引用本文： 段婷, 黄子星, 宋彬. 磁共振评价肝细胞癌微血管侵犯的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(7): 880-884. doi: 10.7507/1007-9424.201706024 复制
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最高发的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率第 6 位，死亡率高居第 2 位[1]。根治性切除是目前 HCC 的首选治疗方案，但早期复发（1 年内复发）仍是影响患者预后的重要因素。 微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在显微镜下于微静脉内有成团的癌细胞且周围有明确的内皮细胞环绕，MVI 多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支，这与门静脉为 HCC 主要的出瘤血管有关[2-4]。 MVI 与 HCC 的复发及患者的长期生存率密切相关，Lee 等[5]的研究表明，无 MVI 患者的术后 1、2 及 3 年生存率及无瘤生存率均高于有 MVI 的患者。Sumie 等通过对无 MVI、轻度 MVI（1～5 个）和重度 MVI（>5 个）的不同组的分析表明，MVI 程度越高，患者的生存时间及复发时间越短[6]。因此，术前评估 MVI 程度非常重要。CT 与超声已经广泛应用于 HCC 的 MVI 研究[7-10]，然而 MRI 尚未广泛应用于评价 HCC 的 MVI，在已有的研究中，采用的 MRI 序列也各有不同。现就 MRI 评价 HCC 的 MVI 的研究进展作一综述，以便更深入地研究。
1 用于评估 MVI 的 MRI 图像技术
现有的研究中评估 MVI 的基于 MRI 的图像技术及其优势和局限性见表 1。
表1
用于评估 MVI 的基于 MRI 的图像技术
1.1 形态学特征
多种磁共振序列都能显示 HCC 的形态学特征，例如直径、结节类型、肿瘤边缘等。
1.1.1 肿瘤直径 HCC 直径越大，微血管侵犯和肝外转移的可能性越高，患者预后越差[11]。Pomfret 等[12]认为，HCC 直径小于 3 cm，微血管侵犯的可能性极低；而 Kim 等[13]报道，肿瘤直径大于 3 cm 时，微血管侵犯发生率显著增高。
1.1.2 结节类型 日本 HCC 研究组[14]把 HCC 的结节类型分为单结节型、单结节伴结外突出型、多结节融合型、边界不清浸润型。有研究表明，HCC 局部结外型和多结节融合型是 MVI 的重要预测因素，相对于单结节光滑型，这两种类型 MVI 的发生率更高[15-16]，并且 HCC 局部突出的地方，多为发生 MVI 的地方[17]。徐萍等[18]的研究结果表明，边界越不清楚、越呈结节样突起的 HCC，越容易出现 MVI。
1.1.3 肿瘤边缘 将直径小于 2 cm 的 HCC 分为边界模糊型（也称为早期 HCC）、边界清晰型（也称为小且进展的 HCC）[19]。研究[20-22]证明，边界模糊型 HCC 分化相对良好，肿瘤生长较少侵犯周围血管壁，而边界清晰型 HCC 更容易侵犯微血管、发生转移。
1.2 纹理特征
纹理分析是使用数学方法分析磁共振图像的灰度值及其分布，从而量化组织的异质性。目前已有多个研究[23-27]将其应用于肝脏纤维化和肝脏结节性病变的诊断与鉴别诊断以及肝脏肿瘤的恶性程度的预测。 Huang 等[28]通过研究表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）和动态增强门静脉期图像（portal venous phase，PVP）的纹理特征，结果显示，ADC 图的均值及第 1%、第 10% 和第 50% 参数值与 PVP 的均值、方差和第 1%、第 10%、第 50% 以及第 90% 参数值在有无 MVI 组比较其差异均有统计学意义，其中 PVP 的第 1% 参数值在预测 MVI 时具有非常高的准确性。然而目前 MRI 的纹理分析在 HCC 方面的研究较少，还需要进一步的研究来证实其可靠性。
1.3 弥散加权 MRI（diffusion weighted imaging，DWI）
DWI 提供了组织的水分子布朗运动的情况。很多恶性肿瘤都表现出弥散受限，ADC 值升高[29]。有研究[30-31]表明，DWI 序列能够显著提高 HCC 的检测率。虽然目前各种弥散加权序列的 b 值尚未标准化，无法得出一个确切的界值来诊断 MVI，但是 DWI 序列在 MVI 的诊断方面有广泛的应用前景。多个研究[32-34]表明，DWI 及 ADC 值在预测 MVI 方面有较高的准确性。Suh 等[35]的研究表明，ADC 值是 MVI 的独立预测因素，将 1.11×10–3 mm2/s 作为界值诊断 MVI 时的灵敏度为 93.5%，特异度为 72.2%。晏耀文等[36]的研究结论与此相似，认为将 1.33×10–3 mm2/s 作为界值判断 HCC 存在 MVI 的敏感度为 75.0%，特异度为 68.2%。而 Yang 等[37]从 DWI 与 T2 图像的不匹配方面进行研究，证明 DWI 与 T2 的不匹配，是 HCC 发生 MVI 的一个独立预测因素。
1.4 动态增强 MRI
肝脏动态增强 MRI 能够评价 HCC 的血供情况，HCC 的典型强化特点是“快进快出”[38]。HCC 及肿瘤周围的动态增强特点有助于判断肿瘤的 MVI 情况（图 1 及图 2）。徐萍等[18]通过研究 HCC 边缘的强化特点，得出瘤周强化是预测 MVI 的独立因素，有瘤周强化组的 MVI 发生率明显高于无瘤周强化组。Ahn 等[39]的研究也得出了类似的结论。该结论的理论基础是当 HCC 侵犯周围的微小血管时，肿瘤周围肝实质的局部血流动力学情况发生了改变，门静脉血流减少、动脉血供相应增加，导致肿瘤周围肝实质动脉期出现异常强化[40]。Witjes 等[41]研究了 HCC 动态增强磁共振门静脉期廓清的情况，表明门静脉期廓清程度与 HCC 的 MVI 情况有显著相关性。Shirabe 等[42]引入“门静脉期灌注缺损面积比（portal perfusion defect area ratio, PPDAR）”的概念，证明当 PPDAR 大于 1.6 时，PPDAR 是预测 MVI 的一个独立因素。
图1
示 50 岁女性患者的平扫及增强 MIR 扫描和肿瘤组织免疫组化染色结果。 a：示平扫，HCC呈 T1 低信号影；b：示增强扫描，HCC 周围见环状强化影；c：CD31 染色示肿瘤微血管侵犯（Envision 法染色 ×200）
图2
示 63 岁男性患者的平扫及增强 MRI 扫描及肿瘤组织免疫组化染色结果。 a：示平扫，HCC 呈 T1 低信号影；b：示增强扫描，未见瘤周强化影；c：CD31 染色未见肿瘤微血管侵犯（Envision 法染色 ×200）
1.5 脂肪半定量/定量
有研究[43-44]已表明，肝癌的发生与脂肪变之间有一定相关性。HCC 中的脂肪变化与缺血有关，可能是由于正常血液供应减少，鉴于 HCC 的侵袭性随着肿瘤血管分布的增加而增加，肿瘤内脂肪增加表明 HCC 的侵袭性减低[45]。 Min 等[46]通过研究化学位移成像在 HCC 中的应用，得出瘤内出现脂肪的 HCC 发生 MVI 的可能性小于瘤内不含脂肪的 HCC。Witjes 等[41]的结果也显示出此趋势，但是有无脂肪组的 MVI 发生率尚无统计学差异。然而，通过 MRI 测定 HCC 瘤内脂肪来预测 MVI 的研究目前较少，需要更多的研究来证实其可靠性。
1.6 肝细胞功能成像
Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 检查可以采集肝胆期图像，评估肝细胞功能。在肝胆期，正常肝功能的实质因摄取对比剂而表现为高信号，肝功能降低或肝细胞数量减少的区域表现为低信号[47-48]。Kim 等[49]的研究表明，Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 肝胆期高信号的 HCC 的 MVI 发生率显著低于 HBP 低信号的 HCC。然而 Min 等[46]的研究不支持此观点，他认为 HCC 在肝胆期的低信号是由于肿瘤内正常肝细胞的数量和肿瘤内脂肪含量共同影响的。如前文所述，肿瘤内脂肪含量增加，发生 MVI 的可能性减低，但是瘤内脂肪含量增加会导致肝胆期信号减低。更多的研究关注了肝胆期瘤周低信号影。Kim 等[13]认为，肝胆期瘤周低信号影预测 MVI 有很高的特异性，但是敏感度不高。徐萍等[18]的研究也表明，瘤周低信号是预测 MVI 的危险因素，具备瘤周低信号的 HCC 更倾向发生 MVI。原因是当 HCC 侵犯周围的微小血管时，门静脉血流减少，动脉血供增加但尚不足以代偿时，局部肝细胞功能将会受损，细胞膜上专门负责转运 Gd-EOB-DTPA 的有机阴离子转运多肽 8（organic anion transporting polypeptide 8，OATPs）和多耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）功能受损，使局部肝组织在肝胆期特异性摄取 Gd-EOB-DTPA 减少，MRI 表现为瘤周低信号[50-51]。Ariizumi 等[52]的研究则表明，HCC 肝胆期肿瘤边缘不光滑是预测 MVI 的一个指标。
2 多参数综合评价
除单个序列或特征外，有研究采用综合多个特征来预测 MVI。 Lei 等[53]将肿瘤直径、是否为多结节、包膜是否不完整、甲胎蛋白是否大于 20 μg/L、血小板计数是否小于 100×109/L、HBV 病毒载量是否大于 104 U/mL 和动态增强中是否有典型的强化模式 7 个因素纳入列线图分析，阳性和阴性预测值分别达到 57.9% 和 83.2%，认为诺莫图得分大于 200 的患者具有更高的 MVI 风险。 Zhao 等[54]则将甲胎蛋白大于 400 μg/L、血清 γ-谷氨酰转移酶大于 130 U/L、肿瘤直径大于 8 cm、病灶数大于 3 等因素纳入评分系统，证明该评分系统能够准确预测 MVI。
综上所述，MVI 作为 HCC 侵袭性的特征之一，与患者的预后密切相关，术前评估 HCC 的 MVI 的状态对于治疗方式的选择有指导意义。判断 MVI 的金标准是病理检查，术前行穿刺活检的准确性低，而且存在针道转移风险。MRI 作为影像学检查的一部分，除了能够对 HCC 的大小、形态、毗邻、血管侵犯、淋巴结转移、肝内及肝外转移情况等进行评价以外，还能通过各种特征预测 MVI。单个影像学特征会受多个因素影响，其准确性、敏感性和特异性也均存在各自的不足；将多个指标综合起来建立评分系统可能解决上述不足而精准地预测 MVI。
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最高发的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率第 6 位，死亡率高居第 2 位[1]。根治性切除是目前 HCC 的首选治疗方案，但早期复发（1 年内复发）仍是影响患者预后的重要因素。 微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在显微镜下于微静脉内有成团的癌细胞且周围有明确的内皮细胞环绕，MVI 多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支，这与门静脉为 HCC 主要的出瘤血管有关[2-4]。 MVI 与 HCC 的复发及患者的长期生存率密切相关，Lee 等[5]的研究表明，无 MVI 患者的术后 1、2 及 3 年生存率及无瘤生存率均高于有 MVI 的患者。Sumie 等通过对无 MVI、轻度 MVI（1～5 个）和重度 MVI（>5 个）的不同组的分析表明，MVI 程度越高，患者的生存时间及复发时间越短[6]。因此，术前评估 MVI 程度非常重要。CT 与超声已经广泛应用于 HCC 的 MVI 研究[7-10]，然而 MRI 尚未广泛应用于评价 HCC 的 MVI，在已有的研究中，采用的 MRI 序列也各有不同。现就 MRI 评价 HCC 的 MVI 的研究进展作一综述，以便更深入地研究。
1 用于评估 MVI 的 MRI 图像技术
现有的研究中评估 MVI 的基于 MRI 的图像技术及其优势和局限性见表 1。
表1
用于评估 MVI 的基于 MRI 的图像技术
1.1 形态学特征
多种磁共振序列都能显示 HCC 的形态学特征，例如直径、结节类型、肿瘤边缘等。
1.1.1 肿瘤直径 HCC 直径越大，微血管侵犯和肝外转移的可能性越高，患者预后越差[11]。Pomfret 等[12]认为，HCC 直径小于 3 cm，微血管侵犯的可能性极低；而 Kim 等[13]报道，肿瘤直径大于 3 cm 时，微血管侵犯发生率显著增高。
1.1.2 结节类型 日本 HCC 研究组[14]把 HCC 的结节类型分为单结节型、单结节伴结外突出型、多结节融合型、边界不清浸润型。有研究表明，HCC 局部结外型和多结节融合型是 MVI 的重要预测因素，相对于单结节光滑型，这两种类型 MVI 的发生率更高[15-16]，并且 HCC 局部突出的地方，多为发生 MVI 的地方[17]。徐萍等[18]的研究结果表明，边界越不清楚、越呈结节样突起的 HCC，越容易出现 MVI。
1.1.3 肿瘤边缘 将直径小于 2 cm 的 HCC 分为边界模糊型（也称为早期 HCC）、边界清晰型（也称为小且进展的 HCC）[19]。研究[20-22]证明，边界模糊型 HCC 分化相对良好，肿瘤生长较少侵犯周围血管壁，而边界清晰型 HCC 更容易侵犯微血管、发生转移。
1.2 纹理特征
纹理分析是使用数学方法分析磁共振图像的灰度值及其分布，从而量化组织的异质性。目前已有多个研究[23-27]将其应用于肝脏纤维化和肝脏结节性病变的诊断与鉴别诊断以及肝脏肿瘤的恶性程度的预测。 Huang 等[28]通过研究表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）和动态增强门静脉期图像（portal venous phase，PVP）的纹理特征，结果显示，ADC 图的均值及第 1%、第 10% 和第 50% 参数值与 PVP 的均值、方差和第 1%、第 10%、第 50% 以及第 90% 参数值在有无 MVI 组比较其差异均有统计学意义，其中 PVP 的第 1% 参数值在预测 MVI 时具有非常高的准确性。然而目前 MRI 的纹理分析在 HCC 方面的研究较少，还需要进一步的研究来证实其可靠性。
1.3 弥散加权 MRI（diffusion weighted imaging，DWI）
DWI 提供了组织的水分子布朗运动的情况。很多恶性肿瘤都表现出弥散受限，ADC 值升高[29]。有研究[30-31]表明，DWI 序列能够显著提高 HCC 的检测率。虽然目前各种弥散加权序列的 b 值尚未标准化，无法得出一个确切的界值来诊断 MVI，但是 DWI 序列在 MVI 的诊断方面有广泛的应用前景。多个研究[32-34]表明，DWI 及 ADC 值在预测 MVI 方面有较高的准确性。Suh 等[35]的研究表明，ADC 值是 MVI 的独立预测因素，将 1.11×10–3 mm2/s 作为界值诊断 MVI 时的灵敏度为 93.5%，特异度为 72.2%。晏耀文等[36]的研究结论与此相似，认为将 1.33×10–3 mm2/s 作为界值判断 HCC 存在 MVI 的敏感度为 75.0%，特异度为 68.2%。而 Yang 等[37]从 DWI 与 T2 图像的不匹配方面进行研究，证明 DWI 与 T2 的不匹配，是 HCC 发生 MVI 的一个独立预测因素。
1.4 动态增强 MRI
肝脏动态增强 MRI 能够评价 HCC 的血供情况，HCC 的典型强化特点是“快进快出”[38]。HCC 及肿瘤周围的动态增强特点有助于判断肿瘤的 MVI 情况（图 1 及图 2）。徐萍等[18]通过研究 HCC 边缘的强化特点，得出瘤周强化是预测 MVI 的独立因素，有瘤周强化组的 MVI 发生率明显高于无瘤周强化组。Ahn 等[39]的研究也得出了类似的结论。该结论的理论基础是当 HCC 侵犯周围的微小血管时，肿瘤周围肝实质的局部血流动力学情况发生了改变，门静脉血流减少、动脉血供相应增加，导致肿瘤周围肝实质动脉期出现异常强化[40]。Witjes 等[41]研究了 HCC 动态增强磁共振门静脉期廓清的情况，表明门静脉期廓清程度与 HCC 的 MVI 情况有显著相关性。Shirabe 等[42]引入“门静脉期灌注缺损面积比（portal perfusion defect area ratio, PPDAR）”的概念，证明当 PPDAR 大于 1.6 时，PPDAR 是预测 MVI 的一个独立因素。
图1
示 50 岁女性患者的平扫及增强 MIR 扫描和肿瘤组织免疫组化染色结果。 a：示平扫，HCC呈 T1 低信号影；b：示增强扫描，HCC 周围见环状强化影；c：CD31 染色示肿瘤微血管侵犯（Envision 法染色 ×200）
图2
示 63 岁男性患者的平扫及增强 MRI 扫描及肿瘤组织免疫组化染色结果。 a：示平扫，HCC 呈 T1 低信号影；b：示增强扫描，未见瘤周强化影；c：CD31 染色未见肿瘤微血管侵犯（Envision 法染色 ×200）
1.5 脂肪半定量/定量
有研究[43-44]已表明，肝癌的发生与脂肪变之间有一定相关性。HCC 中的脂肪变化与缺血有关，可能是由于正常血液供应减少，鉴于 HCC 的侵袭性随着肿瘤血管分布的增加而增加，肿瘤内脂肪增加表明 HCC 的侵袭性减低[45]。 Min 等[46]通过研究化学位移成像在 HCC 中的应用，得出瘤内出现脂肪的 HCC 发生 MVI 的可能性小于瘤内不含脂肪的 HCC。Witjes 等[41]的结果也显示出此趋势，但是有无脂肪组的 MVI 发生率尚无统计学差异。然而，通过 MRI 测定 HCC 瘤内脂肪来预测 MVI 的研究目前较少，需要更多的研究来证实其可靠性。
1.6 肝细胞功能成像
Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 检查可以采集肝胆期图像，评估肝细胞功能。在肝胆期，正常肝功能的实质因摄取对比剂而表现为高信号，肝功能降低或肝细胞数量减少的区域表现为低信号[47-48]。Kim 等[49]的研究表明，Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 肝胆期高信号的 HCC 的 MVI 发生率显著低于 HBP 低信号的 HCC。然而 Min 等[46]的研究不支持此观点，他认为 HCC 在肝胆期的低信号是由于肿瘤内正常肝细胞的数量和肿瘤内脂肪含量共同影响的。如前文所述，肿瘤内脂肪含量增加，发生 MVI 的可能性减低，但是瘤内脂肪含量增加会导致肝胆期信号减低。更多的研究关注了肝胆期瘤周低信号影。Kim 等[13]认为，肝胆期瘤周低信号影预测 MVI 有很高的特异性，但是敏感度不高。徐萍等[18]的研究也表明，瘤周低信号是预测 MVI 的危险因素，具备瘤周低信号的 HCC 更倾向发生 MVI。原因是当 HCC 侵犯周围的微小血管时，门静脉血流减少，动脉血供增加但尚不足以代偿时，局部肝细胞功能将会受损，细胞膜上专门负责转运 Gd-EOB-DTPA 的有机阴离子转运多肽 8（organic anion transporting polypeptide 8，OATPs）和多耐药相关蛋白（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）功能受损，使局部肝组织在肝胆期特异性摄取 Gd-EOB-DTPA 减少，MRI 表现为瘤周低信号[50-51]。Ariizumi 等[52]的研究则表明，HCC 肝胆期肿瘤边缘不光滑是预测 MVI 的一个指标。
2 多参数综合评价
除单个序列或特征外，有研究采用综合多个特征来预测 MVI。 Lei 等[53]将肿瘤直径、是否为多结节、包膜是否不完整、甲胎蛋白是否大于 20 μg/L、血小板计数是否小于 100×109/L、HBV 病毒载量是否大于 104 U/mL 和动态增强中是否有典型的强化模式 7 个因素纳入列线图分析，阳性和阴性预测值分别达到 57.9% 和 83.2%，认为诺莫图得分大于 200 的患者具有更高的 MVI 风险。 Zhao 等[54]则将甲胎蛋白大于 400 μg/L、血清 γ-谷氨酰转移酶大于 130 U/L、肿瘤直径大于 8 cm、病灶数大于 3 等因素纳入评分系统，证明该评分系统能够准确预测 MVI。
综上所述，MVI 作为 HCC 侵袭性的特征之一，与患者的预后密切相关，术前评估 HCC 的 MVI 的状态对于治疗方式的选择有指导意义。判断 MVI 的金标准是病理检查，术前行穿刺活检的准确性低，而且存在针道转移风险。MRI 作为影像学检查的一部分，除了能够对 HCC 的大小、形态、毗邻、血管侵犯、淋巴结转移、肝内及肝外转移情况等进行评价以外，还能通过各种特征预测 MVI。单个影像学特征会受多个因素影响，其准确性、敏感性和特异性也均存在各自的不足；将多个指标综合起来建立评分系统可能解决上述不足而精准地预测 MVI。
