引用本文： 徐骁, 王琨, 郑树森. 肝细胞癌活体肝移植的研究现状. 中国普外基础与临床杂志, 2017, 24(8): 916-919. doi: 10.7507/1007-9424.201706116 复制
肝癌的发病率和死亡率在我国 60 岁以下的男性患者中高居首位[1]，其中最多见的是肝细胞癌。肝细胞癌多伴有肝硬化背景，手术切除率低且术后复发率高，肝移植是其最彻底、最有效的治疗方法，可同时去除肿瘤和肝硬化组织[2]。尽管目前我国正处于公民逝世后器官捐献发展的新时期，在今后一段时间内，肝移植仍面临供肝来源短缺的难题。活体肝移植是肝移植的重要组成部分，有效地缓解了受者需求与供者短缺之间的矛盾。尤其是在亚洲国家，如韩国活体肝移植占所有肝移植的 76.5%，日本则高达 97.1%[3-4]。但是肝细胞癌活体肝移植也存在着受者选择标准的争议、移植后复发、如何预防等问题，现笔者就这方面的问题做一论述。
1 活体肝移植的肝细胞癌受者选择标准
活体肝移植的肝癌受者选择标准源于尸体肝移植的选择标准。在早期，由于缺乏合适的受者选择标准，肝癌肝移植后 2 年和 5 年生存率仅为 30% 和 18%[5]。1996 年，Mazzaferro 等[6]提出了米兰标准，即单个肿瘤直径≤5 cm、多个肿瘤数目≤3 个且最大直径≤3 cm、无大血管浸润和远处转移，符合此标准的肝细胞癌肝移植受者 4 年生存率达到 75%。后来米兰标准成为国际上最常用的肝细胞癌肝移植受者选择标准。由于活体肝移植是特定个体的意愿，非社会公共资源，因此，活体肝移植肝细胞癌受者的选择标准并非米兰标准那么严格，每个中心的选择标准不同，其疗效也不同，见表 1。
表1
肝细胞癌活体肝移植受者不同的选择标准与预后
2008 年，我国提出了肝细胞癌肝移植的杭州标准，相对于米兰标准，杭州标准不仅增加了 37.5% 的入组病例数，而且取得了与米兰标准相近的术后存活率[11]；并且在活体肝移植中，符合杭州标准的肝细胞癌患者 5 年总体生存率可达 87.7%，与米兰标准相近[12]。Chen 等[7]的研究中，69 例符合杭州标准的肝细胞癌活体肝移植受者 5 年无复发生存率达 71.3%。可见，杭州标准不但扩大了肝细胞癌肝移植受者人群，而且使一部分排除在米兰标准之外的肝细胞癌患者获得治愈。
通常认为，肝细胞癌侵犯大血管时术后易复发，因此，在社会器官分配系统中，有大血管侵犯的肝细胞癌患者往往被排除在外。然而越来越多的临床研究表明，肝细胞癌患者有大血管侵犯并不是活体肝移植的禁忌证。如 Lee 等[13]回顾性研究了 11 例有门静脉癌栓的肝细胞癌活体肝移植受者，发现 5 年生存率可达 63.6%。Levi Sandri 等[14]在研究中发现，4 例侵犯大血管的肝细胞癌肝移植受者，移植前采用钇-90 微球放疗栓塞可以获得较好的预后，随访 39.1 个月，肝移植受者均无肝细胞癌复发或死亡。Choi 等[15]分析了 5 例有门静脉癌栓（日本关于门静脉癌栓侵犯主干、分支情况的分型：2 例 Vp1 型，1 例 Vp2 型，2 例 Vp3 型）的肝细胞癌患者，发现先行放疗后（其中 4 例联合经肝动脉化疗栓塞术）行活体肝移植可以获得长期生存，4 年生存率达 80%，但是，移植前放疗增加了手术难度及移植后胆道并发症的发生。
总体来说，建立适合我国国情的肝细胞癌肝移植受者选择标准尤为重要。
2 活体肝移植后肝细胞癌复发
活体肝移植与尸体肝移植后肝细胞癌复发率比较仍存在争议。有研究者认为，肝细胞癌活体肝移植术后肿瘤复发率并不比尸体肝移植更高。如 Chen 等[7]分析了肝细胞癌尸体肝移植和肝细胞癌活体肝移植受者，发现 2 组 5 年无复发生存率与 5 年总体生存率比较差异无统计学意义。Akamatsu 等[16]比较了肝细胞癌活体肝移植后 11 例有肝细胞癌复发和 114 例无复发受者，发现移植物再生与肝细胞癌复发无关。
然而 Fisher 等[17]提出，肝细胞癌活体肝移植相对于肝细胞癌尸体肝移植有较高的复发率。香港大学在对 257 例肝细胞癌肝移植受者的研究[18]中发现，小体积（移植物重量比<60%）移植物组复发率高达 19.3%，而大体积（移植物重量比≥60%）移植物组仅为 9.3%。分析其原因：临床观察及动物实验[18-21]表明，肝癌活体肝移植后血流改变及移植物再生引起 CXCL10、cyclin D1、血管内皮生长因子等分子表达上调，促进了肿瘤的侵袭、转移；小体积移植物引起的肝移植物损伤可通过 CXCL10/CXCR3 信号通路激活调节性 T 细胞，或者通过 M1 型巨噬细胞分泌的 miR-1246，促进移植后肿瘤复发[18,22]；此外，在肝细胞癌活体肝移植中，处理肝动脉、门静脉及胆管时需要保留一定长度与移植物的管道相吻合，或者肿瘤位于下腔静脉周围时，这些都增加了肿瘤潜在复发的风险[23-24]。
不同的移植中心有其不同的肝移植后肝细胞癌生存率和复发率，见表 2。活体肝移植与尸体肝移植肝细胞癌复发率还有待于进一步多中心、大样本及前瞻性临床研究的比较。
表2
肝细胞癌活体肝移植与尸体肝移植生存率及无复发率比较
活体肝移植后肝细胞癌复发部位多见于肺、骨、移植肝等部位，与尸体肝移植无明显差异[30-31]。Na 等[32]在 54 例活体肝移植后肝细胞癌复发的受者中发现，有 12 例为肝内复发，37 例为肝外复发，5 例为同时有肝内和肝外复发。Sapisochin 等[33]在 121 例移植后肝细胞癌复发的受者中发现，复发部位依次是肺（45 例）、骨（27 例）及移植肝（16 例）。
3 活体肝移植后肝细胞癌复发的预防
3.1 采用外科技术的创新
外科技术的创新促进了活体肝移植的发展。在供者方面，外科技术的创新降低了活体肝移植术后并发症的发生率，如 Rotellar 等[34]报道了 5 例全腹腔镜下活体右半供肝切取，术后仅 2 例出现了 Clavien-Dindo Ⅰ级并发症。在受者方面，外科技术的创新可以降低肝细胞癌活体肝移植后的复发，如对于邻近下腔静脉的肝细胞癌活体肝移植，术中采用“No-Touch”（肝脏避免旋转挤压、下腔静脉切除重建）可以降低移植后肝细胞癌的复发[35-36]，但是由于病例数的限制，“No-Touch”到底能不能降低肝细胞癌活体肝移植后的复发有待进一步验证；Choi 等[15]分析了 5 例肝细胞癌伴门静脉癌栓的活体肝移植受者，发现有 3 例术前经三维适形放射治疗后降期成功（甲胎蛋白降低、PET 提示等代谢病灶），这 3 例受者行活体肝移植后均无肝细胞癌的复发。术前降期治疗的效果对判断移植后肝细胞癌的复发有重要作用。
3.2 抗病毒治疗
对于乙肝肝移植受者，通过抗病毒治疗而降低乙肝病毒载量，有助于减少肝细胞癌复发[37]。为了有效降低乙肝病毒载量，《中国肝癌肝移植临床实践指南》[38]（2014 版）推荐移植前采用恩替卡韦等强效、高耐药屏障核苷类似物，移植术中无肝期予乙肝免疫球蛋白，移植术后选择核苷类似物联合低剂量乙肝免疫球蛋白。此外，无激素免疫抑制治疗也可以减少移植后乙肝复发[39]。
3.3 免疫抑制治疗
活体肝移植后采用免疫抑制治疗可显著降低肝移植后肝细胞癌的复发。Hatem 等[40]在对乳腺癌的研究中发现，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂不仅具有免疫抑制作用，而且还具有抗肿瘤作用。据此，Yanik 等[41]在肝细胞癌活体肝移植后采用以西罗莫司（雷帕霉素）为基础的免疫抑制的研究中发现，其可以降低移植后肝细胞癌的复发。Lee 等[42]在对肝癌细胞株的体内外的研究中发现，西罗莫司与吗替麦考酚酯合用时可以明显抑制肿瘤的生长。Jeng 等[43]在 39 例肝细胞癌活体肝移植受者中应用依维莫司后发现，仅 3 例患者出现肝细胞癌复发。但是，一项多中心、随机、开放的 3 期临床试验[44]的结果显示，261 例肝细胞癌肝移植受者应用西罗莫司后虽然有较高的 3 年无复发生存率，但并不能提高 5 年无复发生存率。因此，mTOR 抑制剂在肝细胞癌活体肝移植后的复发中的作用有待进一步研究。
3.4 辅助治疗
辅助治疗也可降低活体肝移植后的肝细胞癌复发。Yoo 等[45]报道了 1 例晚期（T2N1M0）肝细胞癌活体肝移植受者，术前经索拉菲尼、同步放化疗及肝动脉灌注化疗辅助治疗后成功降期达到 UCSF 标准，随访 11 个月无肝细胞癌复发。Saab 等[46]回顾分析 8 例肝细胞癌肝移植受者，移植后应用索拉菲尼和 mTOR 抑制剂辅助治疗后，仅发现 1 例受者出现肝细胞癌复发。一项随机对照试验[47]表明，肝细胞癌肝移植后应用碘131美妥昔单抗放射免疫治疗组（n=30）较对照组（n=30）的 1 年复发率降低了 30.4%。值得注意的是，一项涉及 46 例肝细胞癌肝移植受者的前瞻性研究[48]表明，术前、术中及术后给予低剂量阿霉素辅助化疗并不能降低肝移植后肝细胞癌的复发。不过在肝细胞癌活体肝移植中采用辅助治疗后对肝细胞癌复发的影响仍缺乏大样本的临床研究来对比分析。
总体来说，活体肝移植扩大了肝脏供体池，缩短了肝细胞癌肝移植受者的等待时间，有巨大的实际需求和广阔的应用前景。同时，必须将供者的安全放在首位，合理选择肝细胞癌活体肝移植受者，最大限度地降低供者的风险以及改善受者的预后。
肝癌的发病率和死亡率在我国 60 岁以下的男性患者中高居首位[1]，其中最多见的是肝细胞癌。肝细胞癌多伴有肝硬化背景，手术切除率低且术后复发率高，肝移植是其最彻底、最有效的治疗方法，可同时去除肿瘤和肝硬化组织[2]。尽管目前我国正处于公民逝世后器官捐献发展的新时期，在今后一段时间内，肝移植仍面临供肝来源短缺的难题。活体肝移植是肝移植的重要组成部分，有效地缓解了受者需求与供者短缺之间的矛盾。尤其是在亚洲国家，如韩国活体肝移植占所有肝移植的 76.5%，日本则高达 97.1%[3-4]。但是肝细胞癌活体肝移植也存在着受者选择标准的争议、移植后复发、如何预防等问题，现笔者就这方面的问题做一论述。
1 活体肝移植的肝细胞癌受者选择标准
活体肝移植的肝癌受者选择标准源于尸体肝移植的选择标准。在早期，由于缺乏合适的受者选择标准，肝癌肝移植后 2 年和 5 年生存率仅为 30% 和 18%[5]。1996 年，Mazzaferro 等[6]提出了米兰标准，即单个肿瘤直径≤5 cm、多个肿瘤数目≤3 个且最大直径≤3 cm、无大血管浸润和远处转移，符合此标准的肝细胞癌肝移植受者 4 年生存率达到 75%。后来米兰标准成为国际上最常用的肝细胞癌肝移植受者选择标准。由于活体肝移植是特定个体的意愿，非社会公共资源，因此，活体肝移植肝细胞癌受者的选择标准并非米兰标准那么严格，每个中心的选择标准不同，其疗效也不同，见表 1。
表1
肝细胞癌活体肝移植受者不同的选择标准与预后
2008 年，我国提出了肝细胞癌肝移植的杭州标准，相对于米兰标准，杭州标准不仅增加了 37.5% 的入组病例数，而且取得了与米兰标准相近的术后存活率[11]；并且在活体肝移植中，符合杭州标准的肝细胞癌患者 5 年总体生存率可达 87.7%，与米兰标准相近[12]。Chen 等[7]的研究中，69 例符合杭州标准的肝细胞癌活体肝移植受者 5 年无复发生存率达 71.3%。可见，杭州标准不但扩大了肝细胞癌肝移植受者人群，而且使一部分排除在米兰标准之外的肝细胞癌患者获得治愈。
通常认为，肝细胞癌侵犯大血管时术后易复发，因此，在社会器官分配系统中，有大血管侵犯的肝细胞癌患者往往被排除在外。然而越来越多的临床研究表明，肝细胞癌患者有大血管侵犯并不是活体肝移植的禁忌证。如 Lee 等[13]回顾性研究了 11 例有门静脉癌栓的肝细胞癌活体肝移植受者，发现 5 年生存率可达 63.6%。Levi Sandri 等[14]在研究中发现，4 例侵犯大血管的肝细胞癌肝移植受者，移植前采用钇-90 微球放疗栓塞可以获得较好的预后，随访 39.1 个月，肝移植受者均无肝细胞癌复发或死亡。Choi 等[15]分析了 5 例有门静脉癌栓（日本关于门静脉癌栓侵犯主干、分支情况的分型：2 例 Vp1 型，1 例 Vp2 型，2 例 Vp3 型）的肝细胞癌患者，发现先行放疗后（其中 4 例联合经肝动脉化疗栓塞术）行活体肝移植可以获得长期生存，4 年生存率达 80%，但是，移植前放疗增加了手术难度及移植后胆道并发症的发生。
总体来说，建立适合我国国情的肝细胞癌肝移植受者选择标准尤为重要。
2 活体肝移植后肝细胞癌复发
活体肝移植与尸体肝移植后肝细胞癌复发率比较仍存在争议。有研究者认为，肝细胞癌活体肝移植术后肿瘤复发率并不比尸体肝移植更高。如 Chen 等[7]分析了肝细胞癌尸体肝移植和肝细胞癌活体肝移植受者，发现 2 组 5 年无复发生存率与 5 年总体生存率比较差异无统计学意义。Akamatsu 等[16]比较了肝细胞癌活体肝移植后 11 例有肝细胞癌复发和 114 例无复发受者，发现移植物再生与肝细胞癌复发无关。
然而 Fisher 等[17]提出，肝细胞癌活体肝移植相对于肝细胞癌尸体肝移植有较高的复发率。香港大学在对 257 例肝细胞癌肝移植受者的研究[18]中发现，小体积（移植物重量比<60%）移植物组复发率高达 19.3%，而大体积（移植物重量比≥60%）移植物组仅为 9.3%。分析其原因：临床观察及动物实验[18-21]表明，肝癌活体肝移植后血流改变及移植物再生引起 CXCL10、cyclin D1、血管内皮生长因子等分子表达上调，促进了肿瘤的侵袭、转移；小体积移植物引起的肝移植物损伤可通过 CXCL10/CXCR3 信号通路激活调节性 T 细胞，或者通过 M1 型巨噬细胞分泌的 miR-1246，促进移植后肿瘤复发[18,22]；此外，在肝细胞癌活体肝移植中，处理肝动脉、门静脉及胆管时需要保留一定长度与移植物的管道相吻合，或者肿瘤位于下腔静脉周围时，这些都增加了肿瘤潜在复发的风险[23-24]。
不同的移植中心有其不同的肝移植后肝细胞癌生存率和复发率，见表 2。活体肝移植与尸体肝移植肝细胞癌复发率还有待于进一步多中心、大样本及前瞻性临床研究的比较。
表2
肝细胞癌活体肝移植与尸体肝移植生存率及无复发率比较
活体肝移植后肝细胞癌复发部位多见于肺、骨、移植肝等部位，与尸体肝移植无明显差异[30-31]。Na 等[32]在 54 例活体肝移植后肝细胞癌复发的受者中发现，有 12 例为肝内复发，37 例为肝外复发，5 例为同时有肝内和肝外复发。Sapisochin 等[33]在 121 例移植后肝细胞癌复发的受者中发现，复发部位依次是肺（45 例）、骨（27 例）及移植肝（16 例）。
3 活体肝移植后肝细胞癌复发的预防
3.1 采用外科技术的创新
外科技术的创新促进了活体肝移植的发展。在供者方面，外科技术的创新降低了活体肝移植术后并发症的发生率，如 Rotellar 等[34]报道了 5 例全腹腔镜下活体右半供肝切取，术后仅 2 例出现了 Clavien-Dindo Ⅰ级并发症。在受者方面，外科技术的创新可以降低肝细胞癌活体肝移植后的复发，如对于邻近下腔静脉的肝细胞癌活体肝移植，术中采用“No-Touch”（肝脏避免旋转挤压、下腔静脉切除重建）可以降低移植后肝细胞癌的复发[35-36]，但是由于病例数的限制，“No-Touch”到底能不能降低肝细胞癌活体肝移植后的复发有待进一步验证；Choi 等[15]分析了 5 例肝细胞癌伴门静脉癌栓的活体肝移植受者，发现有 3 例术前经三维适形放射治疗后降期成功（甲胎蛋白降低、PET 提示等代谢病灶），这 3 例受者行活体肝移植后均无肝细胞癌的复发。术前降期治疗的效果对判断移植后肝细胞癌的复发有重要作用。
3.2 抗病毒治疗
对于乙肝肝移植受者，通过抗病毒治疗而降低乙肝病毒载量，有助于减少肝细胞癌复发[37]。为了有效降低乙肝病毒载量，《中国肝癌肝移植临床实践指南》[38]（2014 版）推荐移植前采用恩替卡韦等强效、高耐药屏障核苷类似物，移植术中无肝期予乙肝免疫球蛋白，移植术后选择核苷类似物联合低剂量乙肝免疫球蛋白。此外，无激素免疫抑制治疗也可以减少移植后乙肝复发[39]。
3.3 免疫抑制治疗
活体肝移植后采用免疫抑制治疗可显著降低肝移植后肝细胞癌的复发。Hatem 等[40]在对乳腺癌的研究中发现，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂不仅具有免疫抑制作用，而且还具有抗肿瘤作用。据此，Yanik 等[41]在肝细胞癌活体肝移植后采用以西罗莫司（雷帕霉素）为基础的免疫抑制的研究中发现，其可以降低移植后肝细胞癌的复发。Lee 等[42]在对肝癌细胞株的体内外的研究中发现，西罗莫司与吗替麦考酚酯合用时可以明显抑制肿瘤的生长。Jeng 等[43]在 39 例肝细胞癌活体肝移植受者中应用依维莫司后发现，仅 3 例患者出现肝细胞癌复发。但是，一项多中心、随机、开放的 3 期临床试验[44]的结果显示，261 例肝细胞癌肝移植受者应用西罗莫司后虽然有较高的 3 年无复发生存率，但并不能提高 5 年无复发生存率。因此，mTOR 抑制剂在肝细胞癌活体肝移植后的复发中的作用有待进一步研究。
3.4 辅助治疗
辅助治疗也可降低活体肝移植后的肝细胞癌复发。Yoo 等[45]报道了 1 例晚期（T2N1M0）肝细胞癌活体肝移植受者，术前经索拉菲尼、同步放化疗及肝动脉灌注化疗辅助治疗后成功降期达到 UCSF 标准，随访 11 个月无肝细胞癌复发。Saab 等[46]回顾分析 8 例肝细胞癌肝移植受者，移植后应用索拉菲尼和 mTOR 抑制剂辅助治疗后，仅发现 1 例受者出现肝细胞癌复发。一项随机对照试验[47]表明，肝细胞癌肝移植后应用碘131美妥昔单抗放射免疫治疗组（n=30）较对照组（n=30）的 1 年复发率降低了 30.4%。值得注意的是，一项涉及 46 例肝细胞癌肝移植受者的前瞻性研究[48]表明，术前、术中及术后给予低剂量阿霉素辅助化疗并不能降低肝移植后肝细胞癌的复发。不过在肝细胞癌活体肝移植中采用辅助治疗后对肝细胞癌复发的影响仍缺乏大样本的临床研究来对比分析。
总体来说，活体肝移植扩大了肝脏供体池，缩短了肝细胞癌肝移植受者的等待时间，有巨大的实际需求和广阔的应用前景。同时，必须将供者的安全放在首位，合理选择肝细胞癌活体肝移植受者，最大限度地降低供者的风险以及改善受者的预后。
