引用本文： 朱时雨, 许新才, 程坤, 苏力担卡扎·仇曼, 陈启龙, 林海. 胰腺实性假乳头状瘤的特点及诊疗分析. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(7): 825-831. doi: 10.7507/1007-9424.201712053 复制
胰腺实性假乳头状肿瘤（SPN）是一种少见的胰腺囊性肿瘤，其发病率占胰腺肿瘤的 1%～2%[1]，好发于年轻女性，常缺乏特异性的临床表现，多以无症状体检发现、腹痛或触及腹部包块为主诉来院就诊，影像学上主要表现为边缘清晰的不均质囊实性占位，肿瘤瘤体较大，好发于胰腺远端，术前易误诊。该疾病因其生物学行为具有侵犯周围组织、血管及神经的恶性潜能，故将 SPN 界定为低度恶性肿瘤，适宜的外科切除术是其主要的治疗策略，无论肿瘤是否侵犯、转移或复发，经积极外科治疗的 SPN 均能获得较好预后。本研究回顾性分析了经病理学检查证实的胰腺 SPN 患者的临床病理特征，并结合国内外相关文献探讨良、恶性胰腺 SPN 患者的临床病理特征以及诊断和治疗方法。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集新疆医科大学第一附属医院 2012 年 1 月至 2017 年 7 月期间收治的 39 例胰腺 SPN 患者的临床病理资料，均有术后常规病理确诊结果。排除合并其他恶性疾病的 SPN 患者、未行外科手术切除或手术无法完整切除的 SPN 患者以及临床资料不全的患者。所有患者术前均行腹部 CT 和（或）MRI 检查。根据世界卫生组织消化系统肿瘤分类标准（2010 年）[2]，若出现以下任一情况时则定义为恶性 SPN 患者：胰周组织侵犯、周围神经侵犯、血管侵犯、远处转移及肿瘤复发。
1.2 观察内容
1.2.1 一般资料
包括性别、年龄、血型及临床表现。
1.2.2 影像学检查
CT 和（或）MRI 分析的影像学表现包括肿瘤位置、最大直径、形态学特点、包膜、胰管扩张、钙化、囊内出血及肿瘤成分。① 肿瘤位置：根据解剖组织关系及肿瘤侵犯胰腺的位置，将胰腺位于肠系膜上静脉与门静脉交汇右侧的组织部分定义为胰头（颈），将剩余的胰腺组织部分定义为胰体尾，若肿瘤同时侵犯胰头（颈）及胰体尾部，则以肿瘤侵犯较多的部位定义肿瘤的位置。② 肿瘤最大直径：在 CT 或 MRI 影像上取肿瘤所有切面所测最长径的最大值，参考 Kang 等[3]的研究结果，以肿瘤直径 5 cm 为截点分为>5 cm 和≤5 cm。③ 肿瘤形态学特征：关于肿瘤形态学特点的分类方法较多，目前尚无统一标准，本研究沿用 Yin 等[4]对 SPN 形态学分类，将 SPN 分为边界清晰的圆形、边界不清晰的圆形、类圆形、平滑分叶状和不规则分叶状 5 类，其中平滑分叶状定义为肿瘤呈分叶状，但肿瘤的 1 条直径与其他 2 条直径的长度相差不大而致肿瘤的轮廓仍大致保持圆形或类圆形；而不规则分叶状定义为肿瘤的 1 条直径与其他 2 条直径的长度相差较多，使肿瘤轮廓无法保持圆形或类圆形的规则形态。④ 肿瘤包膜：影像学上包膜组织呈连续性定义为完整；包膜中断、包膜不清晰或无法明确有无包膜组织时均定义为包膜不完整。⑤ 胰管扩张：将远端胰管扩张>3 mm 定义为胰管扩张。⑥ 是否合并钙化或囊内出血均通过 CT 或 MRI 影像表现评估确定。⑦ 肿瘤成分：按照 Hwang 等[5]的追踪测量方法，通过连续测量 CT 或 MRI 影像上肿瘤实性成分所占的比例，并参考 Chung 等[6]对不同囊实性成分 SPN 的分类方式，偏囊性为实性成分<25%，囊实性相当为实性成分 25%～75%，偏实性为实性成分≥75%。所有 CT 及 MRI 图像均由两位高年资的消化系统影像诊断医师分析并取得一致性意见。
1.2.3 手术策略
根据术中所见肿瘤的部位、大小、深度、肿瘤与周围组织器官的关系、术中快速冰冻病理结果等明确手术方式。所有组织标本均由手术医师取材，标本取材后 5～10 min 经中性甲醛固定，送往病理科行常规石蜡包埋切片后行 HE 染色和免疫组织化学染色。均由两名及以上高年资且经验丰富的病理科医师分析诊断并取得一致性意见，同时与影像学表现进行对照分析。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计学软件对数据进行统计分析，所有资料先进行正态性验证，对于符合正态分布的资料采用均数±标准差（
±s）表示，偏态分布资料采用中位数或四分位数描述。计量资料比较采用 t 检验或秩和检验；计数资料比较采用 Fisher 精确概率法。检验水准为 α=0.050。
2 结果
2.1 胰腺 SPN 患者的一般特点
本组胰腺 SPN 患者共 39 例，根据 2010 年 WHO 分类标准，其中 27 例诊断为良性，12 例诊断为恶性。其中男 8 例，女 31 例；发病年龄 18～62 岁、（35.3±12.1）岁。23 例患者无明显临床表现，均以体检时无意中发现胰腺占位或腹腔占位为第一主诉就诊；15 例患者以上腹痛为第一主诉就诊，疼痛性质多为钝痛或隐痛，均可自行缓解；1 例患者（恶性 SPN）以反复昏迷为第一主诉就诊，该患者合并 2 型糖尿病，未规律用药，平日血糖控制欠佳，入院时为酮症酸中毒表现，完善增强 CT 检查发现胰腺占位，手术后病理结果证实为 SPN。39 例患者术前均无黄疸。肿瘤标志物均不高，仅有 1 例恶性 SPN 血淀粉酶较高（623 mmol/L），该患者以胰腺炎表现收住入院，病史 1 周，形成囊肿壁 3 mm，与疾病进展不符，考虑仍有胰腺囊性疾病可能，经手术切除囊性肿物后患者胰腺炎好转，术后病理证实为 SPN，肿瘤大小为 6.5 cm×5.0 cm×3.0 cm。
2.2 良、恶性胰腺 SPN 患者的一般特点比较结果
良性和恶性胰腺 SPN 患者的性别、年龄、血型和临床表现比较差异均无统计学意义（P>0.050）。见表 1。
表1
良性和恶性 SPN 患者的一般特点比较
2.3 良、恶性胰腺 SPN 患者的影像学特点比较结果
良性和恶性 SPN 患者的肿瘤部位分布及形态学特点比较差异均无统计学意义（P>0.050），二者在合并钙化、囊内出血及胰管扩张发生比例方面比较差异也无统计学意义（P>0.050）。良性和恶性 SPN 患者的肿瘤最大直径、包膜是否完整以及肿瘤囊实性比例比较差异均有统计学意义（P<0.050），即良性 SPN 患者的肿瘤最大直径≤5 cm 者居多、包膜完整、偏实性。见表 2。
表2
良性和恶性 SPN 患者的影像学特点比较（例）
2.4 良、恶性胰腺 SPN 患者的手术方式
27 例良性 SPN 患者中行肿瘤剜除术 6 例，行标准胰十二指肠切除术 7 例，行胰腺中段切除术 2 例，行标准胰体尾切除术 5 例，行保留脾脏胰体尾切除术 7 例。12 例恶性 SPN 患者中 8 例行标准胰十二指肠切除术，4 例行标准胰体尾切除术。依据术中快速冰冻病理结果，所有患者均未行淋巴结扩大清扫，恶性 SPN 患者术后也均未行放化疗。12 例恶性 SPN 患者的术中探查及术后常规病理检查结果发现，5 例患者肿瘤侵犯胰腺及周围组织，1 例患者肿瘤侵犯左侧肾上腺，3 例患者肿瘤侵犯胰腺周神经，2 例患者肿瘤侵犯胰周血管（主要侵犯门静脉），1 例患者发生淋巴结转移，无一例患者出现远处转移。
2.5 术后治疗及随访
所有患者术后均好转出院，均未发生腹腔感染，4 例患者术后出现胰瘘（均为 B 级胰瘘，其中 2 例行胰腺中段切除术，2 例行标准胰十二指肠切除术），经积极充分引流后好转。
39 例患者中随访 37 例，失访 2 例。随访患者于术后 1、3、6、12 个月定期复查超声、CT 和（或）MRI 等相关辅助检查。12 个月后，良性 SPN 患者改为不定期随访，恶性 SPN 患者则通过门诊或电话等方式每 6～12 个月继续进行随访至终身。随访截至 2017 年 8 月 31 日，平均为 24.5 个月（3～50 个月），未发现患者有肿瘤转移或复发，所有随访患者均未死亡。
3 讨论
3.1 临床特点
胰腺 SPN 是比较少见的低度恶性肿瘤或具有恶性潜能的肿瘤，首次由 Frantz[7]于 1959 年报道，1996 年其正式被世界卫生组织纳入分类[8]，于 2010 年予以修订[2]。随着目前影像手段（CT、MRI、超声内镜、PET-CT 等）的广泛应用和临床诊疗水平的不断提高以及对该疾病更全面的认识，发现近年来胰腺 SPN 的发病率呈逐步上升趋势。Law 等[9]系统回顾了 1961～2012 年期间 PubMed 和 SCOPUS 收录的关于胰腺 SPN 的英文文献，发现与 2000 年之前相比，2000 年之后关于 SPN 的报道增长了 7 倍；近年来也有同类荟萃分析[10-11]发现，超过 60% 的该疾病报道出现在近 10 年。
SPN 组织来源尚不清楚，好发于年轻女性，其发生是否与女性激素有关目前尚未定论。有学者[12]推测，SPN 并非来源于胰腺组织，有可能来源于胚胎发生过程中与胰腺原基连接的生殖脊-卵巢原基相关细胞。也有学者[13]认为，雌激素参与 SPN 生长，而与其起源无关，特别是对于处于生殖旺盛期的妇女，SPN 肿瘤多较大，且容易出血及囊变。
SPN 可以发生在胰腺的任何部位甚至胰外组织，如胃、大网膜等[14]，肿瘤的生长部位和大小与肿瘤的恶性程度之间是否有关目前尚有争议。Yin 等[4]研究认为，肿瘤位于胰腺体尾部且肿瘤最大径>6 cm 提示恶性可能，无规则形态或散在的钙化以及肿瘤成分偏实性可能提示肿瘤良性。Butte 等[15]认为，SPN 最大径是否>5 cm 为判断 SPN 良、恶性的唯一指标；在徐明月等[16]的研究中发现，直径>5 cm 者恶性 SPN 的比例明显高于直径≤5 cm 者（22/69 比 19/79），差异虽无统计学意义（P=0.288），但徐明月等认为直径不同的胰腺 SPN 具有不同的临床特点，直径>5 cm 的患者术后更易复发或转移，即使手术切除后仍需密切随访。本研究结果发现，良性 SPN 患者的肿瘤最大径≤5 cm 者较恶性 SPN 患者多（P=0.012），这与 Yin 等[4]、Butte 等[15]及徐明月等[16]的研究结果基本一致。笔者分析认为，较大的肿瘤可能与周围组织解剖关系更为紧密，若肿瘤呈外侵性生长则增加了其侵犯胰周组织、血管及神经的可能性，故肿瘤较大可能具有一定的恶性潜能。本研究中未发现良、恶性 SPN 患者的肿瘤生长部位比较差异有统计学意义（P=0.176），可能与本研究病例数量较少有关，还需要进一步积累病例资料进行分析。
SPN 并无特别临床表现，本研究中多以无症状体检发现（59.1%）或腹痛（36.4%）为第一主诉就诊，仅有 1 例患者以反复昏迷、血糖异常为第一主诉就诊入院，术前误诊为胰岛细胞瘤。对于 SPN 合并糖尿病的患者，应考虑到肿瘤破坏胰腺组织或者释放细胞因子抑制了胰岛素释放等原因导致继发性酮症酸中毒的可能性，诊疗过程中更应谨慎。
3.2 诊断方法
术前肿瘤的影像学表现对疾病的诊断及手术方式的选择具有一定的帮助。
良性 SPN 的 CT 常表现为边缘清晰的不均质囊实性占位，多呈圆形或类圆形，分叶状少见，可伴有钙化和（或）囊内出血，包膜多完整。平扫呈不均匀略低密度，增强扫描时可见实性部分呈轻中度强化，门脉期和延迟期强化增加，强化程度低于正常胰腺组织，囊性部分不强化，假包膜延迟强化。曹文新等[17]通过比较 67 例 SPN 患者 CT 表现，发现相对于女性患者，男性患者的发病年龄较大，病灶较小，钙化发生率较高。
良性 SPN 的 MRI 典型表现为内部信号混杂的胰腺区囊实性肿块，囊性成分在 T1WI 序列上呈低信号，在 T2WI 序列上呈高信号；实性成分在 T1WI 序列上呈低中信号，在 T2WI 序列上呈等或稍高信号。MRI 增强扫描时可见实性区域呈轻中度渐进性强化，但强化低于胰腺实质；囊性区域始终不强化；包膜强化，强化程度高于胰腺实质。MRI 在显示肿瘤内部组织结构、发现囊内出血较 CT 具有一定的优势。
目前仅通过影像学特点尚不能确诊恶性 SPN，但研究发现，恶性 SPN 可能具有其特殊的影像学特点，这些特点虽未达成共识，但对恶性 SPN 术前影像学诊断具有很大帮助。Chung 等[6]通过比较良性 SPN 与恶性 SPN 的影像学特点后认为，肿瘤边缘呈毛刺样或分叶状以及肿瘤包膜不完整可能提示为恶性，而边缘光滑、包膜完整的肿瘤多为良性。Marchegiani 等[18]通过研究 SPN 的影像学和病理学特点，认为肿瘤包膜不完整和（或）瘤侵犯胰腺实质与肿瘤复发之间存在相关性，提示恶性。Huang 等[19]同样认为包膜不完整的 SPN 提示较高的恶性潜能。本研究中，包膜是否完整（P<0.001）及囊实性成分所占的比例（P=0.048）在良性 SPN 与恶性 SPN 之间比较差异有统计学意义。包膜不完整的 SPN 可突破包膜侵犯胰腺实质、周围组织、神经、血管，表现为恶性肿瘤侵袭性生长模式，但多表现为包绕侵犯而并非细胞浸润。SPN 一般生长缓慢，Ansari 等[13]认为，肿瘤可能首先以完全实性的成分生长于胰腺，当肿瘤达到一定大小时开始囊变和出血，故偏实性 SPN 多处于疾病早期，恶性潜能相比偏囊性 SPN 较低。
超声检查同样可作为诊断 SPN 的可靠方法之一。Tang 等[20]研究结果表明，超声造影显示动脉早期肿瘤边缘等强化，内部不均一强化，静脉期与邻近的正常胰腺组织相比呈低强化，该声像特点在 SPN 的诊断中可能具有重要意义。本研究中仅 4 例患者行超声造影检查（均为良性 SPN），声像特点与 Tang 等[20]的描述基本相近。由于超声造影检查目前国内尚未广泛普及，且该检查对超声医师诊断水平要求较高，对于有条件的医疗机构术前也可作为可选的诊断方法之一。
对于其他影像检查无法明确诊断者，采用超声内镜下针吸囊液进行病理学、肿瘤标志物或分子生物学检测将有助于 SPN 的诊断，细针穿刺活检可显著提高 SPN 的术前诊断准确率[21]。Law 等[22]总结 34 例 SPN 病例资料后认为，SPN 术前和术中细针穿刺细胞的病理学表现与其他胰腺肿瘤存在明显差异，是诊断 SPN 这种少见胰腺肿瘤的可靠依据，但目前尚无证据证明有必要将其作为常规检查项目。本研究中所有患者术前均未行细针穿刺活检或超声内镜下针吸囊液检查，考虑到穿刺可能发生针道转移可能，对于肿瘤内压较高的患者穿刺可能诱发瘤体破裂可能，故不推荐将其作为术前常规诊断方法。
实验室检查方面，血生化、血尿淀粉酶、肿瘤标志物（CA19-9、CEA 等）与 SPN 无明显相关性，实验室检查对诊断 SPN 临床意义不大，但对于合并血尿淀粉酶升高或胆红素、转氨酶升高的患者，肿瘤可呈外压性而非浸润性造成胰管甚至胆管梗阻进而可能诱发胰腺炎或黄疸，诊疗过程中应注意积极对症治疗，在条件允许的情况下尽早手术解除梗阻。本研究中所有患者肿瘤标志物及生化指标均未见明显异常。
3.3 手术方式
手术切除是目前治疗 SPN 首选以及最有效的手段。本研究中良性 SPN 27 例，其中 15 例患者行肿瘤剜除术或保留周围脏器的胰腺部分切除术，在 R0 切除肿瘤的同时尽可能保留器官功能及保持消化道完整性，保存胰腺内外分泌功能，保留脾脏功能；12 例患者行肿瘤根治术中 5 例患者肿瘤位于胰尾部，因术中快速冰冻回报与神经内分泌肿瘤鉴别困难，故行标准胰体尾切除术，7 例患者因术中探查发现肿瘤较大可能侵及周围组织故行根治术。而在 12 例恶性 SPN 中，8 例肿瘤位于胰头（颈）的患者均行标准胰十二指肠切除术，4 例肿瘤位于胰体尾的患者均行标准胰体尾切除术，其中 1 例侵犯左侧肾上腺行联合脾脏胰体尾切除+左肾上腺切除，1 例患者见胰头后方可触及 1 枚肿大淋巴结（No.13 淋巴结），快速冰冻回报肿瘤转移，术中行标准胰十二指肠切除术。
关于 SPN 手术切除范围以及不同年龄 SPN 手术方式的选择目前尚有争议，但有一点就是无论良、恶性 SPN 国内外指南[23-24]均推荐外科手术切除，如 2015 指南[23]指出，如肿瘤较小、包膜完整且与周围组织界限清楚可行局部剜除术；对周围组织有明显侵犯者应当予以扩大切除范围以减少术后复发，因极少发生淋巴结转移，故不必常规清扫胰周淋巴结，对于胰体尾部肿瘤亦可保留脾脏。但也有研究[25]认为，SPN 转移淋巴结可能诱发术后肿瘤复发，因此，对于恶性 SPN，建议清扫局部肿大淋巴结以降低肿瘤复发或转移风险。Hwang 等[5]认为，组织学上的恶性 SPN 有较高的复发风险，当 CT 提示 SPN 恶性时应该考虑更彻底的根治性切除。Lubezky 等[26]也认为，具有恶性特征的 SPN 可侵犯并影响周围脏器组织，提倡行根治性手术。而 Divarcı等[27]认为，在年轻的患者中，尤其是儿童，根治性切除会导致胰腺组织的内外分泌功能缺失甚至丧失，在没有侵犯到主胰管或邻近器官的患者，应选择最小切除，如肿瘤剜除术或限制性切除。由于 SPN 最终确诊主要依据常规病理的免疫组织化学结果[28]，术中通过快速冰冻切片诊断 SPN 及其恶性程度有时存在一定困难，对于一些病理学特征不典型的 SPN 术中确诊难度更大，误诊率更高，从而导致外科医生在术中对手术方式的选择存在一定的困难和争议。依据本研究，笔者主张根据术前影像学（肿瘤大小、包膜完整性、肿瘤囊实性比例）判断 SPN 的恶性潜能，对于恶性程度高的 SPN 建议行根治性手术切除。
3.4 预后及随访
有文献[9]报道，SPN 患者的 5 年生存率可高达 98.3%，尽管有部分恶性 SPN 出现转移或复发，经手术根治性切除多能获得长期存活[29-30]；但也有文献[14]报道，仍有少数肿瘤恶性程度较高，术后肿瘤复发或转移甚至死亡，若肿瘤出现多发转移，则常提示预后较差[16]。SPN 的直径较大、镜下恶性表现、肿瘤包膜不完整是 SPN 复发的预测因素[10, 18]。评估肿瘤复发的风险因素可能仍需要更多系统性多中心的临床研究[31]。SPN 患者 R0 手术切除后一般无需长期随访，但对于恶性 SPN 以及具备复发高危因素的 SPN 患者要求长期甚至终身随访[23, 32]。
总之，包膜不完整以及肿瘤最大径>5 cm 的 SPN 可能提示具有恶性肿瘤的生物学行为，而 SPN 成分偏实性可能提示肿瘤多为良性。SPN 预后良好，合适的手术是治疗 SPN 首要的有效方法，手术方式应根据肿瘤部位和侵袭范围个体化选择，恶性的 SPN 建议常规行根治术。SPN 总体预后良好，仅少部分 SPN 呈恶性肿瘤生长模式，但 SPN 的生物学行为、细胞的异型性及预后有别于导管腺癌等胰腺其他恶性肿瘤。尽管如今依然沿用 WHO（2010）对恶性 SPN 进行定义，通过研究如肿瘤的大小、包膜侵犯等临床病理特点与肿瘤良、恶性间的关系，可对恶性 SPN 的定义及诊断标准予以补充。对恶性 SPN 诊断标准的定义有助于对疾病的临床病理特点以及影响患者预后的相关因素进行研究，合理给予早期干预，制定合适的手术方案，提高患者的预后。本研究还存在一些缺陷：首先，由于目前对于肿瘤大小、囊实性成分、形状等分类方法尚无统一标准，且部分患者影像学表现又不典型，故本研究可能与同类其他研究存在差异；其次，本研究样本数量较少，且纳入患者均未发生肿瘤远处转移、肿瘤复发甚至死亡，在疾病预后方面的结果有所偏倚；再次，所有患者的影像学资料并非全部由相同的影像学医师分析并得出结论，可能存在一定的主观差异，且 39 例患者中 29 例患者术前行 CT，6 例患者术前行 MRI，4 例患者术前同时行 CT 和 MRI，由于 CT 与 MRI 仪器的差别，故测量数据可能存在偏差；最后，随着对 SPN 不断的研究和认识，近年来 SPN 的诊断和治疗水平都有显著提高。本研究收集了 2012～2017 年近 5 年来的患者，故不同时期的患者在影像学水平、疾病的诊治能力等方面可能存在偏差。
胰腺实性假乳头状肿瘤（SPN）是一种少见的胰腺囊性肿瘤，其发病率占胰腺肿瘤的 1%～2%[1]，好发于年轻女性，常缺乏特异性的临床表现，多以无症状体检发现、腹痛或触及腹部包块为主诉来院就诊，影像学上主要表现为边缘清晰的不均质囊实性占位，肿瘤瘤体较大，好发于胰腺远端，术前易误诊。该疾病因其生物学行为具有侵犯周围组织、血管及神经的恶性潜能，故将 SPN 界定为低度恶性肿瘤，适宜的外科切除术是其主要的治疗策略，无论肿瘤是否侵犯、转移或复发，经积极外科治疗的 SPN 均能获得较好预后。本研究回顾性分析了经病理学检查证实的胰腺 SPN 患者的临床病理特征，并结合国内外相关文献探讨良、恶性胰腺 SPN 患者的临床病理特征以及诊断和治疗方法。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集新疆医科大学第一附属医院 2012 年 1 月至 2017 年 7 月期间收治的 39 例胰腺 SPN 患者的临床病理资料，均有术后常规病理确诊结果。排除合并其他恶性疾病的 SPN 患者、未行外科手术切除或手术无法完整切除的 SPN 患者以及临床资料不全的患者。所有患者术前均行腹部 CT 和（或）MRI 检查。根据世界卫生组织消化系统肿瘤分类标准（2010 年）[2]，若出现以下任一情况时则定义为恶性 SPN 患者：胰周组织侵犯、周围神经侵犯、血管侵犯、远处转移及肿瘤复发。
1.2 观察内容
1.2.1 一般资料
包括性别、年龄、血型及临床表现。
1.2.2 影像学检查
CT 和（或）MRI 分析的影像学表现包括肿瘤位置、最大直径、形态学特点、包膜、胰管扩张、钙化、囊内出血及肿瘤成分。① 肿瘤位置：根据解剖组织关系及肿瘤侵犯胰腺的位置，将胰腺位于肠系膜上静脉与门静脉交汇右侧的组织部分定义为胰头（颈），将剩余的胰腺组织部分定义为胰体尾，若肿瘤同时侵犯胰头（颈）及胰体尾部，则以肿瘤侵犯较多的部位定义肿瘤的位置。② 肿瘤最大直径：在 CT 或 MRI 影像上取肿瘤所有切面所测最长径的最大值，参考 Kang 等[3]的研究结果，以肿瘤直径 5 cm 为截点分为>5 cm 和≤5 cm。③ 肿瘤形态学特征：关于肿瘤形态学特点的分类方法较多，目前尚无统一标准，本研究沿用 Yin 等[4]对 SPN 形态学分类，将 SPN 分为边界清晰的圆形、边界不清晰的圆形、类圆形、平滑分叶状和不规则分叶状 5 类，其中平滑分叶状定义为肿瘤呈分叶状，但肿瘤的 1 条直径与其他 2 条直径的长度相差不大而致肿瘤的轮廓仍大致保持圆形或类圆形；而不规则分叶状定义为肿瘤的 1 条直径与其他 2 条直径的长度相差较多，使肿瘤轮廓无法保持圆形或类圆形的规则形态。④ 肿瘤包膜：影像学上包膜组织呈连续性定义为完整；包膜中断、包膜不清晰或无法明确有无包膜组织时均定义为包膜不完整。⑤ 胰管扩张：将远端胰管扩张>3 mm 定义为胰管扩张。⑥ 是否合并钙化或囊内出血均通过 CT 或 MRI 影像表现评估确定。⑦ 肿瘤成分：按照 Hwang 等[5]的追踪测量方法，通过连续测量 CT 或 MRI 影像上肿瘤实性成分所占的比例，并参考 Chung 等[6]对不同囊实性成分 SPN 的分类方式，偏囊性为实性成分<25%，囊实性相当为实性成分 25%～75%，偏实性为实性成分≥75%。所有 CT 及 MRI 图像均由两位高年资的消化系统影像诊断医师分析并取得一致性意见。
1.2.3 手术策略
根据术中所见肿瘤的部位、大小、深度、肿瘤与周围组织器官的关系、术中快速冰冻病理结果等明确手术方式。所有组织标本均由手术医师取材，标本取材后 5～10 min 经中性甲醛固定，送往病理科行常规石蜡包埋切片后行 HE 染色和免疫组织化学染色。均由两名及以上高年资且经验丰富的病理科医师分析诊断并取得一致性意见，同时与影像学表现进行对照分析。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计学软件对数据进行统计分析，所有资料先进行正态性验证，对于符合正态分布的资料采用均数±标准差（
±s）表示，偏态分布资料采用中位数或四分位数描述。计量资料比较采用 t 检验或秩和检验；计数资料比较采用 Fisher 精确概率法。检验水准为 α=0.050。
2 结果
2.1 胰腺 SPN 患者的一般特点
本组胰腺 SPN 患者共 39 例，根据 2010 年 WHO 分类标准，其中 27 例诊断为良性，12 例诊断为恶性。其中男 8 例，女 31 例；发病年龄 18～62 岁、（35.3±12.1）岁。23 例患者无明显临床表现，均以体检时无意中发现胰腺占位或腹腔占位为第一主诉就诊；15 例患者以上腹痛为第一主诉就诊，疼痛性质多为钝痛或隐痛，均可自行缓解；1 例患者（恶性 SPN）以反复昏迷为第一主诉就诊，该患者合并 2 型糖尿病，未规律用药，平日血糖控制欠佳，入院时为酮症酸中毒表现，完善增强 CT 检查发现胰腺占位，手术后病理结果证实为 SPN。39 例患者术前均无黄疸。肿瘤标志物均不高，仅有 1 例恶性 SPN 血淀粉酶较高（623 mmol/L），该患者以胰腺炎表现收住入院，病史 1 周，形成囊肿壁 3 mm，与疾病进展不符，考虑仍有胰腺囊性疾病可能，经手术切除囊性肿物后患者胰腺炎好转，术后病理证实为 SPN，肿瘤大小为 6.5 cm×5.0 cm×3.0 cm。
2.2 良、恶性胰腺 SPN 患者的一般特点比较结果
良性和恶性胰腺 SPN 患者的性别、年龄、血型和临床表现比较差异均无统计学意义（P>0.050）。见表 1。
表1
良性和恶性 SPN 患者的一般特点比较
2.3 良、恶性胰腺 SPN 患者的影像学特点比较结果
良性和恶性 SPN 患者的肿瘤部位分布及形态学特点比较差异均无统计学意义（P>0.050），二者在合并钙化、囊内出血及胰管扩张发生比例方面比较差异也无统计学意义（P>0.050）。良性和恶性 SPN 患者的肿瘤最大直径、包膜是否完整以及肿瘤囊实性比例比较差异均有统计学意义（P<0.050），即良性 SPN 患者的肿瘤最大直径≤5 cm 者居多、包膜完整、偏实性。见表 2。
表2
良性和恶性 SPN 患者的影像学特点比较（例）
2.4 良、恶性胰腺 SPN 患者的手术方式
27 例良性 SPN 患者中行肿瘤剜除术 6 例，行标准胰十二指肠切除术 7 例，行胰腺中段切除术 2 例，行标准胰体尾切除术 5 例，行保留脾脏胰体尾切除术 7 例。12 例恶性 SPN 患者中 8 例行标准胰十二指肠切除术，4 例行标准胰体尾切除术。依据术中快速冰冻病理结果，所有患者均未行淋巴结扩大清扫，恶性 SPN 患者术后也均未行放化疗。12 例恶性 SPN 患者的术中探查及术后常规病理检查结果发现，5 例患者肿瘤侵犯胰腺及周围组织，1 例患者肿瘤侵犯左侧肾上腺，3 例患者肿瘤侵犯胰腺周神经，2 例患者肿瘤侵犯胰周血管（主要侵犯门静脉），1 例患者发生淋巴结转移，无一例患者出现远处转移。
2.5 术后治疗及随访
所有患者术后均好转出院，均未发生腹腔感染，4 例患者术后出现胰瘘（均为 B 级胰瘘，其中 2 例行胰腺中段切除术，2 例行标准胰十二指肠切除术），经积极充分引流后好转。
39 例患者中随访 37 例，失访 2 例。随访患者于术后 1、3、6、12 个月定期复查超声、CT 和（或）MRI 等相关辅助检查。12 个月后，良性 SPN 患者改为不定期随访，恶性 SPN 患者则通过门诊或电话等方式每 6～12 个月继续进行随访至终身。随访截至 2017 年 8 月 31 日，平均为 24.5 个月（3～50 个月），未发现患者有肿瘤转移或复发，所有随访患者均未死亡。
3 讨论
3.1 临床特点
胰腺 SPN 是比较少见的低度恶性肿瘤或具有恶性潜能的肿瘤，首次由 Frantz[7]于 1959 年报道，1996 年其正式被世界卫生组织纳入分类[8]，于 2010 年予以修订[2]。随着目前影像手段（CT、MRI、超声内镜、PET-CT 等）的广泛应用和临床诊疗水平的不断提高以及对该疾病更全面的认识，发现近年来胰腺 SPN 的发病率呈逐步上升趋势。Law 等[9]系统回顾了 1961～2012 年期间 PubMed 和 SCOPUS 收录的关于胰腺 SPN 的英文文献，发现与 2000 年之前相比，2000 年之后关于 SPN 的报道增长了 7 倍；近年来也有同类荟萃分析[10-11]发现，超过 60% 的该疾病报道出现在近 10 年。
SPN 组织来源尚不清楚，好发于年轻女性，其发生是否与女性激素有关目前尚未定论。有学者[12]推测，SPN 并非来源于胰腺组织，有可能来源于胚胎发生过程中与胰腺原基连接的生殖脊-卵巢原基相关细胞。也有学者[13]认为，雌激素参与 SPN 生长，而与其起源无关，特别是对于处于生殖旺盛期的妇女，SPN 肿瘤多较大，且容易出血及囊变。
SPN 可以发生在胰腺的任何部位甚至胰外组织，如胃、大网膜等[14]，肿瘤的生长部位和大小与肿瘤的恶性程度之间是否有关目前尚有争议。Yin 等[4]研究认为，肿瘤位于胰腺体尾部且肿瘤最大径>6 cm 提示恶性可能，无规则形态或散在的钙化以及肿瘤成分偏实性可能提示肿瘤良性。Butte 等[15]认为，SPN 最大径是否>5 cm 为判断 SPN 良、恶性的唯一指标；在徐明月等[16]的研究中发现，直径>5 cm 者恶性 SPN 的比例明显高于直径≤5 cm 者（22/69 比 19/79），差异虽无统计学意义（P=0.288），但徐明月等认为直径不同的胰腺 SPN 具有不同的临床特点，直径>5 cm 的患者术后更易复发或转移，即使手术切除后仍需密切随访。本研究结果发现，良性 SPN 患者的肿瘤最大径≤5 cm 者较恶性 SPN 患者多（P=0.012），这与 Yin 等[4]、Butte 等[15]及徐明月等[16]的研究结果基本一致。笔者分析认为，较大的肿瘤可能与周围组织解剖关系更为紧密，若肿瘤呈外侵性生长则增加了其侵犯胰周组织、血管及神经的可能性，故肿瘤较大可能具有一定的恶性潜能。本研究中未发现良、恶性 SPN 患者的肿瘤生长部位比较差异有统计学意义（P=0.176），可能与本研究病例数量较少有关，还需要进一步积累病例资料进行分析。
SPN 并无特别临床表现，本研究中多以无症状体检发现（59.1%）或腹痛（36.4%）为第一主诉就诊，仅有 1 例患者以反复昏迷、血糖异常为第一主诉就诊入院，术前误诊为胰岛细胞瘤。对于 SPN 合并糖尿病的患者，应考虑到肿瘤破坏胰腺组织或者释放细胞因子抑制了胰岛素释放等原因导致继发性酮症酸中毒的可能性，诊疗过程中更应谨慎。
3.2 诊断方法
术前肿瘤的影像学表现对疾病的诊断及手术方式的选择具有一定的帮助。
良性 SPN 的 CT 常表现为边缘清晰的不均质囊实性占位，多呈圆形或类圆形，分叶状少见，可伴有钙化和（或）囊内出血，包膜多完整。平扫呈不均匀略低密度，增强扫描时可见实性部分呈轻中度强化，门脉期和延迟期强化增加，强化程度低于正常胰腺组织，囊性部分不强化，假包膜延迟强化。曹文新等[17]通过比较 67 例 SPN 患者 CT 表现，发现相对于女性患者，男性患者的发病年龄较大，病灶较小，钙化发生率较高。
良性 SPN 的 MRI 典型表现为内部信号混杂的胰腺区囊实性肿块，囊性成分在 T1WI 序列上呈低信号，在 T2WI 序列上呈高信号；实性成分在 T1WI 序列上呈低中信号，在 T2WI 序列上呈等或稍高信号。MRI 增强扫描时可见实性区域呈轻中度渐进性强化，但强化低于胰腺实质；囊性区域始终不强化；包膜强化，强化程度高于胰腺实质。MRI 在显示肿瘤内部组织结构、发现囊内出血较 CT 具有一定的优势。
目前仅通过影像学特点尚不能确诊恶性 SPN，但研究发现，恶性 SPN 可能具有其特殊的影像学特点，这些特点虽未达成共识，但对恶性 SPN 术前影像学诊断具有很大帮助。Chung 等[6]通过比较良性 SPN 与恶性 SPN 的影像学特点后认为，肿瘤边缘呈毛刺样或分叶状以及肿瘤包膜不完整可能提示为恶性，而边缘光滑、包膜完整的肿瘤多为良性。Marchegiani 等[18]通过研究 SPN 的影像学和病理学特点，认为肿瘤包膜不完整和（或）瘤侵犯胰腺实质与肿瘤复发之间存在相关性，提示恶性。Huang 等[19]同样认为包膜不完整的 SPN 提示较高的恶性潜能。本研究中，包膜是否完整（P<0.001）及囊实性成分所占的比例（P=0.048）在良性 SPN 与恶性 SPN 之间比较差异有统计学意义。包膜不完整的 SPN 可突破包膜侵犯胰腺实质、周围组织、神经、血管，表现为恶性肿瘤侵袭性生长模式，但多表现为包绕侵犯而并非细胞浸润。SPN 一般生长缓慢，Ansari 等[13]认为，肿瘤可能首先以完全实性的成分生长于胰腺，当肿瘤达到一定大小时开始囊变和出血，故偏实性 SPN 多处于疾病早期，恶性潜能相比偏囊性 SPN 较低。
超声检查同样可作为诊断 SPN 的可靠方法之一。Tang 等[20]研究结果表明，超声造影显示动脉早期肿瘤边缘等强化，内部不均一强化，静脉期与邻近的正常胰腺组织相比呈低强化，该声像特点在 SPN 的诊断中可能具有重要意义。本研究中仅 4 例患者行超声造影检查（均为良性 SPN），声像特点与 Tang 等[20]的描述基本相近。由于超声造影检查目前国内尚未广泛普及，且该检查对超声医师诊断水平要求较高，对于有条件的医疗机构术前也可作为可选的诊断方法之一。
对于其他影像检查无法明确诊断者，采用超声内镜下针吸囊液进行病理学、肿瘤标志物或分子生物学检测将有助于 SPN 的诊断，细针穿刺活检可显著提高 SPN 的术前诊断准确率[21]。Law 等[22]总结 34 例 SPN 病例资料后认为，SPN 术前和术中细针穿刺细胞的病理学表现与其他胰腺肿瘤存在明显差异，是诊断 SPN 这种少见胰腺肿瘤的可靠依据，但目前尚无证据证明有必要将其作为常规检查项目。本研究中所有患者术前均未行细针穿刺活检或超声内镜下针吸囊液检查，考虑到穿刺可能发生针道转移可能，对于肿瘤内压较高的患者穿刺可能诱发瘤体破裂可能，故不推荐将其作为术前常规诊断方法。
实验室检查方面，血生化、血尿淀粉酶、肿瘤标志物（CA19-9、CEA 等）与 SPN 无明显相关性，实验室检查对诊断 SPN 临床意义不大，但对于合并血尿淀粉酶升高或胆红素、转氨酶升高的患者，肿瘤可呈外压性而非浸润性造成胰管甚至胆管梗阻进而可能诱发胰腺炎或黄疸，诊疗过程中应注意积极对症治疗，在条件允许的情况下尽早手术解除梗阻。本研究中所有患者肿瘤标志物及生化指标均未见明显异常。
3.3 手术方式
手术切除是目前治疗 SPN 首选以及最有效的手段。本研究中良性 SPN 27 例，其中 15 例患者行肿瘤剜除术或保留周围脏器的胰腺部分切除术，在 R0 切除肿瘤的同时尽可能保留器官功能及保持消化道完整性，保存胰腺内外分泌功能，保留脾脏功能；12 例患者行肿瘤根治术中 5 例患者肿瘤位于胰尾部，因术中快速冰冻回报与神经内分泌肿瘤鉴别困难，故行标准胰体尾切除术，7 例患者因术中探查发现肿瘤较大可能侵及周围组织故行根治术。而在 12 例恶性 SPN 中，8 例肿瘤位于胰头（颈）的患者均行标准胰十二指肠切除术，4 例肿瘤位于胰体尾的患者均行标准胰体尾切除术，其中 1 例侵犯左侧肾上腺行联合脾脏胰体尾切除+左肾上腺切除，1 例患者见胰头后方可触及 1 枚肿大淋巴结（No.13 淋巴结），快速冰冻回报肿瘤转移，术中行标准胰十二指肠切除术。
关于 SPN 手术切除范围以及不同年龄 SPN 手术方式的选择目前尚有争议，但有一点就是无论良、恶性 SPN 国内外指南[23-24]均推荐外科手术切除，如 2015 指南[23]指出，如肿瘤较小、包膜完整且与周围组织界限清楚可行局部剜除术；对周围组织有明显侵犯者应当予以扩大切除范围以减少术后复发，因极少发生淋巴结转移，故不必常规清扫胰周淋巴结，对于胰体尾部肿瘤亦可保留脾脏。但也有研究[25]认为，SPN 转移淋巴结可能诱发术后肿瘤复发，因此，对于恶性 SPN，建议清扫局部肿大淋巴结以降低肿瘤复发或转移风险。Hwang 等[5]认为，组织学上的恶性 SPN 有较高的复发风险，当 CT 提示 SPN 恶性时应该考虑更彻底的根治性切除。Lubezky 等[26]也认为，具有恶性特征的 SPN 可侵犯并影响周围脏器组织，提倡行根治性手术。而 Divarcı等[27]认为，在年轻的患者中，尤其是儿童，根治性切除会导致胰腺组织的内外分泌功能缺失甚至丧失，在没有侵犯到主胰管或邻近器官的患者，应选择最小切除，如肿瘤剜除术或限制性切除。由于 SPN 最终确诊主要依据常规病理的免疫组织化学结果[28]，术中通过快速冰冻切片诊断 SPN 及其恶性程度有时存在一定困难，对于一些病理学特征不典型的 SPN 术中确诊难度更大，误诊率更高，从而导致外科医生在术中对手术方式的选择存在一定的困难和争议。依据本研究，笔者主张根据术前影像学（肿瘤大小、包膜完整性、肿瘤囊实性比例）判断 SPN 的恶性潜能，对于恶性程度高的 SPN 建议行根治性手术切除。
3.4 预后及随访
有文献[9]报道，SPN 患者的 5 年生存率可高达 98.3%，尽管有部分恶性 SPN 出现转移或复发，经手术根治性切除多能获得长期存活[29-30]；但也有文献[14]报道，仍有少数肿瘤恶性程度较高，术后肿瘤复发或转移甚至死亡，若肿瘤出现多发转移，则常提示预后较差[16]。SPN 的直径较大、镜下恶性表现、肿瘤包膜不完整是 SPN 复发的预测因素[10, 18]。评估肿瘤复发的风险因素可能仍需要更多系统性多中心的临床研究[31]。SPN 患者 R0 手术切除后一般无需长期随访，但对于恶性 SPN 以及具备复发高危因素的 SPN 患者要求长期甚至终身随访[23, 32]。
总之，包膜不完整以及肿瘤最大径>5 cm 的 SPN 可能提示具有恶性肿瘤的生物学行为，而 SPN 成分偏实性可能提示肿瘤多为良性。SPN 预后良好，合适的手术是治疗 SPN 首要的有效方法，手术方式应根据肿瘤部位和侵袭范围个体化选择，恶性的 SPN 建议常规行根治术。SPN 总体预后良好，仅少部分 SPN 呈恶性肿瘤生长模式，但 SPN 的生物学行为、细胞的异型性及预后有别于导管腺癌等胰腺其他恶性肿瘤。尽管如今依然沿用 WHO（2010）对恶性 SPN 进行定义，通过研究如肿瘤的大小、包膜侵犯等临床病理特点与肿瘤良、恶性间的关系，可对恶性 SPN 的定义及诊断标准予以补充。对恶性 SPN 诊断标准的定义有助于对疾病的临床病理特点以及影响患者预后的相关因素进行研究，合理给予早期干预，制定合适的手术方案，提高患者的预后。本研究还存在一些缺陷：首先，由于目前对于肿瘤大小、囊实性成分、形状等分类方法尚无统一标准，且部分患者影像学表现又不典型，故本研究可能与同类其他研究存在差异；其次，本研究样本数量较少，且纳入患者均未发生肿瘤远处转移、肿瘤复发甚至死亡，在疾病预后方面的结果有所偏倚；再次，所有患者的影像学资料并非全部由相同的影像学医师分析并得出结论，可能存在一定的主观差异，且 39 例患者中 29 例患者术前行 CT，6 例患者术前行 MRI，4 例患者术前同时行 CT 和 MRI，由于 CT 与 MRI 仪器的差别，故测量数据可能存在偏差；最后，随着对 SPN 不断的研究和认识，近年来 SPN 的诊断和治疗水平都有显著提高。本研究收集了 2012～2017 年近 5 年来的患者，故不同时期的患者在影像学水平、疾病的诊治能力等方面可能存在偏差。
