引用本文： 邱海波, 周志伟. 大数据时代胃肠间质瘤研究的使命. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(2): 141-145. doi: 10.7507/1007-9424.201701054 复制
2012 年以来，大数据（big data）一词越来越多地被提及，大数据孕育于信息通信技术的日渐普及和成熟，它对社会经济生活产生的影响绝不限于技术层面，更本质上，它是为我们看待世界提供了一种全新的方法，即决策行为将日益基于数据分析做出，而不是像过去更多的是凭借经验和直觉做出。大数据的应用越来越彰显出它的优势，占领的领域也将越来越大，尤其在生物医学领域其优势更加明显。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一种罕见疾病，其发病率仅约 1/10万～ 2/10 万[1-2]。罕见疾病是人类医学面临的最大挑战之一。目前已知 7 000 种罕见疾病，80% 属于基因缺陷疾病，仅 1% 的患者有药可医。幸运的是，由于在前期研究[3]中已经发现了 GIST 是起源于胃肠道 Cajal 细胞的间叶源性肿瘤，其发病机制目前多认为是由受体酪氨酸激酶 kit 或 PDGFRA 基因突变以及高度激活状态的癌基因蛋白表达导致的，约 86% 的患者携带 kit 或 PDGFRA 基因突变。由于发病机制的明确以及后续伊马替尼[4]、舒尼替尼[5]、瑞戈非尼[6]等药物的成功研发，极大地延长了 GIST 患者的生存时间，改善了他们的生活质量。
目前，GIST 的分子生物学研究已经进入一个比较成熟的阶段。分子遗传学信息已经渗透到病因学、发病机制、诊断、靶向治疗、耐药机制、预后判断等课题，因此，GIST 的治疗效果发生了显著的变化。但是仍有许多未知的问题有待于研究者进一步解决，然而由于 GIST 发病率较低，研究方法难以等同于其他大病种，因此，大数据研究方法就显得尤为重要。大数据时代，GIST 研究领域有待于解决的重要问题主要有以下方面。
1 GIST 的危险度分期
在 2002 年，Fletcher 等[7]首先通过肿瘤大小和有丝分裂数将 GIST 患者分为低、中、高复发风险之后，其危险度分期一直是临床关注的重点。2006 年 Miettinen 等[8]则根据影响 GIST 的预后因素，计算出患者的复发风险比，将每一例患者的具体复发风险计算出来，对预后的判断简洁明了，这项标准后来被称为“AFIP 标准”，其目前在美国和欧洲的临床中运用广泛。在 2008 年，Joensuu[9]将术中肿瘤破裂一并纳入 GIST 的危险度分期，使其进一步完善，能够更好地预测 GIST 患者的预后且已经用于指导辅助治疗，称为“改良 NIH 标准”。然而这些标准在临床应用中仍然存在着争议，或多或少都存在着一些缺陷。因此，如何更加准确地预测 GIST 患者的预后且为后续治疗提供依据成为了研究者们的重要任务。
近年来，在 GIST 的预后判断领域也获得了一些重要的进展，涌现出了一些新的预后预测系统。2009 年，Gold 等[10]将肿瘤部位、大小、有丝分裂数等纳入研究，采用了一种新的统计学方法 nomogram，其结果显示，该方法预测患者预后的价值好于 2001 年的 NIH 标准，而与 2006 年的 AFIP 标准相比，虽然准确度更高，但是差异并没有统计学意义。2012 年，Joensuu 等[11]推出了一项新的方法，即使用热图（contour map）的方式，结果显示，这种新的方法对于单病灶且已接受手术切除的 GIST 患者其预后预测价值明显好于 2006 年的 AFIP 标准和 2008 年的改良 NIH 标准，可以相对准确地预测患者的复发风险系数。
目前大家的共识是，以上这些分期系统各有优劣势。2008 年的改良 NIH 标准对 GIST 切除后进行分期分组，对辅助治疗有指导价值；AFIP 标准可对每例个体患者进行预后复发判断；nomogram、contour map 等方法的出现，在复发风险和预后判断的准确性上似乎有了进一步的提升，但是因其操作上稍显复杂，是否能够在临床上广泛运用仍有待于进一步的验证。因此，大数据分析在危险度的预判中将显示非常明显的优势。
首先，因为 GIST 的危险度分期都是回顾既往未曾接受伊马替尼辅助治疗患者的复发风险，从而对这种类似病理分期的患者预测其复发风险以及指导辅助治疗。自从 2009 年第一个辅助治疗研究 ACOSOG Z9001[12]证实伊马替尼辅助治疗可以让高复发风险的患者获益以来，基本上全球的患者都接受了伊马替尼辅助治疗，全球范围内很难寻找未接受伊马替尼辅助治疗的患者，更无法组织相关前瞻性研究。
其次，2009 年之前，由于对 GIST 的认识相对较浅，每个医学中心的患者并不多。因此，如何组织和利用之前未进行伊马替尼辅助治疗患者的所有临床病理资料以及随访信息进行分析，从而提出一个更加准确的分期，为临床提供便利，将会是大数据研究的重要任务与使命之一。
2 GIST 的辅助治疗
辅助治疗也一直是 GIST 领域的研究热点。一项双盲随机Ⅲ期研究（ACOSOG Z9001）[13]探讨了伊马替尼治疗情况，随机分配原发局限性 GISTs（肿瘤大小≥3 cm）患者，手术切除后给予伊马替尼 400 mg/d（317 例）或安慰剂（328 例）治疗 1 年，经过 74 个月的中位随访时间后，伊马替尼组与安慰剂组相比，1 年无复发生存率明显更高〔HR：0.6；95%CI（0.43，0.75）；P<0.001〕，2 组的总生存率比较差异无统计学意义；进一步分析结果显示，在 kit 外显子 11 缺失（不是 kit 外显子 11 插入或点突变、kit 外显子 9 突变、PDGFRA 突变或野生型）的 GIST 患者有更高的无复发生存率，肿瘤突变类型在安慰剂组中与无复发生存率无关。另外一项来自北欧肉瘤团队的Ⅲ期随机临床研究（SSGXⅧ/AIO）[14]的结果提示，在估计复发风险高的患者，术后伊马替尼治疗 36 个月较治疗 12 个月能明显改善患者的无复发生存率和总生存率；在该研究中，术后复发风险高的患者（肿瘤>10 cm 且核分裂数>10/50 HPF、肿瘤>5 cm 且核分裂数>5/50 HPF 或复发风险>50%）术后被随机分配接受 12 个月（n=200）或 36 个月（n=200）的伊马替尼治疗，中位随访时间为 54 个月，36 个月组无复发生存率和总生存率均明显长于 12 个月组（5 年无复发生存率为 65.6% 比 47.9%，P<0.000 1；5 年总生存率为 92.0% 比 81.7%，P=0.019）。基于 ACOSOG Z9001 研究[13]和随机Ⅲ期研究（SSGXⅧ/AIO）[14]的结果，NCCN 指南推荐，对于术前未接受伊马替尼治疗且具有中危或高危复发风险的 GIST 患者在术后应考虑接受至少 36 个月的伊马替尼治疗。
复发风险评估对于筛选出能够从完全切除术后治疗中获益的患者至关重要。在 ACOSOG Z9001 研究[12]中，仅基于肿瘤大小进行风险分层，术后伊马替尼治疗提高了肿瘤大小≥3 cm 的 GIST 患者的无复发生存率；在有中危（≥6 cm 且<10 cm）和高危（≥10 cm）复发风险的患者中，术后伊马替尼治疗对无复发生存率有显著改善。在 SSGXⅧ/AIO 研究[14]中，基于肿瘤大小、部位、有丝分裂数以及肿瘤破裂进行风险分层，有高危复发风险的患者（分裂指数>5/50 HPF，肿瘤大小>5 cm，非胃部肿瘤，肿瘤破裂）具有生存获益。
然而，仔细研究以上这些临床研究的结果，我们注意到一些细节：在 ACOSOG Z9001 研究中，在停止给予伊马替尼辅助治疗后每年的复发率又升至 31%；在治疗期间，每年复发率为 4%，但是在治疗停止后每年复发率增至 8%，其总体生存时间比较差异并无统计学意义。
2016 年发表的另外一项欧洲 EORTC62024 的研究中，手术切除肿瘤危险度分级评价为高危的患者，被随机分配至伊马替尼辅助治疗 2 年或无伊马替尼治疗，3 年的无病生存率分别为 84% 和 66%，而 5 年的无病生存率之间的差异已经大大缩小，分别为 69% 和 63%，该研究中描述，患者及时停药后复发转移，绝大部分患者仍对伊马替尼敏感，因此，提出了一个新的概念——IFFS（imatinib failure-free survival，IFFS），发现伊马替尼辅助治疗 2 年组与无伊马替尼辅助治疗组患者的 IFFS 比较差异并无统计学意义。尽管这个研究存在着一些小的瑕疵，然而给 GIST 的临床医生带来了巨大的困惑：GIST 术后辅助治疗到底能否让患者的总生存时间受益？辅助治疗是否只是推迟了患者复发或转移的时间[14]？针对伊马替尼辅助治疗的一系列困惑，国内中山大学肿瘤医院和北京肿瘤医院也牵头了国内多中心临床研究，针对高危患者探讨了辅助治疗的年限，期待这些研究结果能够为临床实践提供更多的证据支持，这同样是一个大样本的研究，这也正是大数据时代，GIST 研究领域的一个重要课题。
3 晚期 GIST 患者的治疗
对于晚期 GIST 患者的治疗，近 15 年来已经取得了极大的进展。目前 NCCN 指南针对伊马替尼 400 mg/d 治疗失败之后的药物选择是既可以选择换药为舒尼替尼，亦可以选择伊马替尼加量。如何选择才能让患者的总生存率更加获益，目前研究者仍没有定论，仍需要我们进行更多的研究加以论证，这也将是大数据时代的重要研究项目。
此外，一线伊马替尼和二线舒尼替尼在晚期 GIST 患者中的标准地位确立之后，研究者仍然一直在尝试寻找新的药物。靶向作用于 kit、PDGFRA 和 VEGFR 的多激酶抑制剂瑞戈非尼最近被药品食品管理局（FDA）批准用于既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部进展、不可切除或转移性 GIST 患者的治疗。GRID 研究[6]首次确立了瑞戈非尼在晚期 GIST 中的三线治疗地位，在伊马替尼、舒尼替尼治疗失败的 GIST 中瑞戈非尼治疗可获得 4.8 个月的中位无进展生存期。在一项纳入 38 例接受伊马替尼和舒尼替尼治疗后疾病发生进展的肿瘤不可切除、kit 阳性的 GIST 患者的前瞻性多中心Ⅱ期临床研究[15]中，索拉非尼治疗带来了 68% 的疾病控制率（55% 患者获得了疾病稳定，13% 获得了部分缓解），中位无进展生存期和总生存期分别为 5.2 个月和 11.6 个月，1 年和 2 年生存率分别为 50% 和 29%。值得注意的是，这项研究中的患者既往并未接受瑞戈非尼治疗，瑞戈非尼序贯索拉非尼用于对伊马替尼和舒尼替尼耐药的转移性 GIST 患者治疗的疗效尚未进行研究。帕唑帕尼对非选择性的、既往接受了充分治疗的晚期 GIST 患者显示出临界疗效。在一项纳入至少经历过伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期 GIST 患者（n=25）的多中心Ⅱ期研究[16]中，帕唑帕尼具有良好的耐受性，48% 的患者获得了疾病稳定，24 周疾病无进展（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）率为 17%，中位无进展生存期和总生存期分别为 1.9 个月和 10.7 个月。然而，对于晚期 GIST 患者，在一线伊马替尼、二线舒尼替尼治疗失败之后，除了瑞戈非尼已经取得了足够的证据外，其他新的药物需要更大样本量研究的证实。
GIST 目前虽然发病率低，但很快成为了实体瘤靶向治疗的标本，是因为 GIST 的每种基因类型的治疗策略都不尽相同，因此，根据基因类型选择相对应的药物治疗很重要。已证实 PDFGRA D842V 突变会导致伊马替尼产生很高的耐药性，在对达沙替尼的初步研究[17]中已显示出了其对 D842V 突变有治疗活性，因此，达沙替尼可以作为此类伊马替尼耐药 GIST 患者的有效治疗选择。在一项纳入 50 例对伊马替尼耐药的晚期 GIST 患者的Ⅱ期研究[18]中，采用 Choi 等[19]的标准对药物治疗的应答情况进行评估，结果显示，达沙替尼治疗的中位无进展生存期和总生存期分别为 2 个月和 19 个月，而野生型 GIST 患者的中位无进展生存期为 8.4 个月。不过，PDFGRA D842V 突变本身在所有的 GIST 中大约仅占 3%～5%[20]，其在 GIST 本身就是罕见病的基础上就显得更加罕见，从研究的角度来看，这类患者非常“珍贵”，但是临床上又迫切需要解决这部分患者的治疗问题，因此也特别迫切需要集中各大中心甚至全球患者的大数据进行分析及进行相关研究，为最终找到合适的药物提供研究基础与治疗证据。
4 野生型 GIST 的治疗
绝大部分（95%）GISTs 患者表达 kit（CD117），近 80% 的 GISTs 患者在酪氨酸激酶受体编码基因 kit 存在着突变，5%～10% 的 GISTs 患者在另外一个酪氨酸激酶受体相关编码基因 PDGFRA 存在着突变，大约 10%～15% 的 GISTs 患者无法检测出 kit 或 PDGFRA 基因的突变（野生型 GIST）[21-23]。对于 kit 或 PDGFRA 基因无突变的 GIST，以前称之为野生型 GIST，在 2010 年发现这一类患者很多是由于琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺乏[24]，后来发现 SDH 缺乏包括了 SDHX 突变以及 SDHC 表观遗传学的改变[25]，因此，在 2016 年《JAMA Oncol》杂志[26]上发表的文章中首次将 kit 或 PDGFRA 基因无突变的 GIST 患者分为了 SDH 表达、SDHX 突变及 SDHC 表观遗传学改变 3 类，这也是目前针对 kit 或 PDGFRA 野生型患者的基因类型报道最全面的研究。
虽然野生型 GIST 患者有其截然不同的生物学行为及治疗策略，然而寻找这类患者的真正驱动基因仍然也是大数据时代重要的命题。目前，针对这一类患者，也有 Linsitinib 等药物正在进行临床研究；此外，还有 Vandetanib 用于野生型 GIST 的Ⅱ期临床研究，我们期待这些研究的结果为临床治疗提供更多的证据。由于野生型 GIST 患者本身占总体人群的比例低，发病患者更少，因而更需要大数据的研究方法，将患者整合并进行相关的临床研究，为临床提供治疗依据。
5 国内 GIST 的研究现状
关于 GIST 的大数据研究，目前在国外已逐渐开展，如在美国，基于 SEER 数据库的研究，调查了 GIST 的流行病学以及预后分析[27-28]。但是 GIST 的大数据研究的最大前景还是在中国，因为中国人口基数大，发病患者多，对于 GIST 的研究具有得天独厚的优势。
目前，我们也欣喜地看到，国内不断有多中心的协作组成立，如华南协作组、西部协作组、福建协作组、山东协作组等，而且也有大样本的 GIST 研究结果已经发表，如中国四家医学中心组成的 CN-GIST，共收集了 2 800 多例患者，分析了中国 GIST 患者的流行病学、疾病特征以及预后情况，阐述了中国 GIST 的诊断与治疗现状[20,29]。这仅仅是国内 4 家区域性医疗中心的数据，可见国内医疗中心在 GIST 诊治容量方面的优势。因此，我们也特别希望国内的 GIST 研究者同道一起携手将国内 GIST 的数据进行整合，创建大型 GIST 数据库，从而解决更多的临床实践中出现的科学问题。
6 展望
在大数据时代，疾病的诊断和治疗将通过从大样本数据中寻找每例个体所匹配的案例，为临床决策提供参考。对于 GIST 这种罕见疾病来说，大数据研究更具有无可比拟的优势。然而，目前主要的障碍在于缺乏足够的有效数据，针对这些障碍的解决方法有：首先对临床行为进行规范，从规范的诊治行为产生可应用的有效数据；其次，改善数据采集流程，使之与临床医疗服务过程有机结合；最后，也几乎是最重要的，就是所有的 GIST 研究者必须具备平等互惠、团结共赢的合作精神。同样的，各单位均应重视样本的采集与保存，并应用多个平台的检测方法，有望形成过去无法设想的海量数据。只有在产生足够数据的前提下，大数据的开发应用才得以成为可能。
虽然我国的 GIST 研究起步较晚，但近几年的发展较为迅速，我们既要正视我们与欧美国家的差距，同时也要看到我们巨大的潜力，未来国内的 GIST 研究值得期待。以后，医院间、区域化乃至全国的合作将常态化，大数据研究将为恶性肿瘤的精准医疗在我国的发展创造契机。
2012 年以来，大数据（big data）一词越来越多地被提及，大数据孕育于信息通信技术的日渐普及和成熟，它对社会经济生活产生的影响绝不限于技术层面，更本质上，它是为我们看待世界提供了一种全新的方法，即决策行为将日益基于数据分析做出，而不是像过去更多的是凭借经验和直觉做出。大数据的应用越来越彰显出它的优势，占领的领域也将越来越大，尤其在生物医学领域其优势更加明显。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是一种罕见疾病，其发病率仅约 1/10万～ 2/10 万[1-2]。罕见疾病是人类医学面临的最大挑战之一。目前已知 7 000 种罕见疾病，80% 属于基因缺陷疾病，仅 1% 的患者有药可医。幸运的是，由于在前期研究[3]中已经发现了 GIST 是起源于胃肠道 Cajal 细胞的间叶源性肿瘤，其发病机制目前多认为是由受体酪氨酸激酶 kit 或 PDGFRA 基因突变以及高度激活状态的癌基因蛋白表达导致的，约 86% 的患者携带 kit 或 PDGFRA 基因突变。由于发病机制的明确以及后续伊马替尼[4]、舒尼替尼[5]、瑞戈非尼[6]等药物的成功研发，极大地延长了 GIST 患者的生存时间，改善了他们的生活质量。
目前，GIST 的分子生物学研究已经进入一个比较成熟的阶段。分子遗传学信息已经渗透到病因学、发病机制、诊断、靶向治疗、耐药机制、预后判断等课题，因此，GIST 的治疗效果发生了显著的变化。但是仍有许多未知的问题有待于研究者进一步解决，然而由于 GIST 发病率较低，研究方法难以等同于其他大病种，因此，大数据研究方法就显得尤为重要。大数据时代，GIST 研究领域有待于解决的重要问题主要有以下方面。
1 GIST 的危险度分期
在 2002 年，Fletcher 等[7]首先通过肿瘤大小和有丝分裂数将 GIST 患者分为低、中、高复发风险之后，其危险度分期一直是临床关注的重点。2006 年 Miettinen 等[8]则根据影响 GIST 的预后因素，计算出患者的复发风险比，将每一例患者的具体复发风险计算出来，对预后的判断简洁明了，这项标准后来被称为“AFIP 标准”，其目前在美国和欧洲的临床中运用广泛。在 2008 年，Joensuu[9]将术中肿瘤破裂一并纳入 GIST 的危险度分期，使其进一步完善，能够更好地预测 GIST 患者的预后且已经用于指导辅助治疗，称为“改良 NIH 标准”。然而这些标准在临床应用中仍然存在着争议，或多或少都存在着一些缺陷。因此，如何更加准确地预测 GIST 患者的预后且为后续治疗提供依据成为了研究者们的重要任务。
近年来，在 GIST 的预后判断领域也获得了一些重要的进展，涌现出了一些新的预后预测系统。2009 年，Gold 等[10]将肿瘤部位、大小、有丝分裂数等纳入研究，采用了一种新的统计学方法 nomogram，其结果显示，该方法预测患者预后的价值好于 2001 年的 NIH 标准，而与 2006 年的 AFIP 标准相比，虽然准确度更高，但是差异并没有统计学意义。2012 年，Joensuu 等[11]推出了一项新的方法，即使用热图（contour map）的方式，结果显示，这种新的方法对于单病灶且已接受手术切除的 GIST 患者其预后预测价值明显好于 2006 年的 AFIP 标准和 2008 年的改良 NIH 标准，可以相对准确地预测患者的复发风险系数。
目前大家的共识是，以上这些分期系统各有优劣势。2008 年的改良 NIH 标准对 GIST 切除后进行分期分组，对辅助治疗有指导价值；AFIP 标准可对每例个体患者进行预后复发判断；nomogram、contour map 等方法的出现，在复发风险和预后判断的准确性上似乎有了进一步的提升，但是因其操作上稍显复杂，是否能够在临床上广泛运用仍有待于进一步的验证。因此，大数据分析在危险度的预判中将显示非常明显的优势。
首先，因为 GIST 的危险度分期都是回顾既往未曾接受伊马替尼辅助治疗患者的复发风险，从而对这种类似病理分期的患者预测其复发风险以及指导辅助治疗。自从 2009 年第一个辅助治疗研究 ACOSOG Z9001[12]证实伊马替尼辅助治疗可以让高复发风险的患者获益以来，基本上全球的患者都接受了伊马替尼辅助治疗，全球范围内很难寻找未接受伊马替尼辅助治疗的患者，更无法组织相关前瞻性研究。
其次，2009 年之前，由于对 GIST 的认识相对较浅，每个医学中心的患者并不多。因此，如何组织和利用之前未进行伊马替尼辅助治疗患者的所有临床病理资料以及随访信息进行分析，从而提出一个更加准确的分期，为临床提供便利，将会是大数据研究的重要任务与使命之一。
2 GIST 的辅助治疗
辅助治疗也一直是 GIST 领域的研究热点。一项双盲随机Ⅲ期研究（ACOSOG Z9001）[13]探讨了伊马替尼治疗情况，随机分配原发局限性 GISTs（肿瘤大小≥3 cm）患者，手术切除后给予伊马替尼 400 mg/d（317 例）或安慰剂（328 例）治疗 1 年，经过 74 个月的中位随访时间后，伊马替尼组与安慰剂组相比，1 年无复发生存率明显更高〔HR：0.6；95%CI（0.43，0.75）；P<0.001〕，2 组的总生存率比较差异无统计学意义；进一步分析结果显示，在 kit 外显子 11 缺失（不是 kit 外显子 11 插入或点突变、kit 外显子 9 突变、PDGFRA 突变或野生型）的 GIST 患者有更高的无复发生存率，肿瘤突变类型在安慰剂组中与无复发生存率无关。另外一项来自北欧肉瘤团队的Ⅲ期随机临床研究（SSGXⅧ/AIO）[14]的结果提示，在估计复发风险高的患者，术后伊马替尼治疗 36 个月较治疗 12 个月能明显改善患者的无复发生存率和总生存率；在该研究中，术后复发风险高的患者（肿瘤>10 cm 且核分裂数>10/50 HPF、肿瘤>5 cm 且核分裂数>5/50 HPF 或复发风险>50%）术后被随机分配接受 12 个月（n=200）或 36 个月（n=200）的伊马替尼治疗，中位随访时间为 54 个月，36 个月组无复发生存率和总生存率均明显长于 12 个月组（5 年无复发生存率为 65.6% 比 47.9%，P<0.000 1；5 年总生存率为 92.0% 比 81.7%，P=0.019）。基于 ACOSOG Z9001 研究[13]和随机Ⅲ期研究（SSGXⅧ/AIO）[14]的结果，NCCN 指南推荐，对于术前未接受伊马替尼治疗且具有中危或高危复发风险的 GIST 患者在术后应考虑接受至少 36 个月的伊马替尼治疗。
复发风险评估对于筛选出能够从完全切除术后治疗中获益的患者至关重要。在 ACOSOG Z9001 研究[12]中，仅基于肿瘤大小进行风险分层，术后伊马替尼治疗提高了肿瘤大小≥3 cm 的 GIST 患者的无复发生存率；在有中危（≥6 cm 且<10 cm）和高危（≥10 cm）复发风险的患者中，术后伊马替尼治疗对无复发生存率有显著改善。在 SSGXⅧ/AIO 研究[14]中，基于肿瘤大小、部位、有丝分裂数以及肿瘤破裂进行风险分层，有高危复发风险的患者（分裂指数>5/50 HPF，肿瘤大小>5 cm，非胃部肿瘤，肿瘤破裂）具有生存获益。
然而，仔细研究以上这些临床研究的结果，我们注意到一些细节：在 ACOSOG Z9001 研究中，在停止给予伊马替尼辅助治疗后每年的复发率又升至 31%；在治疗期间，每年复发率为 4%，但是在治疗停止后每年复发率增至 8%，其总体生存时间比较差异并无统计学意义。
2016 年发表的另外一项欧洲 EORTC62024 的研究中，手术切除肿瘤危险度分级评价为高危的患者，被随机分配至伊马替尼辅助治疗 2 年或无伊马替尼治疗，3 年的无病生存率分别为 84% 和 66%，而 5 年的无病生存率之间的差异已经大大缩小，分别为 69% 和 63%，该研究中描述，患者及时停药后复发转移，绝大部分患者仍对伊马替尼敏感，因此，提出了一个新的概念——IFFS（imatinib failure-free survival，IFFS），发现伊马替尼辅助治疗 2 年组与无伊马替尼辅助治疗组患者的 IFFS 比较差异并无统计学意义。尽管这个研究存在着一些小的瑕疵，然而给 GIST 的临床医生带来了巨大的困惑：GIST 术后辅助治疗到底能否让患者的总生存时间受益？辅助治疗是否只是推迟了患者复发或转移的时间[14]？针对伊马替尼辅助治疗的一系列困惑，国内中山大学肿瘤医院和北京肿瘤医院也牵头了国内多中心临床研究，针对高危患者探讨了辅助治疗的年限，期待这些研究结果能够为临床实践提供更多的证据支持，这同样是一个大样本的研究，这也正是大数据时代，GIST 研究领域的一个重要课题。
3 晚期 GIST 患者的治疗
对于晚期 GIST 患者的治疗，近 15 年来已经取得了极大的进展。目前 NCCN 指南针对伊马替尼 400 mg/d 治疗失败之后的药物选择是既可以选择换药为舒尼替尼，亦可以选择伊马替尼加量。如何选择才能让患者的总生存率更加获益，目前研究者仍没有定论，仍需要我们进行更多的研究加以论证，这也将是大数据时代的重要研究项目。
此外，一线伊马替尼和二线舒尼替尼在晚期 GIST 患者中的标准地位确立之后，研究者仍然一直在尝试寻找新的药物。靶向作用于 kit、PDGFRA 和 VEGFR 的多激酶抑制剂瑞戈非尼最近被药品食品管理局（FDA）批准用于既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部进展、不可切除或转移性 GIST 患者的治疗。GRID 研究[6]首次确立了瑞戈非尼在晚期 GIST 中的三线治疗地位，在伊马替尼、舒尼替尼治疗失败的 GIST 中瑞戈非尼治疗可获得 4.8 个月的中位无进展生存期。在一项纳入 38 例接受伊马替尼和舒尼替尼治疗后疾病发生进展的肿瘤不可切除、kit 阳性的 GIST 患者的前瞻性多中心Ⅱ期临床研究[15]中，索拉非尼治疗带来了 68% 的疾病控制率（55% 患者获得了疾病稳定，13% 获得了部分缓解），中位无进展生存期和总生存期分别为 5.2 个月和 11.6 个月，1 年和 2 年生存率分别为 50% 和 29%。值得注意的是，这项研究中的患者既往并未接受瑞戈非尼治疗，瑞戈非尼序贯索拉非尼用于对伊马替尼和舒尼替尼耐药的转移性 GIST 患者治疗的疗效尚未进行研究。帕唑帕尼对非选择性的、既往接受了充分治疗的晚期 GIST 患者显示出临界疗效。在一项纳入至少经历过伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期 GIST 患者（n=25）的多中心Ⅱ期研究[16]中，帕唑帕尼具有良好的耐受性，48% 的患者获得了疾病稳定，24 周疾病无进展（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）率为 17%，中位无进展生存期和总生存期分别为 1.9 个月和 10.7 个月。然而，对于晚期 GIST 患者，在一线伊马替尼、二线舒尼替尼治疗失败之后，除了瑞戈非尼已经取得了足够的证据外，其他新的药物需要更大样本量研究的证实。
GIST 目前虽然发病率低，但很快成为了实体瘤靶向治疗的标本，是因为 GIST 的每种基因类型的治疗策略都不尽相同，因此，根据基因类型选择相对应的药物治疗很重要。已证实 PDFGRA D842V 突变会导致伊马替尼产生很高的耐药性，在对达沙替尼的初步研究[17]中已显示出了其对 D842V 突变有治疗活性，因此，达沙替尼可以作为此类伊马替尼耐药 GIST 患者的有效治疗选择。在一项纳入 50 例对伊马替尼耐药的晚期 GIST 患者的Ⅱ期研究[18]中，采用 Choi 等[19]的标准对药物治疗的应答情况进行评估，结果显示，达沙替尼治疗的中位无进展生存期和总生存期分别为 2 个月和 19 个月，而野生型 GIST 患者的中位无进展生存期为 8.4 个月。不过，PDFGRA D842V 突变本身在所有的 GIST 中大约仅占 3%～5%[20]，其在 GIST 本身就是罕见病的基础上就显得更加罕见，从研究的角度来看，这类患者非常“珍贵”，但是临床上又迫切需要解决这部分患者的治疗问题，因此也特别迫切需要集中各大中心甚至全球患者的大数据进行分析及进行相关研究，为最终找到合适的药物提供研究基础与治疗证据。
4 野生型 GIST 的治疗
绝大部分（95%）GISTs 患者表达 kit（CD117），近 80% 的 GISTs 患者在酪氨酸激酶受体编码基因 kit 存在着突变，5%～10% 的 GISTs 患者在另外一个酪氨酸激酶受体相关编码基因 PDGFRA 存在着突变，大约 10%～15% 的 GISTs 患者无法检测出 kit 或 PDGFRA 基因的突变（野生型 GIST）[21-23]。对于 kit 或 PDGFRA 基因无突变的 GIST，以前称之为野生型 GIST，在 2010 年发现这一类患者很多是由于琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）缺乏[24]，后来发现 SDH 缺乏包括了 SDHX 突变以及 SDHC 表观遗传学的改变[25]，因此，在 2016 年《JAMA Oncol》杂志[26]上发表的文章中首次将 kit 或 PDGFRA 基因无突变的 GIST 患者分为了 SDH 表达、SDHX 突变及 SDHC 表观遗传学改变 3 类，这也是目前针对 kit 或 PDGFRA 野生型患者的基因类型报道最全面的研究。
虽然野生型 GIST 患者有其截然不同的生物学行为及治疗策略，然而寻找这类患者的真正驱动基因仍然也是大数据时代重要的命题。目前，针对这一类患者，也有 Linsitinib 等药物正在进行临床研究；此外，还有 Vandetanib 用于野生型 GIST 的Ⅱ期临床研究，我们期待这些研究的结果为临床治疗提供更多的证据。由于野生型 GIST 患者本身占总体人群的比例低，发病患者更少，因而更需要大数据的研究方法，将患者整合并进行相关的临床研究，为临床提供治疗依据。
5 国内 GIST 的研究现状
关于 GIST 的大数据研究，目前在国外已逐渐开展，如在美国，基于 SEER 数据库的研究，调查了 GIST 的流行病学以及预后分析[27-28]。但是 GIST 的大数据研究的最大前景还是在中国，因为中国人口基数大，发病患者多，对于 GIST 的研究具有得天独厚的优势。
目前，我们也欣喜地看到，国内不断有多中心的协作组成立，如华南协作组、西部协作组、福建协作组、山东协作组等，而且也有大样本的 GIST 研究结果已经发表，如中国四家医学中心组成的 CN-GIST，共收集了 2 800 多例患者，分析了中国 GIST 患者的流行病学、疾病特征以及预后情况，阐述了中国 GIST 的诊断与治疗现状[20,29]。这仅仅是国内 4 家区域性医疗中心的数据，可见国内医疗中心在 GIST 诊治容量方面的优势。因此，我们也特别希望国内的 GIST 研究者同道一起携手将国内 GIST 的数据进行整合，创建大型 GIST 数据库，从而解决更多的临床实践中出现的科学问题。
6 展望
在大数据时代，疾病的诊断和治疗将通过从大样本数据中寻找每例个体所匹配的案例，为临床决策提供参考。对于 GIST 这种罕见疾病来说，大数据研究更具有无可比拟的优势。然而，目前主要的障碍在于缺乏足够的有效数据，针对这些障碍的解决方法有：首先对临床行为进行规范，从规范的诊治行为产生可应用的有效数据；其次，改善数据采集流程，使之与临床医疗服务过程有机结合；最后，也几乎是最重要的，就是所有的 GIST 研究者必须具备平等互惠、团结共赢的合作精神。同样的，各单位均应重视样本的采集与保存，并应用多个平台的检测方法，有望形成过去无法设想的海量数据。只有在产生足够数据的前提下，大数据的开发应用才得以成为可能。
虽然我国的 GIST 研究起步较晚，但近几年的发展较为迅速，我们既要正视我们与欧美国家的差距，同时也要看到我们巨大的潜力，未来国内的 GIST 研究值得期待。以后，医院间、区域化乃至全国的合作将常态化，大数据研究将为恶性肿瘤的精准医疗在我国的发展创造契机。