和 PTC 的发病率在许多国家都呈现出明显增高的趋势[6-7]，其中 PTC 中约有 10%～58% 的患者合并有 CLT[8-9]。我国学者报道 CLT 合并 PTC 的发病率为 13.3%～29.4%[10-11]，国外文献报道由最初的 0.5%～23.0%[12]上升到目前的 12.0%～43.8%[13]。另有研究[14]表明，CLT 在甲状腺良性肿瘤中的发病率明显低于其在 PTC 中的发病率。一项有关 CLT 与 PTC 关系的 meta 分析[15]结果提示，CLT 合并 PTC 的发病率不仅是 CLT 合并良性甲状腺病变的 2.8 倍，也是 CLT 合并其他类型甲状腺癌的 1.99 倍。复旦大学附属肿瘤医院对 2008～2010 年期间的 66 109 例行甲状腺手术的患者进行回顾性研究[16]发现，653 例 CLT 患者中伴有 PTC 者占 58.3%（381/653），非 CLT 患者中 PTC 的患病率为 44.3%（2 416/5 456）。Giagourta 等[17]对希腊亚历山德拉医院 1996～2012 年期间 1 380 例行甲状腺手术患者进行回顾性研究，其中 CLT 伴甲状腺良性病变占 29%（240/824），CLT 伴 PTC 占 31.9%（441/1 380）。以上研究结果提示，CLT 与 PTC 之间可能有着密切的关系。
Jeong 等[18]和 Kim 等[19]研究报道，CLT 合并 PTC 好发于女性，肿瘤的平均大小及平均发病年龄均小于单纯 PTC，且其存活率远远高于后者。据 Zhang 等[10]对国内一项 1 735 例 PTC 患者的回顾性研究报道，男性 CLT 患者 PTC 发生率（44.3%）明显高于女性患者（28.3%）。以上研究结果提示，性别不同可能与 CLT 伴发 PTC 密切相关。
Okayasu 等[20-21]研究发现，在 CLT 伴发 PTC 患者的发病率上，美洲的白人女性（76.0%）与黑人女性（46.2%）存在差异；此外，有研究[22-23]也发现，在 CLT 的发病率上，白人女性与黑人女性也不尽相同，提示不同种族背景的患者 CLT 合并 PTC 或 CLT 发病率不尽相同。
笔者认为，引起这种较大差异的可能因素包括以下几点：① 不同地域环境和工作背景的影响；② 病理医师技术水平的差异以及病理检查设备的不同（微小癌或隐匿癌的漏诊）；③ 病灶组织诊断标准把握不清，造成对病灶周围淋巴炎症反应的误判；④ 不同民族或种族间的差异等。
2 CLT 与 PTC 病因间的关系
自从 Dailey 等[3]于 1955 年首次提出并证实 CLT 与甲状腺癌具有相关性的观点以来，其后有大量学者[19,24-25]陆续报道 CLT 与 PTC 之间关系密切，CLT 周围的炎性环境可为 PTC 的诱因，同时也可抑制 PTC 的进展，PTC 周围的淋巴细胞及浆细胞又可引起 CLT 的发生，二者之间存在相互促进、相互发展的关系，但两者之间明确的关系至今尚未研究清楚，仍需进一步研究及探讨。
3 CLT 合并 PTC 的发病机制
目前关于 CLT 合并 PTC 的发病机制尚未研究清楚，与之有关的学说可归纳如下。
3.1 共同因素学说
3.1.1 内分泌因素 CLT 患者由于受自身免疫的作用导致甲状腺组织破坏，常导致甲状腺功能减退，负反馈地引起促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌增加，而 TSH 的生物活性与甲状腺癌的患病率呈正相关，TSH 增高时可能导致甲状腺滤泡上皮细胞异常增生，这可能是促进甲状腺癌发生的原因[26]，此观点也被 Franco 等[27]的动物试验证实，在植入 BRAF 基因突变的小鼠中，未敲除 TSH 受体基因组的血清 TSH 明显升高，甲状腺组织癌变率高，而被敲除 TSH 受体基因组则不能诱导出癌的发生。因此笔者认为，积极干预 CLT 引起的 TSH 升高（甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退）可能会有利于降低 PTC 的发生。
3.1.2 自身免疫因素 CLT 为自身免疫性疾病，在人群中发病率较高，周围常伴有淋巴细胞浸润，PTC 周围也有淋巴细胞浸润，因此有学者认为，CLT 合并 PTC 并非偶然现象。研究[14]表明，CLT 在甲状腺良性肿瘤中的发病率明显低于其在 PTC 中的发病率。还有研究[28]表明，抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体在 CLT 与 PTC 患者的血清中均呈阳性表达，并且抗甲状腺球蛋白抗体>1 μU/mL 是 PTC 的独立危险因素。因此笔者认为，淋巴细胞浸润与抗体表达阳性可能激发了甲状腺癌的自身免疫反应，促进了癌症的发生与转移。另有学者进一步研究[29]发现，正常甲状腺组织不存在树突状细胞，而 CLT 和 PTC 组织中均存在大量树突状细胞。树突状细胞可通过激活免疫杀伤细胞，造成组织的免疫损害；并且随着自身免疫炎症反应的增强，甲状腺滤泡上皮细胞显著增生，最终导致原癌基因突变及癌症的发生。此外，还有研究[30]结果表明，调节性 T 淋巴细胞可能是 CLT 易发生癌变的另一个重要因素。因此笔者推测，树突状细胞、调节性 T 淋巴细胞有可能参与了 CLT 与 PTC 的发生与发展。
3.1.3 环境因素 ① 电离辐射。目前关于头颈部放射史是否会导致 CLT 与 PTC 的研究尚存在不同意见。但多数研究[31-32]表明，放射线可能是 CLT 和 PTC 的共同高危因素。电离辐射（来源于核事故、放射职业、医源性放射等）不仅可以造成甲状腺上皮细胞的破坏，引起甲状腺自身抗体的产生，而且还可以导致血中甲状腺素水平下降，负反馈地引起 TSH 水平升高，最终导致甲状腺上皮细胞增生及癌变。1986 年乌克兰切尔诺贝利核泄露事故发生后，生活在当地的小孩 CLT 及 PTC 的患病率明显升高[33]。也有研究[34]表明，CLT 或 PTC 与辐射的时间和辐射剂量有关。因此笔者认为，对于已经明确的致病因素进行早期预防，如在核事故前后及时服用碘化钾能有效阻止甲状腺对放射性碘的吸收，以及倡导减少不必要的医疗放射暴露或减少医疗照射剂量，可能会有利于降低 PTC 的发生。② 碘摄取量。自从 WHO 推荐应用食盐加碘以来，甲状腺疾病的患病率明显上升，且呈现出地域性差异，表现为高碘地区 PTC 患病率升高，低碘地区甲状腺滤泡状癌和甲状腺未分化癌患病率升高[35-36]。Latrofa 等[37]及 Kanno 等[38]的相关研究表明，摄碘量的高低与 CLT 和 PTC 的关系密切，但高碘与低碘引起 CLT 和 PTC 的机制不同。有学者[39-40]推测，摄碘量过高可通过抑制甲状腺上皮细胞的钠-碘转运体，使得甲状腺细胞内碘减少，负反馈地引起 TSH 升高，导致甲状腺增生肥大，或者由于 T4 释放障碍，引起胶质潴留，导致甲状腺肿大，最终癌变。而摄碘量过低导致的 PTC，可能与低碘负反馈刺激脑垂体分泌过多 TSH 有关。目前关于高碘引起自身免疫性甲状腺疾病的具体发病机制仍不明确，大致包括氧化损伤作用、甲状腺球蛋白抗原性的变化、人类白细胞抗原-Ⅱ 类基因异常表达、碘抑制逃逸作用的丧失等机制。一项来自沿海地区有关桥本病与尿碘水平关系的研究[41]表明，当地居民的尿碘排泄越高，越易患桥本病。可见高碘在自身免疫性甲状腺疾病的发生过程中扮演了重要角色。因此笔者认为，摄碘量的高低可能是导致 CLT 与 PTC 并存现象的共同因素。
3.2 癌前病变学说
CLT 作为一种自身免疫性炎症，可能通过炎症机制介导癌症的发生。Zhang 等[10]的研究表明，CLT 组结节的癌变率可达 29.4%，远高于非 CLT 组的 19.4%（P<0.05）。Jankovic 等[24]研究表明，炎症可通过活性氧簇启动细胞氧化应激反应，诱导 DNA 的破坏和促使细胞凋亡，从而使磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶等类似通路过度激活进而引起癌变，提示了 PTC 可能由 CLT 演变而来。Büyükaşık 等[42]研究表明，CLT 合并 PTC 的滤泡上皮细胞与癌细胞之间可观察到滤泡上皮细胞直接移行为癌细胞的现象。上述研究结果提示，CLT 与 PTC 的确存在一定关联。
3.3 共同分子机制
CLT 和 PTC 有着共同的分子病理学机制，目前有多种细胞分子在 CLT 和 PTC 中的表达阳性率明显高于其他甲状腺疾病。研究[30]表明，RET 原癌基因经基因重排后被称为 PTC 癌基因，与 PTC 的发生密切相关，一方面 CLT 通过自身免疫反应募集炎症细胞促进了 RET/PTC 重排的发生，另一方面重排的发生又加剧了炎症反应的进行，两者相互促进，最终导致了 PTC 的发生；在 PTC 中 CK19 表达为强阳性，在 CLT 的腺瘤样结构区 CK19 也呈强表达，CLT 伴 CK19 高表达可能是 PTC 发生的一种癌前状态。Kim 等[43]研究发现，CLT 和 PTC 中 BRAF 突变率均明显升高，而其他甲状腺病变中 BRAF 的突变则阴性或表达率低，提示 BRAF 基因突变可能为 CLT 与 PTC 相关的机制之一。此外，在 CLT 与 PTC 组织中增殖细胞核抗原、p63、p53、Bcl-2、Bax 等[25,44]也表现出差异性表达。因此笔者认为，通过检测上述分子在标本中的表达程度，可用来研究二者发病的共同分子机制，为今后 PTC 的早期预防、早期发现、早期诊断及早期治疗提供理论依据。
3.4 炎症浸润学说
目前有部分观点[19,25]认为，PTC 周围的淋巴细胞及浆细胞反应性增生，经免疫反应后导致 CLT 的发生，并认为这些炎症细胞可能是 CLT 及 PTC 发生的共同病因。Okayasu[21]研究发现，PTC 患者的淋巴细胞浸润程度明显比良性甲状腺损害的患者要高，表明炎症细胞可能与 PTC 的发生密切相关。Cordioli 等[45]发现，CD4+ T 淋巴细胞在免疫保护中发挥核心作用，幼稚 CD4+ T 淋巴细胞发生分化，表明 CD4+ T 淋巴细胞可能与 PTC 的发生相关。而 Kebebew 等[9]的研究发现，合并 CLT 的 PTC 患者的预后较不合并 CLT 的 PTC 患者好，结果提示，炎症细胞可能对癌细胞的侵袭存在抵抗作用。然而并非所有的炎症因子均对其预后较好，如天然免疫细胞如巨噬细胞和肥大细胞的出现可能会增进肿瘤进程，并且与恶性预后存在相关性[46-47]。
4 CTL 合并 PTC 的治疗
近几年来，因为种种原因导致 CLT 合并 PTC 的发病率明显升高，其具有术前诊断难度大、发病隐匿、进展缓慢、临床表现复杂、淋巴结转移少、复发率低、总体预后好等临床特点，但在临床上对于手术的方式和手术切除的范围仍有不同意见。
笔者认为，对于单纯 CLT 患者，可采取内科保守治疗；对于 CLT 合并 PTC 的患者原则上应该采取 PTC 的治疗方案，并根据病灶大小、病灶类型、分化程度、肿瘤 TNM 分期及危险程度进行个体化治疗。
CLT 合并 PTC 的手术方式选择[48]：① 对于癌灶直径<1 cm 的患者，应采取腺叶切除。② 对于癌灶直径>1 cm 且<4 cm 的患者采取腺体全切除、近全切除或单侧腺叶切除。③ 对于癌灶直径>4 cm、腺体外侵犯（cT4）、淋巴结转移（cN1）或远处转移（cM1）者，应行腺体全切除或近全切除。④ 对于经术前细针穿刺细胞学或术中冰冻病理学检查明确淋巴结转移者，同期应行治疗性的中央区淋巴结清扫（第 Ⅵ 组），如经活检证实颈侧淋巴结转移者应加做颈侧区淋巴结清扫。对于淋巴结性质不明确者，应结合患者的年龄、身体状况及术前彩超所示肿大淋巴结的大小、形状、分布等因素决定是否同期行淋巴结清扫术，而不应盲目地行颈部淋巴结清扫，造成术后乳糜漏等并发症的发生。
此外，除目前所采用的手术治疗和内分泌治疗外，还有内放射治疗、分子靶向治疗、中医治疗等相关辅助治疗，同样也取得了一定的疗效。
5 CTL 合并 PTC 的预后
CLT 对 PTC 的预后是否存在影响是目前学术界争论的焦点。大多数研究[19, 49-50]显示，合并 CLT 的 PTC 患者预后较好。杨晓晨等[51]也报道，与单纯 PTC 患者相比，CLT 合并 PTC 患者具有更好的预后。分析其原因：CLT 合并 PTC 患者有更好的预后可能与其 CLT 的自身免疫反应有关，甲状腺自身抗体通过识别癌细胞或转移的淋巴结，破坏甲状腺滤泡细胞，进而杀伤癌细胞而延缓其进展；或者由 CLT 的免疫蛋白及补体介导的体液免疫应答和淋巴细胞介导的细胞免疫应答一起参与癌细胞的杀伤，进而抑制肿瘤的生长和增殖，降低其复发率或转移率。另有学者[52]认为，合并 CLT 的 PTC 患者预后较好的原因也可能是由于 CLT 中致癌基因诱导分泌的细胞因子与炎性介质干扰了肿瘤血管的生成，导致肿瘤细胞营养供应不良，限制了肿瘤的生长。但是也有少数学者[53]认为，CLT 对 PTC 患者的预后并没有保护性作用。
6 小结及展望
CLT 与 PTC 关系密切，电离辐射、碘摄取量、内分泌失调、免疫紊乱、分子生物学等多种因素的综合作用和内在联系可能促进了 CLT 合并 PTC 的发生与发展。对于单纯 CLT 患者，尤其是绝经前期女性，应高度关注，并应定期随访。对于 CLT 合并 PTC 患者，应根据患者原发病灶大小、淋巴结转移、是否合并高危因素等情况实施个体化治疗，避免盲目扩大手术范围，造成不必要的术后并发症；同时也应避免过于保守治疗而错过最佳治疗时期，或是手术范围不足而造成原发肿瘤的复发和转移。目前有关 CLT 合并 PTC 的分子生物学变化规律、发病机制（如分子机制、信号通路等）、与预后的关系等诸多问题尚需进一步的临床研究及后期长期随访证实。
随着民众健康体检意识的增强及高分辨率超声技术的普及，甲状腺癌在国内外的发病率呈现出快速增高的趋势。甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲状腺癌中最常见的一种类型，归属于内分泌恶性肿瘤，其在甲状腺癌新发病例中约占 90% 以上[1]。Kwak等[2]报道，在美国，PTC 占甲状腺癌的 70%～80%，韩国约占 95% 以上。PTC 常常合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis，CLT）、腺瘤、结节性甲状腺肿等其他良性疾病。CLT 又称桥本甲状腺炎或桥本病，是最常见的自身免疫性甲状腺炎性疾病。典型 CLT 患者多表现为无痛性甲状腺弥漫性肿大，多数伴有局部肿块，后期常常导致甲状腺功能减退。自从 Dailey 等[3]首次病理证实 CLT 合并 PTC 以来，两者合并的发病率呈上升趋势；后续研究[4-5]逐渐发现本病好发于年轻女性，具有低复发率、高生存率、隐匿性、低转移率、较少的腺外浸润、总体预后好等临床特点，这种并存现象也引起了国内外学者的普遍关注与研究。笔者通过计算机检索 PubMed、Web of Science、SpringerLink、万方、CNKI 及VIP 数据库中的相关文献，主要对 CLT 合并 PTC 的流行病学、发病相关机制、治疗、预后等方面进行综述，以期为 PTC 的早期诊断、预后判断及防治提供一些理论依据。
1 CLT 合并 PTC 的流行病学特征
近年来，随着加碘食盐的广泛普及，CLT 和 PTC 的发病率在许多国家都呈现出明显增高的趋势[6-7]，其中 PTC 中约有 10%～58% 的患者合并有 CLT[8-9]。我国学者报道 CLT 合并 PTC 的发病率为 13.3%～29.4%[10-11]，国外文献报道由最初的 0.5%～23.0%[12]上升到目前的 12.0%～43.8%[13]。另有研究[14]表明，CLT 在甲状腺良性肿瘤中的发病率明显低于其在 PTC 中的发病率。一项有关 CLT 与 PTC 关系的 meta 分析[15]结果提示，CLT 合并 PTC 的发病率不仅是 CLT 合并良性甲状腺病变的 2.8 倍，也是 CLT 合并其他类型甲状腺癌的 1.99 倍。复旦大学附属肿瘤医院对 2008～2010 年期间的 66 109 例行甲状腺手术的患者进行回顾性研究[16]发现，653 例 CLT 患者中伴有 PTC 者占 58.3%（381/653），非 CLT 患者中 PTC 的患病率为 44.3%（2 416/5 456）。Giagourta 等[17]对希腊亚历山德拉医院 1996～2012 年期间 1 380 例行甲状腺手术患者进行回顾性研究，其中 CLT 伴甲状腺良性病变占 29%（240/824），CLT 伴 PTC 占 31.9%（441/1 380）。以上研究结果提示，CLT 与 PTC 之间可能有着密切的关系。
Jeong 等[18]和 Kim 等[19]研究报道，CLT 合并 PTC 好发于女性，肿瘤的平均大小及平均发病年龄均小于单纯 PTC，且其存活率远远高于后者。据 Zhang 等[10]对国内一项 1 735 例 PTC 患者的回顾性研究报道，男性 CLT 患者 PTC 发生率（44.3%）明显高于女性患者（28.3%）。以上研究结果提示，性别不同可能与 CLT 伴发 PTC 密切相关。
Okayasu 等[20-21]研究发现，在 CLT 伴发 PTC 患者的发病率上，美洲的白人女性（76.0%）与黑人女性（46.2%）存在差异；此外，有研究[22-23]也发现，在 CLT 的发病率上，白人女性与黑人女性也不尽相同，提示不同种族背景的患者 CLT 合并 PTC 或 CLT 发病率不尽相同。
笔者认为，引起这种较大差异的可能因素包括以下几点：① 不同地域环境和工作背景的影响；② 病理医师技术水平的差异以及病理检查设备的不同（微小癌或隐匿癌的漏诊）；③ 病灶组织诊断标准把握不清，造成对病灶周围淋巴炎症反应的误判；④ 不同民族或种族间的差异等。
2 CLT 与 PTC 病因间的关系
自从 Dailey 等[3]于 1955 年首次提出并证实 CLT 与甲状腺癌具有相关性的观点以来，其后有大量学者[19,24-25]陆续报道 CLT 与 PTC 之间关系密切，CLT 周围的炎性环境可为 PTC 的诱因，同时也可抑制 PTC 的进展，PTC 周围的淋巴细胞及浆细胞又可引起 CLT 的发生，二者之间存在相互促进、相互发展的关系，但两者之间明确的关系至今尚未研究清楚，仍需进一步研究及探讨。
3 CLT 合并 PTC 的发病机制
目前关于 CLT 合并 PTC 的发病机制尚未研究清楚，与之有关的学说可归纳如下。
3.1 共同因素学说
3.1.1 内分泌因素 CLT 患者由于受自身免疫的作用导致甲状腺组织破坏，常导致甲状腺功能减退，负反馈地引起促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌增加，而 TSH 的生物活性与甲状腺癌的患病率呈正相关，TSH 增高时可能导致甲状腺滤泡上皮细胞异常增生，这可能是促进甲状腺癌发生的原因[26]，此观点也被 Franco 等[27]的动物试验证实，在植入 BRAF 基因突变的小鼠中，未敲除 TSH 受体基因组的血清 TSH 明显升高，甲状腺组织癌变率高，而被敲除 TSH 受体基因组则不能诱导出癌的发生。因此笔者认为，积极干预 CLT 引起的 TSH 升高（甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退）可能会有利于降低 PTC 的发生。
3.1.2 自身免疫因素 CLT 为自身免疫性疾病，在人群中发病率较高，周围常伴有淋巴细胞浸润，PTC 周围也有淋巴细胞浸润，因此有学者认为，CLT 合并 PTC 并非偶然现象。研究[14]表明，CLT 在甲状腺良性肿瘤中的发病率明显低于其在 PTC 中的发病率。还有研究[28]表明，抗甲状腺球蛋白抗体和抗甲状腺过氧化物酶抗体在 CLT 与 PTC 患者的血清中均呈阳性表达，并且抗甲状腺球蛋白抗体>1 μU/mL 是 PTC 的独立危险因素。因此笔者认为，淋巴细胞浸润与抗体表达阳性可能激发了甲状腺癌的自身免疫反应，促进了癌症的发生与转移。另有学者进一步研究[29]发现，正常甲状腺组织不存在树突状细胞，而 CLT 和 PTC 组织中均存在大量树突状细胞。树突状细胞可通过激活免疫杀伤细胞，造成组织的免疫损害；并且随着自身免疫炎症反应的增强，甲状腺滤泡上皮细胞显著增生，最终导致原癌基因突变及癌症的发生。此外，还有研究[30]结果表明，调节性 T 淋巴细胞可能是 CLT 易发生癌变的另一个重要因素。因此笔者推测，树突状细胞、调节性 T 淋巴细胞有可能参与了 CLT 与 PTC 的发生与发展。
3.1.3 环境因素 ① 电离辐射。目前关于头颈部放射史是否会导致 CLT 与 PTC 的研究尚存在不同意见。但多数研究[31-32]表明，放射线可能是 CLT 和 PTC 的共同高危因素。电离辐射（来源于核事故、放射职业、医源性放射等）不仅可以造成甲状腺上皮细胞的破坏，引起甲状腺自身抗体的产生，而且还可以导致血中甲状腺素水平下降，负反馈地引起 TSH 水平升高，最终导致甲状腺上皮细胞增生及癌变。1986 年乌克兰切尔诺贝利核泄露事故发生后，生活在当地的小孩 CLT 及 PTC 的患病率明显升高[33]。也有研究[34]表明，CLT 或 PTC 与辐射的时间和辐射剂量有关。因此笔者认为，对于已经明确的致病因素进行早期预防，如在核事故前后及时服用碘化钾能有效阻止甲状腺对放射性碘的吸收，以及倡导减少不必要的医疗放射暴露或减少医疗照射剂量，可能会有利于降低 PTC 的发生。② 碘摄取量。自从 WHO 推荐应用食盐加碘以来，甲状腺疾病的患病率明显上升，且呈现出地域性差异，表现为高碘地区 PTC 患病率升高，低碘地区甲状腺滤泡状癌和甲状腺未分化癌患病率升高[35-36]。Latrofa 等[37]及 Kanno 等[38]的相关研究表明，摄碘量的高低与 CLT 和 PTC 的关系密切，但高碘与低碘引起 CLT 和 PTC 的机制不同。有学者[39-40]推测，摄碘量过高可通过抑制甲状腺上皮细胞的钠-碘转运体，使得甲状腺细胞内碘减少，负反馈地引起 TSH 升高，导致甲状腺增生肥大，或者由于 T4 释放障碍，引起胶质潴留，导致甲状腺肿大，最终癌变。而摄碘量过低导致的 PTC，可能与低碘负反馈刺激脑垂体分泌过多 TSH 有关。目前关于高碘引起自身免疫性甲状腺疾病的具体发病机制仍不明确，大致包括氧化损伤作用、甲状腺球蛋白抗原性的变化、人类白细胞抗原-Ⅱ 类基因异常表达、碘抑制逃逸作用的丧失等机制。一项来自沿海地区有关桥本病与尿碘水平关系的研究[41]表明，当地居民的尿碘排泄越高，越易患桥本病。可见高碘在自身免疫性甲状腺疾病的发生过程中扮演了重要角色。因此笔者认为，摄碘量的高低可能是导致 CLT 与 PTC 并存现象的共同因素。
3.2 癌前病变学说
CLT 作为一种自身免疫性炎症，可能通过炎症机制介导癌症的发生。Zhang 等[10]的研究表明，CLT 组结节的癌变率可达 29.4%，远高于非 CLT 组的 19.4%（P<0.05）。Jankovic 等[24]研究表明，炎症可通过活性氧簇启动细胞氧化应激反应，诱导 DNA 的破坏和促使细胞凋亡，从而使磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶等类似通路过度激活进而引起癌变，提示了 PTC 可能由 CLT 演变而来。Büyükaşık 等[42]研究表明，CLT 合并 PTC 的滤泡上皮细胞与癌细胞之间可观察到滤泡上皮细胞直接移行为癌细胞的现象。上述研究结果提示，CLT 与 PTC 的确存在一定关联。
3.3 共同分子机制
CLT 和 PTC 有着共同的分子病理学机制，目前有多种细胞分子在 CLT 和 PTC 中的表达阳性率明显高于其他甲状腺疾病。研究[30]表明，RET 原癌基因经基因重排后被称为 PTC 癌基因，与 PTC 的发生密切相关，一方面 CLT 通过自身免疫反应募集炎症细胞促进了 RET/PTC 重排的发生，另一方面重排的发生又加剧了炎症反应的进行，两者相互促进，最终导致了 PTC 的发生；在 PTC 中 CK19 表达为强阳性，在 CLT 的腺瘤样结构区 CK19 也呈强表达，CLT 伴 CK19 高表达可能是 PTC 发生的一种癌前状态。Kim 等[43]研究发现，CLT 和 PTC 中 BRAF 突变率均明显升高，而其他甲状腺病变中 BRAF 的突变则阴性或表达率低，提示 BRAF 基因突变可能为 CLT 与 PTC 相关的机制之一。此外，在 CLT 与 PTC 组织中增殖细胞核抗原、p63、p53、Bcl-2、Bax 等[25,44]也表现出差异性表达。因此笔者认为，通过检测上述分子在标本中的表达程度，可用来研究二者发病的共同分子机制，为今后 PTC 的早期预防、早期发现、早期诊断及早期治疗提供理论依据。
3.4 炎症浸润学说
目前有部分观点[19,25]认为，PTC 周围的淋巴细胞及浆细胞反应性增生，经免疫反应后导致 CLT 的发生，并认为这些炎症细胞可能是 CLT 及 PTC 发生的共同病因。Okayasu[21]研究发现，PTC 患者的淋巴细胞浸润程度明显比良性甲状腺损害的患者要高，表明炎症细胞可能与 PTC 的发生密切相关。Cordioli 等[45]发现，CD4+ T 淋巴细胞在免疫保护中发挥核心作用，幼稚 CD4+ T 淋巴细胞发生分化，表明 CD4+ T 淋巴细胞可能与 PTC 的发生相关。而 Kebebew 等[9]的研究发现，合并 CLT 的 PTC 患者的预后较不合并 CLT 的 PTC 患者好，结果提示，炎症细胞可能对癌细胞的侵袭存在抵抗作用。然而并非所有的炎症因子均对其预后较好，如天然免疫细胞如巨噬细胞和肥大细胞的出现可能会增进肿瘤进程，并且与恶性预后存在相关性[46-47]。
4 CTL 合并 PTC 的治疗
近几年来，因为种种原因导致 CLT 合并 PTC 的发病率明显升高，其具有术前诊断难度大、发病隐匿、进展缓慢、临床表现复杂、淋巴结转移少、复发率低、总体预后好等临床特点，但在临床上对于手术的方式和手术切除的范围仍有不同意见。
笔者认为，对于单纯 CLT 患者，可采取内科保守治疗；对于 CLT 合并 PTC 的患者原则上应该采取 PTC 的治疗方案，并根据病灶大小、病灶类型、分化程度、肿瘤 TNM 分期及危险程度进行个体化治疗。
CLT 合并 PTC 的手术方式选择[48]：① 对于癌灶直径<1 cm 的患者，应采取腺叶切除。② 对于癌灶直径>1 cm 且<4 cm 的患者采取腺体全切除、近全切除或单侧腺叶切除。③ 对于癌灶直径>4 cm、腺体外侵犯（cT4）、淋巴结转移（cN1）或远处转移（cM1）者，应行腺体全切除或近全切除。④ 对于经术前细针穿刺细胞学或术中冰冻病理学检查明确淋巴结转移者，同期应行治疗性的中央区淋巴结清扫（第 Ⅵ 组），如经活检证实颈侧淋巴结转移者应加做颈侧区淋巴结清扫。对于淋巴结性质不明确者，应结合患者的年龄、身体状况及术前彩超所示肿大淋巴结的大小、形状、分布等因素决定是否同期行淋巴结清扫术，而不应盲目地行颈部淋巴结清扫，造成术后乳糜漏等并发症的发生。
此外，除目前所采用的手术治疗和内分泌治疗外，还有内放射治疗、分子靶向治疗、中医治疗等相关辅助治疗，同样也取得了一定的疗效。
5 CTL 合并 PTC 的预后
CLT 对 PTC 的预后是否存在影响是目前学术界争论的焦点。大多数研究[19, 49-50]显示，合并 CLT 的 PTC 患者预后较好。杨晓晨等[51]也报道，与单纯 PTC 患者相比，CLT 合并 PTC 患者具有更好的预后。分析其原因：CLT 合并 PTC 患者有更好的预后可能与其 CLT 的自身免疫反应有关，甲状腺自身抗体通过识别癌细胞或转移的淋巴结，破坏甲状腺滤泡细胞，进而杀伤癌细胞而延缓其进展；或者由 CLT 的免疫蛋白及补体介导的体液免疫应答和淋巴细胞介导的细胞免疫应答一起参与癌细胞的杀伤，进而抑制肿瘤的生长和增殖，降低其复发率或转移率。另有学者[52]认为，合并 CLT 的 PTC 患者预后较好的原因也可能是由于 CLT 中致癌基因诱导分泌的细胞因子与炎性介质干扰了肿瘤血管的生成，导致肿瘤细胞营养供应不良，限制了肿瘤的生长。但是也有少数学者[53]认为，CLT 对 PTC 患者的预后并没有保护性作用。
6 小结及展望
CLT 与 PTC 关系密切，电离辐射、碘摄取量、内分泌失调、免疫紊乱、分子生物学等多种因素的综合作用和内在联系可能促进了 CLT 合并 PTC 的发生与发展。对于单纯 CLT 患者，尤其是绝经前期女性，应高度关注，并应定期随访。对于 CLT 合并 PTC 患者，应根据患者原发病灶大小、淋巴结转移、是否合并高危因素等情况实施个体化治疗，避免盲目扩大手术范围，造成不必要的术后并发症；同时也应避免过于保守治疗而错过最佳治疗时期，或是手术范围不足而造成原发肿瘤的复发和转移。目前有关 CLT 合并 PTC 的分子生物学变化规律、发病机制（如分子机制、信号通路等）、与预后的关系等诸多问题尚需进一步的临床研究及后期长期随访证实。