引用本文： 杨岚清, 余鑫, 张菁, 李真林, 夏春潮, 帅桃, 伍兵. 低剂量 CT 灌注扫描定量评估近侧胃癌可行性的初步研究. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(8): 1014-1020. doi: 10.7507/1007-9424.201706081 复制
胃癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤，其在中国的发病率和死亡率均居恶性肿瘤的前 3 位[1]。与远端胃癌相比，近侧胃癌的分化程度较低、恶性程度较高、体积较大、浸润程度深、向周围及远处器官侵犯率更高[2]。CT 灌注成像是一种功能成像技术，可以对肿瘤的血管新生情况进行活体、无创的定性和定量分析。因此，CT 灌注成像参数可能可以作为有效的影像学参考指标，对恶性肿瘤患者的综合治疗方案的制定、预后评估等方面具有一定的指导意义[3]。现今，CT 灌注成像虽然已被广泛地应用于脑、肺、肝、胰腺等器官的研究中，但是由于胃的特殊解剖结构和生理学特征，其应用仍停留在探索阶段；再者，由于 CT 灌注成像其动态扫描的特性，辐射剂量较高，限制了其临床应用的推广。本研究旨在研究低剂量 CT 灌注成像的量化参数值对于近侧胃癌的组织病理类型、病理分期等进行判断的可行性大小及临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
前瞻性纳入笔者所在医院 2015 年 9 月至 2016 年 2 月期间初步诊断为近侧胃癌患者 48 例，均行术前低剂量 CT 灌注扫描。
排除标准：① 行 CT 灌注成像扫描检查前已接受过放化疗者；② 有严重的心、肝、肺或肾脏疾病且对碘造影剂过敏者；③ 不能配合行 CT 灌注扫描检查或图像伪影较重无法进行图像分析者；④ 平扫图像未能发现胃癌病灶者；⑤ 肘静脉不能放置 19G 针头者；⑥ 缺少完整临床病理资料者。
最终纳入符合条件且经手术及病理学检查证实为近侧胃癌患者 34 例（近侧胃癌组），其中女 8 例，男 26 例；年龄 44～79 岁、（62.47±7.38）岁。26 例胃腺癌，8 例印戒细胞癌；病理分期 T1+T2 期患者 11 例，T3+T4 期患者 23 例；无淋巴结转移 17 例，有淋巴结转移 17 例。选取纳入的 34 例胃癌患者的图像上胃底部分未受累的 25 例患者作为对照（正常胃底组）。本研究通过了其所在医院伦理委员会批准，患者及其家属均签署了知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 检查前准备 嘱患者禁食 6 h 以上，在肘正中静脉安置 19 G 针头；检查前 20 min 经肌肉注射阿托品（青光眼或前列腺肥大者禁用），以减少肠蠕动；扫描前立即饮水 800～1 000 mL，以扩张胃腔。向患者讲述检查过程中注射造影剂可能伴有的发热感及可能出现的不良反应，并对其进行呼吸训练，要求其全程浅慢呼吸，并加压腹带。
1.2.2 CT 灌注扫描参数 均采用西门子公司的第二代双源 CT（Somatom Definition Flash CT）进行扫描。第 1 步，行常规腹部平扫，根据平扫图像确定肿瘤最大层面。扫描参数：管电压 120 kV，管电流 250 mAs，层厚 5.0 mm。第 2 步，行低剂量胃 CT 灌注扫描。由高压双筒注射器以 6 mL/s 的速率经肘静脉团注 42 mL 非离子型对比剂碘必乐（370 mg/mL），后以相同速度注入 30 mL 的生理盐水进行冲刷；使用体部灌注 CT 模式，在注入造影剂 5 s 后开始扫描，其范围以平扫图像显示的肿瘤最大层面为灌注中心层面，Z 轴覆盖范围为 150 mm，管电压 70 kV，管电流 100 mAs，层厚 5.0 mm。CT 灌注扫描分 3 个阶段：第 1 阶段，间隔 1.5 s，扫描 15 次；第 2 阶段，间隔 3.0 s，扫描 6 次；第 3 阶段，间隔 6.0 s，扫描 2 次。总共 23 次扫描，总采集时间为 49.44 s。第 3 步，行上腹部诊断性常规动脉期及双能量静脉期增强扫描。以 3.0 mL/s 的速率经前臂静脉注射 80 mL 碘比乐（370 mg/mL），分别于注射对比剂后 25～30 s 和 70～75 s 采集动脉期和静脉期图像。所有扫描序列均开启实时动态曝光剂量调节（Care Dose 4D），记录容积 CT 剂量指数（CT dose index of volume，CTDIvol，单位为 mGy）及剂量-长度乘积（dose-length product，DLP，单位为 mGy·cm）来计算每位受试者在单次检查中所受的辐射剂量。有效辐射剂量（effective radiation dose，ED，单位为 mSv）根据公式“ED=DLP×K”计算，其中 K 为转换系数，其腹部平均值为 0.015 mSv/（mGy·cm）[4]。
1.2.3 灌注图像处理 采用西门子 VPCT-BODY（VB20B）程序对灌注图像进行处理，对图像进行运动伪影校正及 4D 降噪处理。设定组织 CT 值阈值：上限为 +200 HU，下限为 –50 HU，相对阈值为 73%～83%，以去除空气和骨的影响。选取病灶最大层面上的腹主动脉作为供血动脉，生成其时间密度曲线。选取肿瘤病灶最大层面为研究层面，参考各期灌注及增强图像，沿肿瘤的边界手动绘制感兴趣区，同时避开大血管、坏死及囊变区，避免部分容积效应。选取正常胃底组织作为对照组，并绘制其感兴趣区。软件自动生成相应的灌注伪彩图、时间密度曲线以及各感兴趣区内每个体素的灌注参数值，包括达峰时间（time to peak，TTP）、血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）、平均通过时间（mean transmit time，MTT）和毛细血管渗透性（permeability，PMB）。感兴趣区的绘制及参数计算过程均重复 3 次取其平均值，每次测量感兴趣区的大小一致。
1.3 统计学方法
采用 SPMBS 13.0 及 MedCalc 进行统计学分析。采用两独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验比较 2 组各灌注参数值。进一步绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，寻找最佳界值点，并进行多条 ROC 曲线的比较，以评估其诊断能力。使用 Fisher 确切概率法探究不同组织病理类型与淋巴转移情况及 T 分期的关系。检验水准 α =0.05。
2 结果
2.1 近侧胃癌组与正常胃底组的灌注参数值及其相应的诊断价值
近侧胃癌组的 BF、BV 及 PMB 值均明显高于正常胃底组（ P<0.001），但 MTT 及 TTP 值均低于正常胃底组（P=0.050，P=0.036），见表 1。BF、BV、PMB、MTT 及 TTP 诊断近侧胃癌的 ROC 曲线见图 1，从图 1 可见，BF 和 PMB 诊断近侧胃癌的能力均较高，二者的诊断能力相当（P=0.291），且均强于 BV、MTT 及 TTP（P<0.01）。BV、MTT 及 TTP 三者间的诊断能力比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 2。
表1
近侧胃癌组和正常胃底组的灌注参数值比较
表2
各灌注参数值诊断近侧胃癌能力的 ROC 曲线结果
图1
各灌注参数诊断近侧胃癌的 ROC 曲线
2.2 不同组织病理类型及分期的近侧胃癌患者的 CT 灌注参数值及诊断价值比较
2.2.1 不同组织病理类型的CT灌注参数值 印戒细胞癌的 BF 值明显低于腺癌（P<0.001），PMB 值则明显高于腺癌（P<0.001）。印戒细胞癌和腺癌的 BV、MTT 和 TTP 值比较差异均无统计学意义（P>0.05），见图 2、3及表3。ROC 结果表明，PMB 以 29.29 为界值点，其预测近侧胃癌患者的组织病理类型的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为 100%、76.9%、4.33 和 0，ROC 曲线下面积为 0.856；BF 以 79.81 为界值点，其预测近侧胃癌患者的组织病理类型的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为 100%、88.5%、8.67 和 0，ROC 曲线下面积为 0.986。BF 值对近侧胃癌患者的组织病理类型诊断能力强于 PMB（P=0.047）。
图2
示病理分期为 T3N2M0 的中-低分化胃贲门腺癌的灌注伪彩图 a：CTP 靶层图；b：TTP 为 13.59 s；c：BF 为 81.52 mL/（100 mL·min）；d：BV 为 17.2 mL/100 mL；e：MTT 为 14.25 s；f：PMB 为 29.29 mL/（100 mL·min）
图3
示病理分期为 T2N1M0 的低分化胃小弯印戒细胞癌的灌注伪彩图 a：CTP 靶层图；b：TTP 为 15.68 s；c：BF 为 60.29 mL/（100 mL·min）；d：BV 为 15.66 mL/100 mL；e：MTT 为 17.36 s；f：PMB 为 30.55 mL/（100 mL·min）
2.2.2 不同 T 分期的CT灌注参数值 T3+T4 期患者的 PMB 值大于 T1+T2 期患者（P=0.004），而 BF、BV、MTT 及 TTP 值在 T3+T4 期和 T1+T2 期患者间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 3。ROC 结果表明，PMB 以 26.97 为界值点，其预测近侧胃癌患者的 T 分期高低的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为 69.6%、90.9%、7.65 和 0.33，ROC 曲线下面积为 0.814，其诊断近侧胃癌不同 T 分期患者的能力较高。
表3
不同病理组织类型及分期近侧胃癌的 CT 灌注参数比较
2.2.3 淋巴结有无转移的CT灌注参数值 所有灌注参数值在有无淋巴结转移时比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 3。
2.3 不同组织病理类型的淋巴结和 T 分期情况
对近侧胃癌的组织病理类型与是否存在淋巴结转移及 T 分期级别进行分析，结果显示，不同组织病理类型的淋巴结转移率（P=0.225）和高 T 分期（T3+T4 期）率（P=0.227）比较差异均无统计学意义。见表 4。
表4
不同组织病理类型的淋巴结和 T 分期情况
2.4 辐射剂量
本研究中各个受试者在单次 CT 灌注成像中的 CTDIvol 为 36.94 mGy，DLP 为 572 mGy·cm，ED 为 8.58 mSv。
3 讨论
恶性肿瘤的生长和转移需要持续的新的血流供应，肿瘤新生微血管形成在其发展与传播中起关键作用，是一个与其恶性程度、预后等相关的重要因素[5-9]。微血管密度被认为是量化评估血管新生情况的标准指标，但对其的检测具有侵袭性，只能分析已被切除的肿瘤组织标本，存在采样误差，不能帮助个性化治疗方案的制定[10]。
CT 是胃癌术前检查的首选方法，但常规的 CT 增强扫描只能依靠强化程度、形态学特征等对病变进行定性分析，而不能对肿瘤的血管新生情况进行评估。CT 灌注扫描最早由 Miles 等[11]在 20 世纪 90 年代初提出的一种能提供组织血液动力学改变信息的无创性的功能成像，可以提供不同的灌注参数值，在术前可对肿瘤血管的新生情况进行无创的、活体的定量分析；同时软件可自动生成相应的灌注伪彩图、时间密度曲线以及各感兴趣区内每个体素的灌注参数值，包括 TTP、BF、BV、MTT 和 PMB，根据这些参数对肿瘤进行半定量和定性评估，具有较高的临床价值[3,12]。更有研究[13-15]表明，其中的 BF、BV 等灌注参数值与微血管密度存在一定的相关性。目前，CT 灌注成像已被广泛用于肿瘤的定性、分期、疗效评估、预后预测等研究中，已成为评估血管生理机能和肿瘤生物学的重要影像学手段。如 Makari 等[16]研究发现，BF 值可以一定程度上预测食管癌患者的手术切除以及新辅助治疗的效果和预后；Tacelli 等[17]研究认为，全肿瘤 CT 灌注成像可以定量分析肺癌的新生血管形成情况，预测化疗疗效和患者预后；Sun 等[18]研究也表明，全肿瘤 CT 灌注成像可以在术前对直肠癌患者的病理分化程度进行评估；有研究[13,19-22]认为，可利用 CT 灌注成像的灌注参数监测结直肠癌患者放化疗后肿瘤灌注情况的改变，以反映治疗的效果。
由于胃的特殊解剖结构和生理学特征，CT 灌注成像在胃的应用仍停留在探索阶段，相关的研究也比较少。在 CT 灌注参数中，PMB 代表血管壁通透性，BF 和 BV 反映肿瘤血管生成能力，MTT 和 TTP 则反映了对比剂在肿瘤血管内的通过与聚集速率，均可以反映肿瘤的恶性程度。本研究对近侧胃癌患者行 CT 低剂量灌注扫描结果表明，近侧胃癌组的 BF、BV 及 PMB 值均高于正常胃底组。可能是由于肿瘤快速生长诱导生成了大量的新生血管，而这些新生毛细血管的内皮细胞基膜发育不完全，相对缺乏平滑肌和周细胞的覆盖，因而渗透性很高[23]。近侧胃癌组的 MTT 及 TTP 值则较正常胃底组下降，可能是由于肿瘤新生血管中动静脉瘘形成导致。上述结果与 Sun 等[24]对于胃腺癌的灌注研究结果一致。其结果提示，BF、BV、PMB、MTT 及 TTP 值对于近侧胃癌的诊断可能具有一定的参考价值。因此，进一步分析了 BF、BV、PMB、MTT及TTP 诊断近侧胃癌的 ROC 曲线下面积分别为 0.955、0.807、0.987、0.654 和 0.649，其中 BF 和 PMB 诊断近侧胃癌的能力最好。
对于不同组织病理类型的胃癌，肿瘤内部的组成结构各异，其微血管生成也不尽相同。本研究对不同组织病理类型近侧胃癌患者的 CT 灌注成像的灌注参数值进行了分析，结果发现，印戒细胞癌的 BF 值低于腺癌，其原因可能是由于印戒细胞癌的细胞内含有大量的黏液，其细胞外基质构成更加疏松，部分肿瘤内的功能性血管受压塌陷、闭塞，从而导致血流量下降。但印戒细胞癌的 PMB 值高于腺癌，其原因可能是印戒细胞癌的恶性程度较腺癌更高，内膜更不完整，新生血管通透性更高。进一步分析了 BF 和 PMB 在鉴别近侧胃癌的不同组织类型的临床价值，结果发现，PMB 的 ROC 曲线下面积为 0.856，BF 的 ROC 曲线下面积为 0.986，均有一定的鉴别价值，并且 BF 的诊断能力更好；同时，灌注参数 MTT 及 TTP 值在二者间进行比较并没有发现差异有统计学意义，这可能与本组资料中两种病理类型的近侧胃癌的分化程度均在低-中分化或低分化水平，从而使得它们的流速和对比剂聚集浓度类似有关。此外，本研究结果还发现，不同组织病理类型近侧胃癌患者的淋巴结转移率及高 T 分期率比较差异并无统计学意义（P>0.05），可能是由于印戒细胞癌组病例数较少，对差异的发现能力相对较弱导致。
Satoh 等[5]研究发现，胃癌的 BF 值与其浸润深度、周围侵犯情况、TNM 分期及组织学级别均有关，BF 值不但可以帮助更好地预测患者的生存率，而且可以筛选可能复发的患者。Sun 等[24]研究还发现，高分化胃腺癌的 BF、BV 和 PMB 值均高于中、低分化者，MTT 值则更低，该结果提示，CT 灌注成像的灌注参数值对于不同分化程度的胃癌也有一定的诊断价值。但由于本研究纳入的患者主要为中-低分化程度的患者，因而未对不同分化程度胃癌患者的灌注参数值进行比较，仅对不同 T 分期患者的 CT 灌注成像的灌注参数值进行了分析，结果显示，T3+T4 期患者的 PMB 值大于 T1+T2 期，ROC 曲线下面积为 0.814，提示 PMB 值对于近侧胃癌的 T 分期有一定的判断价值。
目前，CT 灌注成像在肿瘤学领域仍被看作是一种科研技术，但随着多层螺旋 CT 的普及以及各种功能完善且便于操作的灌注图像处理软件的开发和面世，将 CT 灌注成像技术进行推广并整合入常用的临床序列中是十分可行的。但由于 CT 灌注成像的辐射剂量较高，限制了其在临床的应用和推广，特别是对于一些需要反复随访检查的恶性肿瘤患者，必须严格限制每一次检查的辐射剂量。CT 灌注成像的辐射剂量主要与图像采集频率、扫描容积大小、管电压和管电流有关[25-26]。有学者[27]提出，对头尾位 4 cm 以内范围的组织进行灌注扫描的最大辐射剂量应控制在 20 mSv 以下。本研究中遵循合理范围内越低越好原则，使用了较低管电压（70 kV），明显降低了 ED，使得单次检查的 ED 为 8.58 mSv。通常情况下，降低管电压会引起图像噪声的增加，但在本研究中的灌注分析软件可以使用迭代算法等降低图像噪声，且低管电压下，物质的碘衰减系数增高，组织间对比更好，因而图像质量没有明显下降；其次，灌注参数值的计算是基于感兴趣区内组织的密度随时间的改变情况，与图像质量没有直接关系；再者，本研究中的灌注分析软件使用了去卷积分析法、最大斜率法和 Patlak 模型进行灌注参数计算，对图像噪声的敏感度相对较低；此外，本研究中扫描前对患者进行了呼吸训练，并加压腹带，灌注分析时使用运动校正和图像配准技术等，均可以减少运动伪影对结果的影响，从而提高了研究结果的可靠性。
本研究仍存在一些不足。第 1，纳入病例以低-中分化为主，不能对不同分化程度的近侧胃癌进行统计分析。第 2，本次研究以同组病例相对正常的胃底作为对照，有可能由于胃癌本身血供改变及近侧胃本身存在的血供差异导致误差。第 3，扫描过程中需要患者进行憋气，对于年老体弱及不能配合者只能要求其缓慢呼吸，可能对灌注结果产生影响。第 4，本研究为较小样本的单中心研究，CT 灌注成像对于近侧胃癌的应用价值大小仍需要更多的大样本、多中心临床试验的论证。
从本研究的初步研究结果及结合相关文献来看，低剂量 CT 灌注成像，不但可以大幅度降低辐射剂量，而且是一项可以活体、无创和定量评估肿瘤血管生成情况的功能成像技术，在帮助对近侧胃癌的诊断、分期的判断以及组织病理类型的鉴别方面具有一定的临床应用价值。
胃癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤，其在中国的发病率和死亡率均居恶性肿瘤的前 3 位[1]。与远端胃癌相比，近侧胃癌的分化程度较低、恶性程度较高、体积较大、浸润程度深、向周围及远处器官侵犯率更高[2]。CT 灌注成像是一种功能成像技术，可以对肿瘤的血管新生情况进行活体、无创的定性和定量分析。因此，CT 灌注成像参数可能可以作为有效的影像学参考指标，对恶性肿瘤患者的综合治疗方案的制定、预后评估等方面具有一定的指导意义[3]。现今，CT 灌注成像虽然已被广泛地应用于脑、肺、肝、胰腺等器官的研究中，但是由于胃的特殊解剖结构和生理学特征，其应用仍停留在探索阶段；再者，由于 CT 灌注成像其动态扫描的特性，辐射剂量较高，限制了其临床应用的推广。本研究旨在研究低剂量 CT 灌注成像的量化参数值对于近侧胃癌的组织病理类型、病理分期等进行判断的可行性大小及临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
前瞻性纳入笔者所在医院 2015 年 9 月至 2016 年 2 月期间初步诊断为近侧胃癌患者 48 例，均行术前低剂量 CT 灌注扫描。
排除标准：① 行 CT 灌注成像扫描检查前已接受过放化疗者；② 有严重的心、肝、肺或肾脏疾病且对碘造影剂过敏者；③ 不能配合行 CT 灌注扫描检查或图像伪影较重无法进行图像分析者；④ 平扫图像未能发现胃癌病灶者；⑤ 肘静脉不能放置 19G 针头者；⑥ 缺少完整临床病理资料者。
最终纳入符合条件且经手术及病理学检查证实为近侧胃癌患者 34 例（近侧胃癌组），其中女 8 例，男 26 例；年龄 44～79 岁、（62.47±7.38）岁。26 例胃腺癌，8 例印戒细胞癌；病理分期 T1+T2 期患者 11 例，T3+T4 期患者 23 例；无淋巴结转移 17 例，有淋巴结转移 17 例。选取纳入的 34 例胃癌患者的图像上胃底部分未受累的 25 例患者作为对照（正常胃底组）。本研究通过了其所在医院伦理委员会批准，患者及其家属均签署了知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 检查前准备 嘱患者禁食 6 h 以上，在肘正中静脉安置 19 G 针头；检查前 20 min 经肌肉注射阿托品（青光眼或前列腺肥大者禁用），以减少肠蠕动；扫描前立即饮水 800～1 000 mL，以扩张胃腔。向患者讲述检查过程中注射造影剂可能伴有的发热感及可能出现的不良反应，并对其进行呼吸训练，要求其全程浅慢呼吸，并加压腹带。
1.2.2 CT 灌注扫描参数 均采用西门子公司的第二代双源 CT（Somatom Definition Flash CT）进行扫描。第 1 步，行常规腹部平扫，根据平扫图像确定肿瘤最大层面。扫描参数：管电压 120 kV，管电流 250 mAs，层厚 5.0 mm。第 2 步，行低剂量胃 CT 灌注扫描。由高压双筒注射器以 6 mL/s 的速率经肘静脉团注 42 mL 非离子型对比剂碘必乐（370 mg/mL），后以相同速度注入 30 mL 的生理盐水进行冲刷；使用体部灌注 CT 模式，在注入造影剂 5 s 后开始扫描，其范围以平扫图像显示的肿瘤最大层面为灌注中心层面，Z 轴覆盖范围为 150 mm，管电压 70 kV，管电流 100 mAs，层厚 5.0 mm。CT 灌注扫描分 3 个阶段：第 1 阶段，间隔 1.5 s，扫描 15 次；第 2 阶段，间隔 3.0 s，扫描 6 次；第 3 阶段，间隔 6.0 s，扫描 2 次。总共 23 次扫描，总采集时间为 49.44 s。第 3 步，行上腹部诊断性常规动脉期及双能量静脉期增强扫描。以 3.0 mL/s 的速率经前臂静脉注射 80 mL 碘比乐（370 mg/mL），分别于注射对比剂后 25～30 s 和 70～75 s 采集动脉期和静脉期图像。所有扫描序列均开启实时动态曝光剂量调节（Care Dose 4D），记录容积 CT 剂量指数（CT dose index of volume，CTDIvol，单位为 mGy）及剂量-长度乘积（dose-length product，DLP，单位为 mGy·cm）来计算每位受试者在单次检查中所受的辐射剂量。有效辐射剂量（effective radiation dose，ED，单位为 mSv）根据公式“ED=DLP×K”计算，其中 K 为转换系数，其腹部平均值为 0.015 mSv/（mGy·cm）[4]。
1.2.3 灌注图像处理 采用西门子 VPCT-BODY（VB20B）程序对灌注图像进行处理，对图像进行运动伪影校正及 4D 降噪处理。设定组织 CT 值阈值：上限为 +200 HU，下限为 –50 HU，相对阈值为 73%～83%，以去除空气和骨的影响。选取病灶最大层面上的腹主动脉作为供血动脉，生成其时间密度曲线。选取肿瘤病灶最大层面为研究层面，参考各期灌注及增强图像，沿肿瘤的边界手动绘制感兴趣区，同时避开大血管、坏死及囊变区，避免部分容积效应。选取正常胃底组织作为对照组，并绘制其感兴趣区。软件自动生成相应的灌注伪彩图、时间密度曲线以及各感兴趣区内每个体素的灌注参数值，包括达峰时间（time to peak，TTP）、血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）、平均通过时间（mean transmit time，MTT）和毛细血管渗透性（permeability，PMB）。感兴趣区的绘制及参数计算过程均重复 3 次取其平均值，每次测量感兴趣区的大小一致。
1.3 统计学方法
采用 SPMBS 13.0 及 MedCalc 进行统计学分析。采用两独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验比较 2 组各灌注参数值。进一步绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，寻找最佳界值点，并进行多条 ROC 曲线的比较，以评估其诊断能力。使用 Fisher 确切概率法探究不同组织病理类型与淋巴转移情况及 T 分期的关系。检验水准 α =0.05。
2 结果
2.1 近侧胃癌组与正常胃底组的灌注参数值及其相应的诊断价值
近侧胃癌组的 BF、BV 及 PMB 值均明显高于正常胃底组（ P<0.001），但 MTT 及 TTP 值均低于正常胃底组（P=0.050，P=0.036），见表 1。BF、BV、PMB、MTT 及 TTP 诊断近侧胃癌的 ROC 曲线见图 1，从图 1 可见，BF 和 PMB 诊断近侧胃癌的能力均较高，二者的诊断能力相当（P=0.291），且均强于 BV、MTT 及 TTP（P<0.01）。BV、MTT 及 TTP 三者间的诊断能力比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 2。
表1
近侧胃癌组和正常胃底组的灌注参数值比较
表2
各灌注参数值诊断近侧胃癌能力的 ROC 曲线结果
图1
各灌注参数诊断近侧胃癌的 ROC 曲线
2.2 不同组织病理类型及分期的近侧胃癌患者的 CT 灌注参数值及诊断价值比较
2.2.1 不同组织病理类型的CT灌注参数值 印戒细胞癌的 BF 值明显低于腺癌（P<0.001），PMB 值则明显高于腺癌（P<0.001）。印戒细胞癌和腺癌的 BV、MTT 和 TTP 值比较差异均无统计学意义（P>0.05），见图 2、3及表3。ROC 结果表明，PMB 以 29.29 为界值点，其预测近侧胃癌患者的组织病理类型的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为 100%、76.9%、4.33 和 0，ROC 曲线下面积为 0.856；BF 以 79.81 为界值点，其预测近侧胃癌患者的组织病理类型的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为 100%、88.5%、8.67 和 0，ROC 曲线下面积为 0.986。BF 值对近侧胃癌患者的组织病理类型诊断能力强于 PMB（P=0.047）。
图2
示病理分期为 T3N2M0 的中-低分化胃贲门腺癌的灌注伪彩图 a：CTP 靶层图；b：TTP 为 13.59 s；c：BF 为 81.52 mL/（100 mL·min）；d：BV 为 17.2 mL/100 mL；e：MTT 为 14.25 s；f：PMB 为 29.29 mL/（100 mL·min）
图3
示病理分期为 T2N1M0 的低分化胃小弯印戒细胞癌的灌注伪彩图 a：CTP 靶层图；b：TTP 为 15.68 s；c：BF 为 60.29 mL/（100 mL·min）；d：BV 为 15.66 mL/100 mL；e：MTT 为 17.36 s；f：PMB 为 30.55 mL/（100 mL·min）
2.2.2 不同 T 分期的CT灌注参数值 T3+T4 期患者的 PMB 值大于 T1+T2 期患者（P=0.004），而 BF、BV、MTT 及 TTP 值在 T3+T4 期和 T1+T2 期患者间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 3。ROC 结果表明，PMB 以 26.97 为界值点，其预测近侧胃癌患者的 T 分期高低的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比分别为 69.6%、90.9%、7.65 和 0.33，ROC 曲线下面积为 0.814，其诊断近侧胃癌不同 T 分期患者的能力较高。
表3
不同病理组织类型及分期近侧胃癌的 CT 灌注参数比较
2.2.3 淋巴结有无转移的CT灌注参数值 所有灌注参数值在有无淋巴结转移时比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表 3。
2.3 不同组织病理类型的淋巴结和 T 分期情况
对近侧胃癌的组织病理类型与是否存在淋巴结转移及 T 分期级别进行分析，结果显示，不同组织病理类型的淋巴结转移率（P=0.225）和高 T 分期（T3+T4 期）率（P=0.227）比较差异均无统计学意义。见表 4。
表4
不同组织病理类型的淋巴结和 T 分期情况
2.4 辐射剂量
本研究中各个受试者在单次 CT 灌注成像中的 CTDIvol 为 36.94 mGy，DLP 为 572 mGy·cm，ED 为 8.58 mSv。
3 讨论
恶性肿瘤的生长和转移需要持续的新的血流供应，肿瘤新生微血管形成在其发展与传播中起关键作用，是一个与其恶性程度、预后等相关的重要因素[5-9]。微血管密度被认为是量化评估血管新生情况的标准指标，但对其的检测具有侵袭性，只能分析已被切除的肿瘤组织标本，存在采样误差，不能帮助个性化治疗方案的制定[10]。
CT 是胃癌术前检查的首选方法，但常规的 CT 增强扫描只能依靠强化程度、形态学特征等对病变进行定性分析，而不能对肿瘤的血管新生情况进行评估。CT 灌注扫描最早由 Miles 等[11]在 20 世纪 90 年代初提出的一种能提供组织血液动力学改变信息的无创性的功能成像，可以提供不同的灌注参数值，在术前可对肿瘤血管的新生情况进行无创的、活体的定量分析；同时软件可自动生成相应的灌注伪彩图、时间密度曲线以及各感兴趣区内每个体素的灌注参数值，包括 TTP、BF、BV、MTT 和 PMB，根据这些参数对肿瘤进行半定量和定性评估，具有较高的临床价值[3,12]。更有研究[13-15]表明，其中的 BF、BV 等灌注参数值与微血管密度存在一定的相关性。目前，CT 灌注成像已被广泛用于肿瘤的定性、分期、疗效评估、预后预测等研究中，已成为评估血管生理机能和肿瘤生物学的重要影像学手段。如 Makari 等[16]研究发现，BF 值可以一定程度上预测食管癌患者的手术切除以及新辅助治疗的效果和预后；Tacelli 等[17]研究认为，全肿瘤 CT 灌注成像可以定量分析肺癌的新生血管形成情况，预测化疗疗效和患者预后；Sun 等[18]研究也表明，全肿瘤 CT 灌注成像可以在术前对直肠癌患者的病理分化程度进行评估；有研究[13,19-22]认为，可利用 CT 灌注成像的灌注参数监测结直肠癌患者放化疗后肿瘤灌注情况的改变，以反映治疗的效果。
由于胃的特殊解剖结构和生理学特征，CT 灌注成像在胃的应用仍停留在探索阶段，相关的研究也比较少。在 CT 灌注参数中，PMB 代表血管壁通透性，BF 和 BV 反映肿瘤血管生成能力，MTT 和 TTP 则反映了对比剂在肿瘤血管内的通过与聚集速率，均可以反映肿瘤的恶性程度。本研究对近侧胃癌患者行 CT 低剂量灌注扫描结果表明，近侧胃癌组的 BF、BV 及 PMB 值均高于正常胃底组。可能是由于肿瘤快速生长诱导生成了大量的新生血管，而这些新生毛细血管的内皮细胞基膜发育不完全，相对缺乏平滑肌和周细胞的覆盖，因而渗透性很高[23]。近侧胃癌组的 MTT 及 TTP 值则较正常胃底组下降，可能是由于肿瘤新生血管中动静脉瘘形成导致。上述结果与 Sun 等[24]对于胃腺癌的灌注研究结果一致。其结果提示，BF、BV、PMB、MTT 及 TTP 值对于近侧胃癌的诊断可能具有一定的参考价值。因此，进一步分析了 BF、BV、PMB、MTT及TTP 诊断近侧胃癌的 ROC 曲线下面积分别为 0.955、0.807、0.987、0.654 和 0.649，其中 BF 和 PMB 诊断近侧胃癌的能力最好。
对于不同组织病理类型的胃癌，肿瘤内部的组成结构各异，其微血管生成也不尽相同。本研究对不同组织病理类型近侧胃癌患者的 CT 灌注成像的灌注参数值进行了分析，结果发现，印戒细胞癌的 BF 值低于腺癌，其原因可能是由于印戒细胞癌的细胞内含有大量的黏液，其细胞外基质构成更加疏松，部分肿瘤内的功能性血管受压塌陷、闭塞，从而导致血流量下降。但印戒细胞癌的 PMB 值高于腺癌，其原因可能是印戒细胞癌的恶性程度较腺癌更高，内膜更不完整，新生血管通透性更高。进一步分析了 BF 和 PMB 在鉴别近侧胃癌的不同组织类型的临床价值，结果发现，PMB 的 ROC 曲线下面积为 0.856，BF 的 ROC 曲线下面积为 0.986，均有一定的鉴别价值，并且 BF 的诊断能力更好；同时，灌注参数 MTT 及 TTP 值在二者间进行比较并没有发现差异有统计学意义，这可能与本组资料中两种病理类型的近侧胃癌的分化程度均在低-中分化或低分化水平，从而使得它们的流速和对比剂聚集浓度类似有关。此外，本研究结果还发现，不同组织病理类型近侧胃癌患者的淋巴结转移率及高 T 分期率比较差异并无统计学意义（P>0.05），可能是由于印戒细胞癌组病例数较少，对差异的发现能力相对较弱导致。
Satoh 等[5]研究发现，胃癌的 BF 值与其浸润深度、周围侵犯情况、TNM 分期及组织学级别均有关，BF 值不但可以帮助更好地预测患者的生存率，而且可以筛选可能复发的患者。Sun 等[24]研究还发现，高分化胃腺癌的 BF、BV 和 PMB 值均高于中、低分化者，MTT 值则更低，该结果提示，CT 灌注成像的灌注参数值对于不同分化程度的胃癌也有一定的诊断价值。但由于本研究纳入的患者主要为中-低分化程度的患者，因而未对不同分化程度胃癌患者的灌注参数值进行比较，仅对不同 T 分期患者的 CT 灌注成像的灌注参数值进行了分析，结果显示，T3+T4 期患者的 PMB 值大于 T1+T2 期，ROC 曲线下面积为 0.814，提示 PMB 值对于近侧胃癌的 T 分期有一定的判断价值。
目前，CT 灌注成像在肿瘤学领域仍被看作是一种科研技术，但随着多层螺旋 CT 的普及以及各种功能完善且便于操作的灌注图像处理软件的开发和面世，将 CT 灌注成像技术进行推广并整合入常用的临床序列中是十分可行的。但由于 CT 灌注成像的辐射剂量较高，限制了其在临床的应用和推广，特别是对于一些需要反复随访检查的恶性肿瘤患者，必须严格限制每一次检查的辐射剂量。CT 灌注成像的辐射剂量主要与图像采集频率、扫描容积大小、管电压和管电流有关[25-26]。有学者[27]提出，对头尾位 4 cm 以内范围的组织进行灌注扫描的最大辐射剂量应控制在 20 mSv 以下。本研究中遵循合理范围内越低越好原则，使用了较低管电压（70 kV），明显降低了 ED，使得单次检查的 ED 为 8.58 mSv。通常情况下，降低管电压会引起图像噪声的增加，但在本研究中的灌注分析软件可以使用迭代算法等降低图像噪声，且低管电压下，物质的碘衰减系数增高，组织间对比更好，因而图像质量没有明显下降；其次，灌注参数值的计算是基于感兴趣区内组织的密度随时间的改变情况，与图像质量没有直接关系；再者，本研究中的灌注分析软件使用了去卷积分析法、最大斜率法和 Patlak 模型进行灌注参数计算，对图像噪声的敏感度相对较低；此外，本研究中扫描前对患者进行了呼吸训练，并加压腹带，灌注分析时使用运动校正和图像配准技术等，均可以减少运动伪影对结果的影响，从而提高了研究结果的可靠性。
本研究仍存在一些不足。第 1，纳入病例以低-中分化为主，不能对不同分化程度的近侧胃癌进行统计分析。第 2，本次研究以同组病例相对正常的胃底作为对照，有可能由于胃癌本身血供改变及近侧胃本身存在的血供差异导致误差。第 3，扫描过程中需要患者进行憋气，对于年老体弱及不能配合者只能要求其缓慢呼吸，可能对灌注结果产生影响。第 4，本研究为较小样本的单中心研究，CT 灌注成像对于近侧胃癌的应用价值大小仍需要更多的大样本、多中心临床试验的论证。
从本研究的初步研究结果及结合相关文献来看，低剂量 CT 灌注成像，不但可以大幅度降低辐射剂量，而且是一项可以活体、无创和定量评估肿瘤血管生成情况的功能成像技术，在帮助对近侧胃癌的诊断、分期的判断以及组织病理类型的鉴别方面具有一定的临床应用价值。
