引用本文： 王宜文, 胡孔旺. 普外科围手术期抗栓治疗管理进展. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(6): 754-760. doi: 10.7507/1007-9424.201711029 复制
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是外科手术后常见的并发症，包括肺血栓栓塞症（pulmonary embolism，PE）和深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）这两种疾病。对于没有采取任何预防措施的普通外科患者，围手术期 DVT 的发生率为 10%～40%[1]。风险创伤更大的大型手术患者同时合并有多种 VTE 风险因素时（高龄、既往卒中、肿瘤等），其致死性 PE 发生率则高达约 5%[2-3]。在亚洲人群当中，对于没有接受抗凝预防的手术患者，术后 DVT 的发生率为 13%，相关有症状的 PE 的发生率约为 1%[4]。有证据[5-6]表明，如果采取了有效合理的预防措施，围手术期 DVT 的相对风险可降低 50%～60%，PE 的相对风险可以降低 66.7%。普外科围手术期血栓栓塞事件发生很普遍，对患者的危害极大。因此对于外科医师来说，其不仅要认识目前 VTE 发生的危险性，还需要掌握如何在围手术期进行有效的预防。笔者现就普外科围手术期抗栓治疗管理的进展作一综述。
1 围手术期 VTE 的预防
1.1 VTE 形成的危险因素
VTE 的发生主要与静脉血管损伤、静脉血流瘀滞和血液高凝状态有关。VTE 形成的危险因素主要包括个体化因素和相关手术操作因素[7-8]。① 个体化因素包括：高龄、既往卒中、房颤、机械心脏瓣膜置换术后、VTE 病史、肿瘤及相关治疗史、肥胖、妊娠及产后、感染（如脓毒血症）、炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）、长期卧床、关节制动，长期中心静脉置管、遗传性易栓症（如异常纤维蛋白原血症和遗传性抗凝血酶缺乏）、慢性肾脏疾病（如肾病综合征）、口服避孕药等。② 手术操作因素包括：手术方式、操作类型、手术时间、麻醉方式等。手术时间越长，手术方式越复杂，VTE 风险越高，且涉及到重要器官及大血管的手术患者的 VTE 风险都相对较高。全身麻醉患者的 VTE 风险也比局部麻醉患者更高[9]。
1.2 普通外科患者 VTE 的评估方法及预防策略
临床医师在术前要对普通外科患者进行相关的 VTE 风险及出血风险评估，根据相关评估风险结果并结合患者具体情况，来考虑是否需要给予患者 VTE 预防及选择预防的方法。
1.2.1 VTE 风险评估
VTE 风险评估模型有很多种，目前临床上推荐使用 Caprini 模型对普通外科患者进行 VTE 风险评估（表 1[10]）。不同类型手术的出血风险评估方法见表 2[11]。
表1
VTE 风险评估模型（Caprini 模型）[10]
表2
不同类型手术操作的出血风险评估[11]
1.2.2 VTE 的预防及治疗策略
根据 Caprini 评分及相应手术出血风险评估标准，对于围手术期患者的初步预防建议[12]如下。① 对于术后患者建议早期下床活动以防止 DVT 和 PE 不良并发症的发生。② 对于低度危险及以上患者，需要适时动态观察评估患者的血栓形成及出血风险的变化，以给予对应的治疗措施：对于低度 VTE 风险患者最好给予早期机械性预防措施，如穿弹力袜或者规律使用间歇充气加压泵（intermittent pneumatic compression，IPC）。③ 对于中度 VTE 风险不伴有高出血风险患者，术前给予皮下注射小剂量普通肝素、低分子肝素或者使用 IPC；对于中度 VTE 风险伴有高出血风险的患者建议使用 IPC。④ 对于高度 VTE 风险不伴有高出血风险的患者，术前给予皮下注射小剂量普通肝素或低分子肝素，建议同时使用弹力袜或者 IPC。⑤ 对于高度 VTE 风险伴有高出血风险的患者需要先长期使用 IPC，直到相关检查或监测提示出血风险显著降低时，才可以开始使用合适的抗凝药物。一般先考虑使用肝素，如果有肝素禁忌证则可以考虑使用磺达肝葵钠或者小剂量阿司匹林。与低分子肝素相比，磺达肝葵钠虽能更有效降低 VTE 风险，但其造成的出血风险也更高。⑥ 对于手术患者一般预防 1～2 周或者到患者出院。⑦ 对于高度 VTE 风险患者，如高龄的腹盆腔恶性肿瘤患者，一般建议给予患者 4 周的低分子肝素预防。
2 围手术期桥接抗凝治疗
2.1 桥接抗凝治疗概述
在围手术期间以合适剂量的普通肝素或低分子肝素去暂时替代维生素 K 拮抗剂（VKA）治疗的方法称为传统的桥接抗凝治疗[13-14]。有些慢性房颤、心脏机械瓣膜置换及具有 VTE 病史患者，需要长期服用抗凝药物或者抗血小板药物。对于这些长期服用抗栓药物并需要行外科手术的患者，药物引起的凝血功能异常会直接影响到手术的安全及患者的术后康复，因此需要对围手术期患者进行多学科综合评估，并根据具体评估情况来决定围手术期是否应该暂停抗栓药物治疗，以及在停药期间是否需要进行相应的桥接抗凝治疗[15]。桥接抗凝治疗对于围手术期处理是一把双刃剑，合适的桥接抗凝治疗可以有效减少血栓及出血并发症的发生，但不合理的桥接抗凝方案可能不仅不能减少血栓栓塞并发症的发生，还会引起围手术期出血风险的增加[16]。对于接受过渡阶段治疗的患者，VKA 在中小型手术后 12～24 h 即可恢复应用；对于大型手术及出血风险较高的患者，肝素可以推迟到术后 3 d 或待患者的凝血系统功能趋于稳定后再使用[17]。传统的桥接抗凝是以肝素来替代 VKA 进行过渡治疗。目前也有研究[18]表明，对于上述需要长期抗栓的患者，若给予的是新型口服抗凝药物，在围手术期则不需要进行桥接抗凝治疗。新型口服抗凝药物相对于其他传统抗凝药物，其起效作用快且在用药过程中不需要实时监测，只需要了解相关用药指征和在术前注意把握停药时间即可有效降低围手术期血栓栓塞及出血不良事件的风险[19]。
2.2 房颤患者的桥接抗凝治疗
房颤患者是否需要桥接抗凝治疗取决于每例患者的具体病情。研究[20]表明，房颤患者围手术期发生栓塞的风险要比无房颤患者要高，提示有必要对围手术期房颤患者进行非瓣膜房颤患者风险评估评分（CHADS2 评分），然后根据 CHADS2 评分进行血栓栓塞风险分层。一般认为，对于高度血栓栓塞风险患者（如 CHADS2 评分≥5 分、3 个月内出现卒中或短暂性脑缺血发作）推荐接受桥接抗凝治疗；而对于低中度血栓栓塞风险的房颤患者（CHADS2 评分≤4 分），并不推荐给予围手术期桥接抗凝治疗[21]。但对于房颤患者在围手术期是否需要桥接抗凝治疗的争论一直存在。Douketis 等[22]的研究表明，对于接受华法林治疗的房颤患者，在接受手术或其他侵入性操作前中断华法林治疗后，不进行肝素桥接抗凝治疗与进行围手术期肝素桥接抗凝治疗相比，前者并不增加术后血栓栓塞风险，反而还会降低术后相关出血风险，提示房颤患者在围手术期进行肝素桥接治疗可能是不必要的。对房颤患者进行桥接抗凝还需要更多的循证医学证据，具体实施时还需结合患者的个体化条件。
2.3 心脏机械瓣膜置换患者的桥接抗凝治疗
心脏机械瓣膜置换患者术后 3 个月内形成血栓栓塞的风险较高。心脏不同部位及不同形状的瓣膜置换后栓塞的发生风险不同：二尖瓣相对主动脉瓣膜置换其栓塞风险更高；传统的笼球形瓣膜置换术后的栓塞风险较倾斜蝶形瓣膜也更高[23]。心脏机械瓣膜置换术后潜在血栓栓塞风险比较高的患者需要服用 VKA，对于血栓栓塞风险较高（如二尖瓣置换、笼球瓣或倾斜碟形主动脉瓣置换术、机械瓣膜置换 6 个月内卒中或短暂性脑缺血发作）的患者，在接受手术治疗时，围手术期应用肝素桥接抗凝治疗是有必要的[24]。与普通肝素相比，低分子肝素可以降低机械瓣膜置换患者围手术期桥接治疗后的血栓栓塞及出血风险[25]。在应用肝素桥接抗凝时要实时监测患者的器官功能状态，同时确保凝血功能的各项指标在允许的正常范围之内。此外，还可以应用合适剂量的鱼精蛋白以拮抗肝素引起的出血并发症。
2.4 既往有 VTE 病史患者的桥接抗凝治疗
对于既往有 VTE 病史的患者，若在围手术期间处理不当，术后发生栓塞的风险会明显增高，同时也可能发生不良出血事件。需要对这些患者发生潜在血栓栓塞的风险进行分层[26]，笔者归纳如下。① 高度危险：3 个月内 VTE 病史及明显血栓形成风险（体内蛋白 S、蛋白 C及抗凝血酶缺乏，有抗磷脂抗体等情况时）；② 中度危险：既往 3～12 个月内 VTE 病史；③ 低度危险：不明显血栓形成风险（Leiden 杂合子和凝血酶原基因变异）、VTE 复发、癌症姑息性治疗半年内及既往 VTE 病史超过 1 年且没有合并其他危险因素。有研究[15-16]表明，对于中高度危险分层的患者，在围手术期间推荐接受肝素桥接抗凝治疗；对于低度危险分层的患者不需要进行肝素桥接抗凝治疗。对高出血但低凝风险的患者，需要去临时停用抗凝治疗而不是去桥接治疗，因在这些患者当中，进行桥接治疗不能降低血栓栓塞风险，反而会增加出血风险。
3 围手术期新型直接口服抗凝药物的应用
3.1 新型口服抗凝药物的特点
目前常见的新型口服抗凝药物有达比加群酯、阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班，其特点见表 3[27]。
表3
几种新型口服抗凝药物比较[27]
3.2 围手术期新型口服抗凝药物的应用
3.2.1 术前口服抗凝药物的停药时间
对于行择期手术的正在服用新型口服抗凝药物的患者，围手术期口服抗凝药何时停止主要是根据药物的生物半衰期、药物肾脏代谢程度、患者的肾功能情况等。一般口服抗凝药物需要在体内经过至少 2～3 个生物半衰期后再行手术治疗，这样可以有效降低术后血栓栓塞及出血风险[28]。新型口服抗凝药物起效快，药物在体内代谢也相对比较快，对于一般风险手术患者可在术前 48 h 内停止口服直接抗凝药。随着出血风险的不断增加，这些新型口服抗凝药的术前停止时间是需要不断延长的。如果患者存在肾功能清除障碍，那么术前停药时间也应该适当延长，具体参考表 4[29]。
表4
不同新型口服抗凝药物的术前停药时间[29]
3.2.2 术后启用抗凝药物的时间
在术后何时启用抗凝药物需要综合考虑手术创伤的大小及出血风险的高低。对于大多数外科手术和操作来说，术后重新启用新型口服抗凝药物需要至少等到术后 1～2 d，部分患者需要适当延长到术后 5 d[28]。术后抗凝药物的使用需要小剂量逐渐递增到术前使用量，过早的大剂量使用会增加出血风险。新型口服抗凝药物的拮抗剂目前也在研究当中，它们能在短时间内有效逆转新型口服抗凝药物引起的出血并发症。Idarucizumab 是治疗达比加群酯过度抗凝引起出血的第 1 类有效逆转剂，2015 年 10 月被 FDA 批准用于临床[30]。Andexanet alfa 是一种新型的直接 Xa 因子抑制剂逆转剂，能逆转利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班的抗凝效果，达到短时间内止血目的，目前还在研究中、未被批准进入临床[31]。
4 围手术期抗血小板药物的应用
4.1 抗血小板药物概述
抗血小板药物目前在心脑血管疾病的预防和治疗当中应用很广泛，特别是在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和急性冠状动脉综合征（acutecoronary syndrome，ACS）患者当中。联合双抗血小板药物治疗能有效减少 PCI 术后引起的支架内血栓形成，而围手术期不适当的停药会造成血栓形成、心肌梗塞甚至死亡。
4.2 不同抗血小板药物的特点比较
目前常用的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班，其特点见表 5[32-33]。
4.3 应用抗血小板药物后围手术期心血管风险评估
对外科手术患者进行常规心血管风险评估时，以及对高风险心脏病患者接受复杂高风险手术前，需要多学科评估具体风险。不同手术操作 1 个月内不良心血管事件的风险分级见表 6[34]。
表6
不同手术操作 1 个月内不良心血管事件风险分级[34]
4.4 围手术期抗血小板药物治疗管理
围手术期抗血小板药物治疗管理是一个挑战。对于有高出血风险的择期手术患者需要停用抗血小板药物一段时间，而对于出血风险低的小手术患者，可以不停用抗血小板药物。术者需要精确预测围手术期出血风险，如果同时存在高心血管事件风险，则抗血小板治疗需要持续一段时间且手术需要择期安排；对于低心血管事件风险患者，抗血小板药物需要在术前适时停止[35]。常规抗血小板药物的生物半衰期都相对比较长，一般需要术前 7～10 d 停药[28, 35]。GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂（如阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班）为静脉用药，已经被 FDA 批准应用到 PCI 和 ACS 的治疗当中[35]。这些药物起效快，药效持续时间相对较短，对于术前服用这类药物的患者来说，术前药物停止时间可以相应缩短。对于使用双联抗血小板药物的冠脉支架置入患者，需要推迟手术至裸金属支架置入后 6 周以上，而对于药物洗脱支架置入者则需要 6 个月以上[36]。理想情况下，择期手术都应推迟至冠脉支架置入后 1 年以上[36]。如果患者必须于支架置入后近期接受手术治疗，那么应尽量在围手术期保留双联抗血小板治疗，至少需要保留阿司匹林治疗[36]。如果患者在裸金属支架置入 6 周或者药物洗脱支架置入 6 个月以后进行高出血风险手术，患者应持续不停用阿司匹林但需要在术前择期停用氯吡格雷；对于低出血风险手术患者需要保留双联抗血小板治疗[36]。对于术前停用的抗血小板药物一般在术后 1 d 恢复使用。术前冠脉支架置入患者应用双联抗血小板药物后若发生出血，术前需输注血小板或者其他止血药物。对这些长期服用抗血小板药物的患者是否能在围手术期进行肝素桥接抗凝还是缺乏证据；同时，对能否在围手术期应用药效持续时间相对较短的 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂替代药效持续时间相对较长的抗血小板药物以进行过渡阶段治疗，也还在研究当中[37]。
5 抗栓治疗患者急诊手术的处理
医生面对长期口服抗凝药物及抗血小板药物的患者在遭遇特殊疾病、需要急诊手术处理时，需要对患者进行详细的体格检查及病史询问，通过了解患者术前抗栓药物的最近一次使用时间及使用量来判断药物在体内的代谢情况，评估患者是否能够立即接受手术治疗。术前需要检测患者的血常规及凝血功能，了解患者的血小板功能是否正常，同时需判断国际标准化比值（INR）是否在正常范围之内。一般情况下 INR<1.5 时，大多数手术都可以安全进行，而不需要进行特殊处置[38]。对于术前口服 VKA（如华法林等）药物的患者，若需要急诊手术而术前检查示 INR 延长，则可以术前给予患者输注血浆或凝血酶原复合物。术前口服氯吡格雷等抗血小板药物的患者，若行急诊手术时出血，可以给予输注氨甲环酸等抗纤溶药物或补充纤维蛋白原。对于特殊急诊手术患者，若在围手术期不能停用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物，可以暂时用 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂替代以进行短暂的桥接抗凝治疗，以减少围手术期相关栓塞及出血事件的发生[36]。
6 围手术期止血剂的应用
围手术期选择止血药时，应明确患者的凝血功能状态，同时要了解不同止血药物的药理特性及作用机制，严格掌握适应证，合理个体化使用止血药。不合理的使用止血药物可能会引起术后 VTE 的发生。止血药物的使用有特定的适应证，除了凝血功能严重障碍外，止血药物的相对适应证为[39]：特定的凝血因子缺乏（如血友病）；年老体衰、既往有手术大出血病史而无血栓病史的患者；严重贫血及大出血经输血后难以纠正的患者；术中有明显的出血、超过 800 mL 且经过补液稀释血液的患者。外科手术的创伤较大、操作粗暴伤及血管及组织、手术时间过长、术中止血不彻底等都容易导致术后发生出血。临床上术后止血剂的不规范使用现象越来越普遍。但对高凝状态的患者（如高龄、肥胖、合并糖尿病、高血脂等）盲目地大量应用止血药物，则会明显增加术后 VTE 的形成风险。恶性肿瘤患者体内可合成释放促凝血因子和癌症促凝物质以激活体内凝血系统，在各个环节激活血小板，引起血小板粘附聚集[40]。另外肿瘤患者的卧床时间相对较长，术后血流瘀滞，血液黏稠度增高，肿瘤侵犯、压迫周围血管还会引起血管壁的损伤，因而术后血栓栓塞的风险较高。因此对恶性肿瘤患者在术后应用止血药物也需要特别慎重[41]。高凝状态的患者围手术期一般不用止血药，尤其对于慢性房颤、卒中及左心房附壁血栓在围手术期无明显出血的患者，在围手术期禁用止血药[42]。围手术期止血药物一般只提倡在患者需要的条件下于术前及术中适量使用，以防止术中出血、使手术视野清晰、避免血肿形成等。对于术后患者，由于其血液处于高凝状态，一般不提倡使用止血药物。术后只有在有适应证条件下合理使用止血药，才能有效避免血栓栓塞及出血并发症的发生。
7 小结
目前，临床上术后血栓栓塞事件不断增多，但通过术前评估相关栓塞风险而制定合理个体化的围手术期抗栓治疗方案仍是一个挑战。在围手术期对特殊患者，如房颤、心脏机械瓣膜置换术后、既往 VTE 病史以及冠脉支架置入患者，如何进行有效科学的抗栓治疗也是一个难点。对于临床医师来说，抗栓治疗是多学科结合的管理，它需要我们了解 VTE 的发病机制，并需在掌握不同抗栓药物药理特性及作用机制的同时结合患者的具体情况，以设计个体化的抗栓治疗方案。同时，在围手术期合理应用止血药也能有效避免术后 VTE 的发生。在市场经济时代，新型口服抗凝药物及抗血小板药物不断涌现，并出现了新型口服抗凝药物逆转剂，这对临床医师来说是一个机遇也更是一个大的挑战。如何去平衡好血栓栓塞与出血之间的平衡是一个富有争议但也不断发展进步的话题，需要我们去学习并加以掌握，以应用于临床，从而更好地为患者服务。
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是外科手术后常见的并发症，包括肺血栓栓塞症（pulmonary embolism，PE）和深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）这两种疾病。对于没有采取任何预防措施的普通外科患者，围手术期 DVT 的发生率为 10%～40%[1]。风险创伤更大的大型手术患者同时合并有多种 VTE 风险因素时（高龄、既往卒中、肿瘤等），其致死性 PE 发生率则高达约 5%[2-3]。在亚洲人群当中，对于没有接受抗凝预防的手术患者，术后 DVT 的发生率为 13%，相关有症状的 PE 的发生率约为 1%[4]。有证据[5-6]表明，如果采取了有效合理的预防措施，围手术期 DVT 的相对风险可降低 50%～60%，PE 的相对风险可以降低 66.7%。普外科围手术期血栓栓塞事件发生很普遍，对患者的危害极大。因此对于外科医师来说，其不仅要认识目前 VTE 发生的危险性，还需要掌握如何在围手术期进行有效的预防。笔者现就普外科围手术期抗栓治疗管理的进展作一综述。
1 围手术期 VTE 的预防
1.1 VTE 形成的危险因素
VTE 的发生主要与静脉血管损伤、静脉血流瘀滞和血液高凝状态有关。VTE 形成的危险因素主要包括个体化因素和相关手术操作因素[7-8]。① 个体化因素包括：高龄、既往卒中、房颤、机械心脏瓣膜置换术后、VTE 病史、肿瘤及相关治疗史、肥胖、妊娠及产后、感染（如脓毒血症）、炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）、长期卧床、关节制动，长期中心静脉置管、遗传性易栓症（如异常纤维蛋白原血症和遗传性抗凝血酶缺乏）、慢性肾脏疾病（如肾病综合征）、口服避孕药等。② 手术操作因素包括：手术方式、操作类型、手术时间、麻醉方式等。手术时间越长，手术方式越复杂，VTE 风险越高，且涉及到重要器官及大血管的手术患者的 VTE 风险都相对较高。全身麻醉患者的 VTE 风险也比局部麻醉患者更高[9]。
1.2 普通外科患者 VTE 的评估方法及预防策略
临床医师在术前要对普通外科患者进行相关的 VTE 风险及出血风险评估，根据相关评估风险结果并结合患者具体情况，来考虑是否需要给予患者 VTE 预防及选择预防的方法。
1.2.1 VTE 风险评估
VTE 风险评估模型有很多种，目前临床上推荐使用 Caprini 模型对普通外科患者进行 VTE 风险评估（表 1[10]）。不同类型手术的出血风险评估方法见表 2[11]。
表1
VTE 风险评估模型（Caprini 模型）[10]
表2
不同类型手术操作的出血风险评估[11]
1.2.2 VTE 的预防及治疗策略
根据 Caprini 评分及相应手术出血风险评估标准，对于围手术期患者的初步预防建议[12]如下。① 对于术后患者建议早期下床活动以防止 DVT 和 PE 不良并发症的发生。② 对于低度危险及以上患者，需要适时动态观察评估患者的血栓形成及出血风险的变化，以给予对应的治疗措施：对于低度 VTE 风险患者最好给予早期机械性预防措施，如穿弹力袜或者规律使用间歇充气加压泵（intermittent pneumatic compression，IPC）。③ 对于中度 VTE 风险不伴有高出血风险患者，术前给予皮下注射小剂量普通肝素、低分子肝素或者使用 IPC；对于中度 VTE 风险伴有高出血风险的患者建议使用 IPC。④ 对于高度 VTE 风险不伴有高出血风险的患者，术前给予皮下注射小剂量普通肝素或低分子肝素，建议同时使用弹力袜或者 IPC。⑤ 对于高度 VTE 风险伴有高出血风险的患者需要先长期使用 IPC，直到相关检查或监测提示出血风险显著降低时，才可以开始使用合适的抗凝药物。一般先考虑使用肝素，如果有肝素禁忌证则可以考虑使用磺达肝葵钠或者小剂量阿司匹林。与低分子肝素相比，磺达肝葵钠虽能更有效降低 VTE 风险，但其造成的出血风险也更高。⑥ 对于手术患者一般预防 1～2 周或者到患者出院。⑦ 对于高度 VTE 风险患者，如高龄的腹盆腔恶性肿瘤患者，一般建议给予患者 4 周的低分子肝素预防。
2 围手术期桥接抗凝治疗
2.1 桥接抗凝治疗概述
在围手术期间以合适剂量的普通肝素或低分子肝素去暂时替代维生素 K 拮抗剂（VKA）治疗的方法称为传统的桥接抗凝治疗[13-14]。有些慢性房颤、心脏机械瓣膜置换及具有 VTE 病史患者，需要长期服用抗凝药物或者抗血小板药物。对于这些长期服用抗栓药物并需要行外科手术的患者，药物引起的凝血功能异常会直接影响到手术的安全及患者的术后康复，因此需要对围手术期患者进行多学科综合评估，并根据具体评估情况来决定围手术期是否应该暂停抗栓药物治疗，以及在停药期间是否需要进行相应的桥接抗凝治疗[15]。桥接抗凝治疗对于围手术期处理是一把双刃剑，合适的桥接抗凝治疗可以有效减少血栓及出血并发症的发生，但不合理的桥接抗凝方案可能不仅不能减少血栓栓塞并发症的发生，还会引起围手术期出血风险的增加[16]。对于接受过渡阶段治疗的患者，VKA 在中小型手术后 12～24 h 即可恢复应用；对于大型手术及出血风险较高的患者，肝素可以推迟到术后 3 d 或待患者的凝血系统功能趋于稳定后再使用[17]。传统的桥接抗凝是以肝素来替代 VKA 进行过渡治疗。目前也有研究[18]表明，对于上述需要长期抗栓的患者，若给予的是新型口服抗凝药物，在围手术期则不需要进行桥接抗凝治疗。新型口服抗凝药物相对于其他传统抗凝药物，其起效作用快且在用药过程中不需要实时监测，只需要了解相关用药指征和在术前注意把握停药时间即可有效降低围手术期血栓栓塞及出血不良事件的风险[19]。
2.2 房颤患者的桥接抗凝治疗
房颤患者是否需要桥接抗凝治疗取决于每例患者的具体病情。研究[20]表明，房颤患者围手术期发生栓塞的风险要比无房颤患者要高，提示有必要对围手术期房颤患者进行非瓣膜房颤患者风险评估评分（CHADS2 评分），然后根据 CHADS2 评分进行血栓栓塞风险分层。一般认为，对于高度血栓栓塞风险患者（如 CHADS2 评分≥5 分、3 个月内出现卒中或短暂性脑缺血发作）推荐接受桥接抗凝治疗；而对于低中度血栓栓塞风险的房颤患者（CHADS2 评分≤4 分），并不推荐给予围手术期桥接抗凝治疗[21]。但对于房颤患者在围手术期是否需要桥接抗凝治疗的争论一直存在。Douketis 等[22]的研究表明，对于接受华法林治疗的房颤患者，在接受手术或其他侵入性操作前中断华法林治疗后，不进行肝素桥接抗凝治疗与进行围手术期肝素桥接抗凝治疗相比，前者并不增加术后血栓栓塞风险，反而还会降低术后相关出血风险，提示房颤患者在围手术期进行肝素桥接治疗可能是不必要的。对房颤患者进行桥接抗凝还需要更多的循证医学证据，具体实施时还需结合患者的个体化条件。
2.3 心脏机械瓣膜置换患者的桥接抗凝治疗
心脏机械瓣膜置换患者术后 3 个月内形成血栓栓塞的风险较高。心脏不同部位及不同形状的瓣膜置换后栓塞的发生风险不同：二尖瓣相对主动脉瓣膜置换其栓塞风险更高；传统的笼球形瓣膜置换术后的栓塞风险较倾斜蝶形瓣膜也更高[23]。心脏机械瓣膜置换术后潜在血栓栓塞风险比较高的患者需要服用 VKA，对于血栓栓塞风险较高（如二尖瓣置换、笼球瓣或倾斜碟形主动脉瓣置换术、机械瓣膜置换 6 个月内卒中或短暂性脑缺血发作）的患者，在接受手术治疗时，围手术期应用肝素桥接抗凝治疗是有必要的[24]。与普通肝素相比，低分子肝素可以降低机械瓣膜置换患者围手术期桥接治疗后的血栓栓塞及出血风险[25]。在应用肝素桥接抗凝时要实时监测患者的器官功能状态，同时确保凝血功能的各项指标在允许的正常范围之内。此外，还可以应用合适剂量的鱼精蛋白以拮抗肝素引起的出血并发症。
2.4 既往有 VTE 病史患者的桥接抗凝治疗
对于既往有 VTE 病史的患者，若在围手术期间处理不当，术后发生栓塞的风险会明显增高，同时也可能发生不良出血事件。需要对这些患者发生潜在血栓栓塞的风险进行分层[26]，笔者归纳如下。① 高度危险：3 个月内 VTE 病史及明显血栓形成风险（体内蛋白 S、蛋白 C及抗凝血酶缺乏，有抗磷脂抗体等情况时）；② 中度危险：既往 3～12 个月内 VTE 病史；③ 低度危险：不明显血栓形成风险（Leiden 杂合子和凝血酶原基因变异）、VTE 复发、癌症姑息性治疗半年内及既往 VTE 病史超过 1 年且没有合并其他危险因素。有研究[15-16]表明，对于中高度危险分层的患者，在围手术期间推荐接受肝素桥接抗凝治疗；对于低度危险分层的患者不需要进行肝素桥接抗凝治疗。对高出血但低凝风险的患者，需要去临时停用抗凝治疗而不是去桥接治疗，因在这些患者当中，进行桥接治疗不能降低血栓栓塞风险，反而会增加出血风险。
3 围手术期新型直接口服抗凝药物的应用
3.1 新型口服抗凝药物的特点
目前常见的新型口服抗凝药物有达比加群酯、阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班，其特点见表 3[27]。
表3
几种新型口服抗凝药物比较[27]
3.2 围手术期新型口服抗凝药物的应用
3.2.1 术前口服抗凝药物的停药时间
对于行择期手术的正在服用新型口服抗凝药物的患者，围手术期口服抗凝药何时停止主要是根据药物的生物半衰期、药物肾脏代谢程度、患者的肾功能情况等。一般口服抗凝药物需要在体内经过至少 2～3 个生物半衰期后再行手术治疗，这样可以有效降低术后血栓栓塞及出血风险[28]。新型口服抗凝药物起效快，药物在体内代谢也相对比较快，对于一般风险手术患者可在术前 48 h 内停止口服直接抗凝药。随着出血风险的不断增加，这些新型口服抗凝药的术前停止时间是需要不断延长的。如果患者存在肾功能清除障碍，那么术前停药时间也应该适当延长，具体参考表 4[29]。
表4
不同新型口服抗凝药物的术前停药时间[29]
3.2.2 术后启用抗凝药物的时间
在术后何时启用抗凝药物需要综合考虑手术创伤的大小及出血风险的高低。对于大多数外科手术和操作来说，术后重新启用新型口服抗凝药物需要至少等到术后 1～2 d，部分患者需要适当延长到术后 5 d[28]。术后抗凝药物的使用需要小剂量逐渐递增到术前使用量，过早的大剂量使用会增加出血风险。新型口服抗凝药物的拮抗剂目前也在研究当中，它们能在短时间内有效逆转新型口服抗凝药物引起的出血并发症。Idarucizumab 是治疗达比加群酯过度抗凝引起出血的第 1 类有效逆转剂，2015 年 10 月被 FDA 批准用于临床[30]。Andexanet alfa 是一种新型的直接 Xa 因子抑制剂逆转剂，能逆转利伐沙班、阿哌沙班及依度沙班的抗凝效果，达到短时间内止血目的，目前还在研究中、未被批准进入临床[31]。
4 围手术期抗血小板药物的应用
4.1 抗血小板药物概述
抗血小板药物目前在心脑血管疾病的预防和治疗当中应用很广泛，特别是在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）和急性冠状动脉综合征（acutecoronary syndrome，ACS）患者当中。联合双抗血小板药物治疗能有效减少 PCI 术后引起的支架内血栓形成，而围手术期不适当的停药会造成血栓形成、心肌梗塞甚至死亡。
4.2 不同抗血小板药物的特点比较
目前常用的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班，其特点见表 5[32-33]。
4.3 应用抗血小板药物后围手术期心血管风险评估
对外科手术患者进行常规心血管风险评估时，以及对高风险心脏病患者接受复杂高风险手术前，需要多学科评估具体风险。不同手术操作 1 个月内不良心血管事件的风险分级见表 6[34]。
表6
不同手术操作 1 个月内不良心血管事件风险分级[34]
4.4 围手术期抗血小板药物治疗管理
围手术期抗血小板药物治疗管理是一个挑战。对于有高出血风险的择期手术患者需要停用抗血小板药物一段时间，而对于出血风险低的小手术患者，可以不停用抗血小板药物。术者需要精确预测围手术期出血风险，如果同时存在高心血管事件风险，则抗血小板治疗需要持续一段时间且手术需要择期安排；对于低心血管事件风险患者，抗血小板药物需要在术前适时停止[35]。常规抗血小板药物的生物半衰期都相对比较长，一般需要术前 7～10 d 停药[28, 35]。GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂（如阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班）为静脉用药，已经被 FDA 批准应用到 PCI 和 ACS 的治疗当中[35]。这些药物起效快，药效持续时间相对较短，对于术前服用这类药物的患者来说，术前药物停止时间可以相应缩短。对于使用双联抗血小板药物的冠脉支架置入患者，需要推迟手术至裸金属支架置入后 6 周以上，而对于药物洗脱支架置入者则需要 6 个月以上[36]。理想情况下，择期手术都应推迟至冠脉支架置入后 1 年以上[36]。如果患者必须于支架置入后近期接受手术治疗，那么应尽量在围手术期保留双联抗血小板治疗，至少需要保留阿司匹林治疗[36]。如果患者在裸金属支架置入 6 周或者药物洗脱支架置入 6 个月以后进行高出血风险手术，患者应持续不停用阿司匹林但需要在术前择期停用氯吡格雷；对于低出血风险手术患者需要保留双联抗血小板治疗[36]。对于术前停用的抗血小板药物一般在术后 1 d 恢复使用。术前冠脉支架置入患者应用双联抗血小板药物后若发生出血，术前需输注血小板或者其他止血药物。对这些长期服用抗血小板药物的患者是否能在围手术期进行肝素桥接抗凝还是缺乏证据；同时，对能否在围手术期应用药效持续时间相对较短的 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂替代药效持续时间相对较长的抗血小板药物以进行过渡阶段治疗，也还在研究当中[37]。
5 抗栓治疗患者急诊手术的处理
医生面对长期口服抗凝药物及抗血小板药物的患者在遭遇特殊疾病、需要急诊手术处理时，需要对患者进行详细的体格检查及病史询问，通过了解患者术前抗栓药物的最近一次使用时间及使用量来判断药物在体内的代谢情况，评估患者是否能够立即接受手术治疗。术前需要检测患者的血常规及凝血功能，了解患者的血小板功能是否正常，同时需判断国际标准化比值（INR）是否在正常范围之内。一般情况下 INR<1.5 时，大多数手术都可以安全进行，而不需要进行特殊处置[38]。对于术前口服 VKA（如华法林等）药物的患者，若需要急诊手术而术前检查示 INR 延长，则可以术前给予患者输注血浆或凝血酶原复合物。术前口服氯吡格雷等抗血小板药物的患者，若行急诊手术时出血，可以给予输注氨甲环酸等抗纤溶药物或补充纤维蛋白原。对于特殊急诊手术患者，若在围手术期不能停用阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板药物，可以暂时用 GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂替代以进行短暂的桥接抗凝治疗，以减少围手术期相关栓塞及出血事件的发生[36]。
6 围手术期止血剂的应用
围手术期选择止血药时，应明确患者的凝血功能状态，同时要了解不同止血药物的药理特性及作用机制，严格掌握适应证，合理个体化使用止血药。不合理的使用止血药物可能会引起术后 VTE 的发生。止血药物的使用有特定的适应证，除了凝血功能严重障碍外，止血药物的相对适应证为[39]：特定的凝血因子缺乏（如血友病）；年老体衰、既往有手术大出血病史而无血栓病史的患者；严重贫血及大出血经输血后难以纠正的患者；术中有明显的出血、超过 800 mL 且经过补液稀释血液的患者。外科手术的创伤较大、操作粗暴伤及血管及组织、手术时间过长、术中止血不彻底等都容易导致术后发生出血。临床上术后止血剂的不规范使用现象越来越普遍。但对高凝状态的患者（如高龄、肥胖、合并糖尿病、高血脂等）盲目地大量应用止血药物，则会明显增加术后 VTE 的形成风险。恶性肿瘤患者体内可合成释放促凝血因子和癌症促凝物质以激活体内凝血系统，在各个环节激活血小板，引起血小板粘附聚集[40]。另外肿瘤患者的卧床时间相对较长，术后血流瘀滞，血液黏稠度增高，肿瘤侵犯、压迫周围血管还会引起血管壁的损伤，因而术后血栓栓塞的风险较高。因此对恶性肿瘤患者在术后应用止血药物也需要特别慎重[41]。高凝状态的患者围手术期一般不用止血药，尤其对于慢性房颤、卒中及左心房附壁血栓在围手术期无明显出血的患者，在围手术期禁用止血药[42]。围手术期止血药物一般只提倡在患者需要的条件下于术前及术中适量使用，以防止术中出血、使手术视野清晰、避免血肿形成等。对于术后患者，由于其血液处于高凝状态，一般不提倡使用止血药物。术后只有在有适应证条件下合理使用止血药，才能有效避免血栓栓塞及出血并发症的发生。
7 小结
目前，临床上术后血栓栓塞事件不断增多，但通过术前评估相关栓塞风险而制定合理个体化的围手术期抗栓治疗方案仍是一个挑战。在围手术期对特殊患者，如房颤、心脏机械瓣膜置换术后、既往 VTE 病史以及冠脉支架置入患者，如何进行有效科学的抗栓治疗也是一个难点。对于临床医师来说，抗栓治疗是多学科结合的管理，它需要我们了解 VTE 的发病机制，并需在掌握不同抗栓药物药理特性及作用机制的同时结合患者的具体情况，以设计个体化的抗栓治疗方案。同时，在围手术期合理应用止血药也能有效避免术后 VTE 的发生。在市场经济时代，新型口服抗凝药物及抗血小板药物不断涌现，并出现了新型口服抗凝药物逆转剂，这对临床医师来说是一个机遇也更是一个大的挑战。如何去平衡好血栓栓塞与出血之间的平衡是一个富有争议但也不断发展进步的话题，需要我们去学习并加以掌握，以应用于临床，从而更好地为患者服务。
