引用本文： 雒亚蒙, 李淼. XELOX/FOLFOX4 方案新辅助同步放化疗 对Ⅱ/Ⅲ 期中低位直肠癌的疗效研究 . 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(11): 1326-1332. doi: 10.7507/1007-9424.201706038 复制
直肠癌是发病率仅次于肺癌和胃癌的消化道常见恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势[1]。目前临床上对于Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的一线治疗方案仍首选手术治疗，但单纯根治性手术治疗往往达不到根治效果，有文献[2]报道，对于中低位Ⅱ/Ⅲ期直肠癌手术治疗后的局部复发率高达 16%～65%。自 2004 年德国 CAO/ARO-94 研究[3]报道以来及后续大样本、多中心及随机临床试验研究[4-5]均证实，术前同步放化疗的新辅助治疗具有近期缩小肿瘤、显著降低分期、提高保肛率，远期可显著降低局部复发的良好效果。目前新辅助放化疗联合直肠癌根治性手术和术后辅助化疗在临床上已作为局部进展期中低位直肠癌患者的标准治疗方案[6]。但关于选用哪种同步化疗药物以及放疗具体方案和总剂量国内外尚未达成共识。本研究对经病理确诊的中低位Ⅱ/Ⅲ期且拟行根治性手术治疗的直肠癌患者进行术前同步 XELOX 或 FOLFOX4 方案联合放疗，对比两种方案的疗效、安全性及对患者预后的影响，以期为临床治疗提供更多参考依据。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准 ① 经术前直肠镜或肠镜下取病理活检、腹腔和盆腔 CT 或 MRI 以及内镜下表现确诊的Ⅱ期或Ⅲ期初始治疗的中低位直肠癌患者；② Karnofsky（KPS）功能状态评分≥70 分；③ 癌灶距离肛门边缘≤12 cm；④ 无明显远处转移和肠梗阻；⑤ 患者血常规及肝肾功能符合化疗标准；⑥ 患者预计生存期>3 个月；⑦ 患者知情并签署同意书，并经过医院伦理委员会审批一致通过。
1.1.2 排除标准 ① 肝肾功能损害或骨髓造血功能低下而不符合接受化疗标准者；② 处于妊娠期及哺乳期妇女；③ 其他部位恶性肿瘤病史者；④ 具有严重并发症或远处转移者。
1.2 一般资料
2011 年 6 月至 2014 年 3 月期间在青海省肿瘤医院普通外科住院并接受新辅助放化疗后再行根治性手术治疗的Ⅱ/Ⅲ期中低位直肠癌患者共 138 例，其中因多种原因退出本研究患者 18 例，最终纳入 120 例。其中男 72 例，女 48 例；年龄 26～72 岁、中位年龄 54.6 岁。按随机数字表法随机分为放疗＋FOLFOX4 组和放疗＋XELOX 组，每组 60 例患者。2 组患者同步放化疗前的一般资料如性别比、年龄、肿瘤距肛缘距离、临床 T（cT）分期、临床 N（cN）分期、TNM 分期、组织学类型、分化程度、有无脉管瘤栓和癌结节方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
表1
2 组患者同步放化疗前的一般资料比较
1.3 治疗方案
1.3.1 放疗方法 所有患者均采用三维适形放疗。患者在放疗定位前 1 h 排尿后饮 800 mL 温开水憋尿，然后在螺旋 CT 下进行模拟定位，将 CT 图像传输至治疗计划系统。保护器官区和靶区的勾画由 2 名资深医师（至少 1 名主任医师）共同完成，其中肿瘤靶体积定义为直肠肿瘤和周围筋膜内组织和转移淋巴结，临床靶体积为直肠肿瘤、直肠系膜区、肠周淋巴结区、骶前区、盆壁区和髂内淋巴链，计划靶体积为临床靶体积外放 0.5～1.0 cm。照射靶区下界依据病变位置在闭孔下缘或肛门边缘，上界在 L5/S1 椎体之间。95% 等剂量曲线包括计划靶体积，危及器官剂量限定为小肠 V50<5%，双侧股骨头 V50<5%，膀胱 V30<40%。采用 600CD 或 23EX 直线加速器进行 5～7 个野的术前放疗，总剂量为 45.0～50.0 Gy，分割剂量 5 次/周（1.8～2.0 Gy/次），5 d/周，共治疗 5 周。
1.3.2 同步化疗方案 所有患者的术前化疗均在其术前放疗的同期同步进行，均实施 2 个周期的化疗。FOLFOX4 方案：奥沙利铂 85 mg/m2，静脉滴注 ，第 1 及第 22 天；亚叶酸钙 200 mg/m2，静脉滴注，第 1 及第 22 天；5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，0.75 g，静脉滴注，第 1、第 2、第 22 及 第 23 天；5-FU 600 mg/m2，2 g，持续静脉滴注 44 h（第 3～第 4 天，第 24～第 25 天）。XELOX 方案：卡培他滨片1 000 mg/m2，口服，2 次/d，第 1～第 14 天、第 22～第 35 天；奥沙利铂 130 mg/m2，静脉滴注，第 1 及第 22 天。
1.3.3 手术治疗 2 组患者均为同步放化疗结束后 4～8 周由胃肠外科医师重新评估分期，然后在全身麻醉下行全直肠系膜切除，手术方式为低位、超低位经腹前切除术或经腹会阴联合切除术。
1.3.4 术后辅助化疗 2 组患者均在术后 1 个月行辅助化疗，与术前同步化疗方案及剂量均一致。其中放疗＋FOLFOX4 组进行 8～12 个周期 FOLFOX4 方案全身化疗，放疗＋XELOX 组进行 4～6 个周期的 XELOX 方案全身化疗。
1.3.5 疗效和不良反应评价 直肠癌 TNM 分期方法依据 2013 年中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组的标准[7]。疗效评价依据 RECIST 1.1 版标准[8]，分为完全缓解、部分缓解、稳定状态和进展状态，有效=完全缓解＋部分缓解。不良反应依据美国国立癌症研究所与治疗组织急性放射反应评估标准[9]，一共分为 4 级。生存率指标包括 1 年和 3 年生存率，3 年无病生存率、局部复发率和远处转移率。
1.3.6 随访 术后前 2 年内每 3 个月复查 1 次，第 3～5 年内每 6 个月复查 1 次。复查内容包括：血、尿及大便常规，肝肾功及血清 CEA、CA19-9，胸部 CT，全腹增强 CT，肠镜或全身骨扫描等。若复查中发现异常，应入院完善检查以明确是否复发或转移。随访方式通过定期门诊或电话随访，研究随访截止时间至 2017 年 4 月或患者死亡。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 18.0 统计学软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，采用 t 检验；计数资料比较采用卡方检验，等级资料采用秩和检验；生存率计算采用 Kaplan-Meier，采用 Log-Rank 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 随访情况
随访时间 7～42 个月（中位数为 22 个月），无一例无故失访，随访率为 100%。
2.2 2 组患者同步放化疗后的疗效比较
2 组患者进行同步放化疗后行根治性手术，术后病理结果显示，放疗＋XELOX 组的完全缓解率和有效率均明显高于放疗＋FOLFOX4 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表2
2 组患者同步放化疗后疗效比较〔例(%)〕
2.3 2 组患者同步放化疗后 cT 和 cN 降期情况及生存率比较
2 组患者经同步放化疗后，经肠镜、超声内镜、全腹部 CT、MRI 或 PET-CT 等一系列检查，对肿瘤重新进行 cT 及 cN 分期，结果发现，放疗＋XELOX 组患者的 cT 和 cN 降期率均分别明显高于放疗＋FOLFOX4 组（P<0.05）。2 组患者的 1 年总生存率比较差异无统计学意义（P>0.05），但是放疗＋XELOX 组的 3 年总生存率明显高于放疗＋FOLFOX4 组（P<0.05），见表 3。2 组患者的 3 年累积生存曲线比较差异有统计学意义（χ2=6.606，P=0.010），见图 1。2 组患者的 3 年无病生存率、3 年远处转移率及 3 年局部复发率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表 3。2 组患者的 3 年累积无病生存率、远处转移率及局部复发率曲线比较差异均无统计学意义（χ2=0.063，P=0.801；χ2=0.026，P=0.873；χ2=0.629，P=0.428），见图 2～4。
表3
2 组患者同步放化疗后 cT 和 cN 降期情况、生存率、远处转移及局部复发率比较〔例(%)〕
图1
2 组患者的 3 年累积生存率比较
图2
2 组患者的 3 年累积无病生存率比较
图3
2 组患者的 3 年累积远处转移率比较
图4
2 组患者的 3 年累积局部复发率比较
2.4 2 组患者不良反应发生情况比较
2 组患者均出现不同程度的毒性反应，均为 3～4 级毒性。放疗＋XELOX 组总毒性反应发生率及腹泻发生率明显低于放疗＋FOLFOX4 组（P<0.05），见表 4。2 组患者的急性毒性反应均经对症治疗后好转，无一例患者因术前同步放化疗而停止手术或死亡。
表4
2 组患者急性毒性反应比较〔例（%）〕
3 讨论
国内外研究[10-11]表明，辅助放化疗是中晚期直肠癌患者的标准治疗方案，辅助放化疗的时机可选择为术前或术后进行。术前或术后放化疗各有优缺点，其中术前放化疗可杀灭或杀伤肿瘤周边亚临床病灶和卫星病灶，且还能降低术中肿瘤细胞的种植，从而降低术后局部复发率[12]；而术后放化疗的优点在于因可准确对个体患者进行病理分期，从而可避免对 T1-2N0M0 期患者的不必要放疗损伤[13]，但其缺点在于因术后盆腔结构破坏、肠管粘连，从而导致放射范围扩大而损伤更大面积的小肠，且对于腹会阴联合切除患者进行放疗时需包括会阴手术疤痕，从而使照射野进一步扩大而使毒副作用增多[14]。Sebag-Montefiore 等[15]在 2009 年发表的一项 NCIC-CTG C016 的多中心试验发现，术前同步放化疗的直肠癌患者局部复发率仅为 4.4%，且显著低于术后同步放化疗的 10.6%〔OR=0.39，95%CI为(0.27，0.58)〕。Roh 等[16]的一项 NSABP R-03 试验也发现，术前同步放化疗组的 5 年无疾病生存率和 5 年总生存率均较术后同步放化疗组高（分别为 64.7% 比 53.4%、74.5% 比 65.6%）。因此，临床上多采用术前同步放化疗作为直肠癌患者的治疗方案。但目前国内外就针对选用哪种同步化疗药物以及放疗的具体方案和总剂量仍未达成共识。本研究对经病理确诊的中低位Ⅱ/Ⅲ期且拟行根治性手术治疗的直肠癌患者进行术前同步 XELOX 或 FOLFOX4 方案联合放疗，初步探讨这两种方案的疗效和急性毒性反应。
大量研究[17-19]表明，与单纯直肠癌根治术和根治术后放疗或化疗组相比，5-FU 同步放化疗可明显降低患者局部复发率和提高总生存率，因此，其一度作为 20 世纪 90 年代以来的标准辅助治疗方案。卡培他滨作为口服给药、安全低毒的新一代5-FU 类化疗药物，有研究[20]表明，与 5-FU 组相比，卡培他滨同步放化疗的远处转移率明显降低，且无瘤生存率显著升高，而 5 年总生存率与 5-FU 组相比差异无统计学意义。因此，卡培他滨也被推荐为直肠癌同步放化疗的理想增敏剂。近年来临床研究[21]发现，尽管同步放化疗将直肠癌 5 年局部复发率降低至 5%～13%，但是远处转移仍是其失败的重要因素，发生率仍高达 20%～40%。据此，临床研究者将多种药物联合用于直肠癌的辅助治疗，以期提高患者的近、远期疗效。近年来多项研究[22-23]表明，奥沙利铂联合 5-FU 在结肠癌根治术后或转移性结肠癌的辅助化疗中的疗效优于单纯 5-FU 治疗。Bakke 等[24]的Ⅰ/Ⅱ期临床研究已证实了奥沙利铂联合 5-FU 类药物作为直肠癌术前同步放化疗中的可行性和安全性。
FOLFOX4 方案和 XELOX 方案均是治疗进展期或中晚期直肠癌的临床常用有效化疗方案，其中 FOLFOX4 方案药物包括奥沙利铂、亚叶酸钙和 5-FU，XELOX 方案包括卡培他滨片和奥沙利铂。本研究对中低位Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前进行此两种方案同步联合放疗的疗效进行对比，2 组患者同步放化疗前的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），但与放疗＋FOLFOX4 方案组相比，放疗＋XELOX 方案组术后病理结果显示完全缓解率和有效率更高，cT 和 cN 降期情况更佳，3 年总生存率亦较高，与国内外研究[25-27]报道的 FOLFOX4 方案与 XELOX 方案治疗结直肠癌的临床疗效比较差异无统计学意义的结论不太一致，推测其原因可能为：① 卡培他滨作为新一代 5-FU 类化疗药物，价格较为昂贵，选择此药治疗患者的经济条件相对较好，综合治疗可能更全面，心理状态可能也较好，从而可能影响治疗效果[28]。② 卡培他滨较 5-FU 的耐受性更佳，急性毒副反应更少[29-30]。在本研究中亦发现，在进行术前 2 个周期的辅助化疗后，放疗＋XELOX 组患者对化疗耐受性较放疗＋FOLFOX4 组要好，一般情况（如食欲与精神状态）也较佳。③ 患者对术前放化疗的敏感性存在很大差异，病理类型、临床特征、蛋白分子、基因均与放化疗敏感性存在相关性[31]。④ 因本研究病例数仍较少，未能严格地排除其他潜在的影响因素，从而可能影响了统计结果的客观性和准确性。
本研究中发现，不管是 FOLFOX4 方案或 XELOX 方案的同步放化疗，急性毒性反应亦是不容忽视的问题，最常见的急性毒性反应包括消化道毒性、血液学毒性、神经毒性、手足综合征、反射性皮炎等，2 组患者均出现急性毒性反应，其中 FOLFOX4 方案组出现 3～4 级毒性反应的总发生率高达 43.3%，相比较而言，XELOX 方案组较低，为 23.3%，但均高于文献[21]报道的单纯卡培他滨同步放化疗的 6.6%～15.1%。
综合而言，对于中低位Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的术前同步放化疗，放疗＋XELOX 方案较放疗＋FOLFOX4 方案疗效更佳，急性毒性反应更低。但本研究也存在很大程度上的局限性，如样本量较小，为单中心，且随访时间较短，未进行 5 年生存率分析，仍需进一步前瞻性大样本、多中心、随机对照的临床试验加以证实。
直肠癌是发病率仅次于肺癌和胃癌的消化道常见恶性肿瘤，且发病率呈逐年上升趋势[1]。目前临床上对于Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的一线治疗方案仍首选手术治疗，但单纯根治性手术治疗往往达不到根治效果，有文献[2]报道，对于中低位Ⅱ/Ⅲ期直肠癌手术治疗后的局部复发率高达 16%～65%。自 2004 年德国 CAO/ARO-94 研究[3]报道以来及后续大样本、多中心及随机临床试验研究[4-5]均证实，术前同步放化疗的新辅助治疗具有近期缩小肿瘤、显著降低分期、提高保肛率，远期可显著降低局部复发的良好效果。目前新辅助放化疗联合直肠癌根治性手术和术后辅助化疗在临床上已作为局部进展期中低位直肠癌患者的标准治疗方案[6]。但关于选用哪种同步化疗药物以及放疗具体方案和总剂量国内外尚未达成共识。本研究对经病理确诊的中低位Ⅱ/Ⅲ期且拟行根治性手术治疗的直肠癌患者进行术前同步 XELOX 或 FOLFOX4 方案联合放疗，对比两种方案的疗效、安全性及对患者预后的影响，以期为临床治疗提供更多参考依据。
1 资料与方法
1.1 病例纳入和排除标准
1.1.1 纳入标准 ① 经术前直肠镜或肠镜下取病理活检、腹腔和盆腔 CT 或 MRI 以及内镜下表现确诊的Ⅱ期或Ⅲ期初始治疗的中低位直肠癌患者；② Karnofsky（KPS）功能状态评分≥70 分；③ 癌灶距离肛门边缘≤12 cm；④ 无明显远处转移和肠梗阻；⑤ 患者血常规及肝肾功能符合化疗标准；⑥ 患者预计生存期>3 个月；⑦ 患者知情并签署同意书，并经过医院伦理委员会审批一致通过。
1.1.2 排除标准 ① 肝肾功能损害或骨髓造血功能低下而不符合接受化疗标准者；② 处于妊娠期及哺乳期妇女；③ 其他部位恶性肿瘤病史者；④ 具有严重并发症或远处转移者。
1.2 一般资料
2011 年 6 月至 2014 年 3 月期间在青海省肿瘤医院普通外科住院并接受新辅助放化疗后再行根治性手术治疗的Ⅱ/Ⅲ期中低位直肠癌患者共 138 例，其中因多种原因退出本研究患者 18 例，最终纳入 120 例。其中男 72 例，女 48 例；年龄 26～72 岁、中位年龄 54.6 岁。按随机数字表法随机分为放疗＋FOLFOX4 组和放疗＋XELOX 组，每组 60 例患者。2 组患者同步放化疗前的一般资料如性别比、年龄、肿瘤距肛缘距离、临床 T（cT）分期、临床 N（cN）分期、TNM 分期、组织学类型、分化程度、有无脉管瘤栓和癌结节方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。
表1
2 组患者同步放化疗前的一般资料比较
1.3 治疗方案
1.3.1 放疗方法 所有患者均采用三维适形放疗。患者在放疗定位前 1 h 排尿后饮 800 mL 温开水憋尿，然后在螺旋 CT 下进行模拟定位，将 CT 图像传输至治疗计划系统。保护器官区和靶区的勾画由 2 名资深医师（至少 1 名主任医师）共同完成，其中肿瘤靶体积定义为直肠肿瘤和周围筋膜内组织和转移淋巴结，临床靶体积为直肠肿瘤、直肠系膜区、肠周淋巴结区、骶前区、盆壁区和髂内淋巴链，计划靶体积为临床靶体积外放 0.5～1.0 cm。照射靶区下界依据病变位置在闭孔下缘或肛门边缘，上界在 L5/S1 椎体之间。95% 等剂量曲线包括计划靶体积，危及器官剂量限定为小肠 V50<5%，双侧股骨头 V50<5%，膀胱 V30<40%。采用 600CD 或 23EX 直线加速器进行 5～7 个野的术前放疗，总剂量为 45.0～50.0 Gy，分割剂量 5 次/周（1.8～2.0 Gy/次），5 d/周，共治疗 5 周。
1.3.2 同步化疗方案 所有患者的术前化疗均在其术前放疗的同期同步进行，均实施 2 个周期的化疗。FOLFOX4 方案：奥沙利铂 85 mg/m2，静脉滴注 ，第 1 及第 22 天；亚叶酸钙 200 mg/m2，静脉滴注，第 1 及第 22 天；5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2，0.75 g，静脉滴注，第 1、第 2、第 22 及 第 23 天；5-FU 600 mg/m2，2 g，持续静脉滴注 44 h（第 3～第 4 天，第 24～第 25 天）。XELOX 方案：卡培他滨片1 000 mg/m2，口服，2 次/d，第 1～第 14 天、第 22～第 35 天；奥沙利铂 130 mg/m2，静脉滴注，第 1 及第 22 天。
1.3.3 手术治疗 2 组患者均为同步放化疗结束后 4～8 周由胃肠外科医师重新评估分期，然后在全身麻醉下行全直肠系膜切除，手术方式为低位、超低位经腹前切除术或经腹会阴联合切除术。
1.3.4 术后辅助化疗 2 组患者均在术后 1 个月行辅助化疗，与术前同步化疗方案及剂量均一致。其中放疗＋FOLFOX4 组进行 8～12 个周期 FOLFOX4 方案全身化疗，放疗＋XELOX 组进行 4～6 个周期的 XELOX 方案全身化疗。
1.3.5 疗效和不良反应评价 直肠癌 TNM 分期方法依据 2013 年中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组的标准[7]。疗效评价依据 RECIST 1.1 版标准[8]，分为完全缓解、部分缓解、稳定状态和进展状态，有效=完全缓解＋部分缓解。不良反应依据美国国立癌症研究所与治疗组织急性放射反应评估标准[9]，一共分为 4 级。生存率指标包括 1 年和 3 年生存率，3 年无病生存率、局部复发率和远处转移率。
1.3.6 随访 术后前 2 年内每 3 个月复查 1 次，第 3～5 年内每 6 个月复查 1 次。复查内容包括：血、尿及大便常规，肝肾功及血清 CEA、CA19-9，胸部 CT，全腹增强 CT，肠镜或全身骨扫描等。若复查中发现异常，应入院完善检查以明确是否复发或转移。随访方式通过定期门诊或电话随访，研究随访截止时间至 2017 年 4 月或患者死亡。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 18.0 统计学软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，采用 t 检验；计数资料比较采用卡方检验，等级资料采用秩和检验；生存率计算采用 Kaplan-Meier，采用 Log-Rank 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 随访情况
随访时间 7～42 个月（中位数为 22 个月），无一例无故失访，随访率为 100%。
2.2 2 组患者同步放化疗后的疗效比较
2 组患者进行同步放化疗后行根治性手术，术后病理结果显示，放疗＋XELOX 组的完全缓解率和有效率均明显高于放疗＋FOLFOX4 组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
表2
2 组患者同步放化疗后疗效比较〔例(%)〕
2.3 2 组患者同步放化疗后 cT 和 cN 降期情况及生存率比较
2 组患者经同步放化疗后，经肠镜、超声内镜、全腹部 CT、MRI 或 PET-CT 等一系列检查，对肿瘤重新进行 cT 及 cN 分期，结果发现，放疗＋XELOX 组患者的 cT 和 cN 降期率均分别明显高于放疗＋FOLFOX4 组（P<0.05）。2 组患者的 1 年总生存率比较差异无统计学意义（P>0.05），但是放疗＋XELOX 组的 3 年总生存率明显高于放疗＋FOLFOX4 组（P<0.05），见表 3。2 组患者的 3 年累积生存曲线比较差异有统计学意义（χ2=6.606，P=0.010），见图 1。2 组患者的 3 年无病生存率、3 年远处转移率及 3 年局部复发率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表 3。2 组患者的 3 年累积无病生存率、远处转移率及局部复发率曲线比较差异均无统计学意义（χ2=0.063，P=0.801；χ2=0.026，P=0.873；χ2=0.629，P=0.428），见图 2～4。
表3
2 组患者同步放化疗后 cT 和 cN 降期情况、生存率、远处转移及局部复发率比较〔例(%)〕
图1
2 组患者的 3 年累积生存率比较
图2
2 组患者的 3 年累积无病生存率比较
图3
2 组患者的 3 年累积远处转移率比较
图4
2 组患者的 3 年累积局部复发率比较
2.4 2 组患者不良反应发生情况比较
2 组患者均出现不同程度的毒性反应，均为 3～4 级毒性。放疗＋XELOX 组总毒性反应发生率及腹泻发生率明显低于放疗＋FOLFOX4 组（P<0.05），见表 4。2 组患者的急性毒性反应均经对症治疗后好转，无一例患者因术前同步放化疗而停止手术或死亡。
表4
2 组患者急性毒性反应比较〔例（%）〕
3 讨论
国内外研究[10-11]表明，辅助放化疗是中晚期直肠癌患者的标准治疗方案，辅助放化疗的时机可选择为术前或术后进行。术前或术后放化疗各有优缺点，其中术前放化疗可杀灭或杀伤肿瘤周边亚临床病灶和卫星病灶，且还能降低术中肿瘤细胞的种植，从而降低术后局部复发率[12]；而术后放化疗的优点在于因可准确对个体患者进行病理分期，从而可避免对 T1-2N0M0 期患者的不必要放疗损伤[13]，但其缺点在于因术后盆腔结构破坏、肠管粘连，从而导致放射范围扩大而损伤更大面积的小肠，且对于腹会阴联合切除患者进行放疗时需包括会阴手术疤痕，从而使照射野进一步扩大而使毒副作用增多[14]。Sebag-Montefiore 等[15]在 2009 年发表的一项 NCIC-CTG C016 的多中心试验发现，术前同步放化疗的直肠癌患者局部复发率仅为 4.4%，且显著低于术后同步放化疗的 10.6%〔OR=0.39，95%CI为(0.27，0.58)〕。Roh 等[16]的一项 NSABP R-03 试验也发现，术前同步放化疗组的 5 年无疾病生存率和 5 年总生存率均较术后同步放化疗组高（分别为 64.7% 比 53.4%、74.5% 比 65.6%）。因此，临床上多采用术前同步放化疗作为直肠癌患者的治疗方案。但目前国内外就针对选用哪种同步化疗药物以及放疗的具体方案和总剂量仍未达成共识。本研究对经病理确诊的中低位Ⅱ/Ⅲ期且拟行根治性手术治疗的直肠癌患者进行术前同步 XELOX 或 FOLFOX4 方案联合放疗，初步探讨这两种方案的疗效和急性毒性反应。
大量研究[17-19]表明，与单纯直肠癌根治术和根治术后放疗或化疗组相比，5-FU 同步放化疗可明显降低患者局部复发率和提高总生存率，因此，其一度作为 20 世纪 90 年代以来的标准辅助治疗方案。卡培他滨作为口服给药、安全低毒的新一代5-FU 类化疗药物，有研究[20]表明，与 5-FU 组相比，卡培他滨同步放化疗的远处转移率明显降低，且无瘤生存率显著升高，而 5 年总生存率与 5-FU 组相比差异无统计学意义。因此，卡培他滨也被推荐为直肠癌同步放化疗的理想增敏剂。近年来临床研究[21]发现，尽管同步放化疗将直肠癌 5 年局部复发率降低至 5%～13%，但是远处转移仍是其失败的重要因素，发生率仍高达 20%～40%。据此，临床研究者将多种药物联合用于直肠癌的辅助治疗，以期提高患者的近、远期疗效。近年来多项研究[22-23]表明，奥沙利铂联合 5-FU 在结肠癌根治术后或转移性结肠癌的辅助化疗中的疗效优于单纯 5-FU 治疗。Bakke 等[24]的Ⅰ/Ⅱ期临床研究已证实了奥沙利铂联合 5-FU 类药物作为直肠癌术前同步放化疗中的可行性和安全性。
FOLFOX4 方案和 XELOX 方案均是治疗进展期或中晚期直肠癌的临床常用有效化疗方案，其中 FOLFOX4 方案药物包括奥沙利铂、亚叶酸钙和 5-FU，XELOX 方案包括卡培他滨片和奥沙利铂。本研究对中低位Ⅱ/Ⅲ期直肠癌术前进行此两种方案同步联合放疗的疗效进行对比，2 组患者同步放化疗前的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），但与放疗＋FOLFOX4 方案组相比，放疗＋XELOX 方案组术后病理结果显示完全缓解率和有效率更高，cT 和 cN 降期情况更佳，3 年总生存率亦较高，与国内外研究[25-27]报道的 FOLFOX4 方案与 XELOX 方案治疗结直肠癌的临床疗效比较差异无统计学意义的结论不太一致，推测其原因可能为：① 卡培他滨作为新一代 5-FU 类化疗药物，价格较为昂贵，选择此药治疗患者的经济条件相对较好，综合治疗可能更全面，心理状态可能也较好，从而可能影响治疗效果[28]。② 卡培他滨较 5-FU 的耐受性更佳，急性毒副反应更少[29-30]。在本研究中亦发现，在进行术前 2 个周期的辅助化疗后，放疗＋XELOX 组患者对化疗耐受性较放疗＋FOLFOX4 组要好，一般情况（如食欲与精神状态）也较佳。③ 患者对术前放化疗的敏感性存在很大差异，病理类型、临床特征、蛋白分子、基因均与放化疗敏感性存在相关性[31]。④ 因本研究病例数仍较少，未能严格地排除其他潜在的影响因素，从而可能影响了统计结果的客观性和准确性。
本研究中发现，不管是 FOLFOX4 方案或 XELOX 方案的同步放化疗，急性毒性反应亦是不容忽视的问题，最常见的急性毒性反应包括消化道毒性、血液学毒性、神经毒性、手足综合征、反射性皮炎等，2 组患者均出现急性毒性反应，其中 FOLFOX4 方案组出现 3～4 级毒性反应的总发生率高达 43.3%，相比较而言，XELOX 方案组较低，为 23.3%，但均高于文献[21]报道的单纯卡培他滨同步放化疗的 6.6%～15.1%。
综合而言，对于中低位Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的术前同步放化疗，放疗＋XELOX 方案较放疗＋FOLFOX4 方案疗效更佳，急性毒性反应更低。但本研究也存在很大程度上的局限性，如样本量较小，为单中心，且随访时间较短，未进行 5 年生存率分析，仍需进一步前瞻性大样本、多中心、随机对照的临床试验加以证实。
