引用本文： 马家宝, 王捷. 早期乳腺癌保乳术后的个体精准化放疗. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(2): 143-147. doi: 10.7507/1007-9424.201712101 复制
随着乳腺癌筛查的普及和诊疗技术的提高，早期乳腺癌患者的比例逐渐增高，患者对整体治疗的美容效果及生存质量的要求也越来越高。在以保乳手术（breast conserving surgery，BCS）为主的综合治疗中，放疗因其对降低局部肿瘤复发率和提高总生存率的重要作用而成为不可替代的重要组成部分[1]。近年来关于早期乳腺癌保乳术后放射治疗的研究取得了较大的进展，包括放疗分割次数的探讨、放疗照射区域范围的取舍、不同复发风险患者放疗策略的个体化制定等。笔者现就新近国内外相关研究的共识、争议和进展作一阐述。
1 放疗减法的应用
传统保乳术后采用的“标准模式”为全乳常规分割剂量放疗（50 Gy/25 f/35 d），然后序贯瘤床补量照射（10～16 Gy/5～8 f），总的治疗时间长达 6～7 周。这种治疗方案无论是在欧美发达国家还是在我国，都会因为过长的治疗时间及过高的治疗费用造成患者的依从性差，部分患者无法完成放射治疗。近年来，通过大量保乳术后放疗的临床及基础研究，逐渐尝试进行放疗的“减法”，将放疗的疗程缩短、放疗的靶区缩小，甚至在高选择性的患者中完全减免放疗。根据患者的复发风险进行精准分层管理，不但提高了患者的治疗依从性，而且降低了急性及远期危及器官的并发症的发生率，使得早期乳腺癌患者保乳治疗后的生活质量进一步提高。
1.1 大分割放疗
从放射生物学角度分析并根据放射生物模型线性二次公式，大分割方案放疗对较低 α/β 值的乳腺癌的效果更好。比较有影响力的几项研究[2-4]来自于英国及加拿大。两项英国大型研究分别为 START A 试验[2]和 START B 试验[3]。START A 试验对常规分割放疗方案（50 Gy/25 f）与两种大分割全乳照射方案（41.6 Gy/13 f 和 39 Gy/13 f）进行了对照研究。START B 试验对常规分割放疗方案（50 Gy/25 f）与大分割全乳照射方案（40 Gy/15 f）进行了对照研究。两项试验的 10 年随访结果均显示，常规分割放疗组和其他大分割全乳照射组的肿瘤局部复发率比较差异无统计学意义，且 40 Gy/15 f 大分割全乳照射方案的放射性毒性反应甚至更轻[3]。加拿大安大略省肿瘤协作组的研究[4]将患者随机分为常规放疗（50 Gy/25 f）和大分割全乳照射（42.5 Gy/16 f） 2 组，10 年随访结果显示，2 组间的局部控制效果和毒性反应没有显著差异，美容效果相当。
基于这几项大型临床研究的结果，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[5]推荐大分割全乳照射方案的总剂量为 40～42.5 Gy，分 15～16 次完成，每周照射 5 次。采用的正是英国和加拿大临床研究采用的分割模式。大分割全乳照射通过提高单次照射剂量，将总的治疗时间缩短为 3 周左右。大分割放疗和常规分割放疗有相似的疗效，不良反应却未增加，可以节约时间，节省医疗资源，降低治疗费用。基于目前的研究结果，大分割放疗已经得到了众多“指南”和“共识”的认可，也越来越广泛地在临床上被推广和普及。
1.2 部分乳腺加速照射（Accelerated partial breast irradiation，APBI）
经病理学证实，乳腺癌包块切除术后瘤床周围 1～2 cm 范围是最高危的复发区域，局部肿瘤复发以靠近瘤床附近为主，瘤床外复发极为少见。这一病理学研究结果表明：可能部分患者并不需要接受全乳照射，只需照射瘤床周围高危复发区域即可。APBI 通过提高单次照射剂量和缩小照射范围，将治疗时间进一步缩短至 1 周。目前，NCCN 指南[5]推荐的 APBI 方案包括近距离照射方式（总剂量为 34 Gy，单次剂量为 3.4 Gy，每天 2 次，5 d 完成）和外照射方式（总剂量为 38.5 Gy，单次剂量为 3.85 Gy，每天 2 次，5 d 完成）。
2016 年美国放射治疗年会（ASTRO）发布了关于早期乳腺癌 APBI 的共识更新[6]，更新后的共识降低了“适合”ABPI 治疗的患者年龄（从 60 岁降至 50 岁），并将低危乳腺导管原位癌（DCIS）纳入“适合”人群，而切缘标准未改变，仍然是≥2 mm。为何对 APBI 作出这样的调整来放宽标准，主要是基于 2009 年 ASTRO APBI 共识发布之后的几项研究结果。
GEC-ESTRO 研究[7]是一项入组了 1 184 例接受 BCS 的早期乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验，该研究将患者随机分为 APBI 组和全乳放疗组，结果 2 组患者的 5 年同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）率的差异无统计学意义（1.44% 比 0.92%，P=0.42），2 组的 5 年总生存率和毒性情况比较也没有显著差异。该研究的入组标准是年龄≥40 岁，其中有 85% 的患者的年龄≥50 岁。亚组分析结果显示，年龄与 IBTR 风险及总复发风险均无关系。Florence 研究[8]入组了 520 例患者，中位随访时间为 5 年，结果 APBI 组和全乳放疗组的 IBTR 率的差异无统计学意义（1.5% 比 1.4%，P=0.86），总生存率也无显著差异。该研究中有 83.5% 的患者的年龄≥50 岁。另外两项重要的Ⅲ期临床试验（RTOG0413 和 RAPID）结果还未公布，但是基于上述几项研究结果，2016 版 ASTRO 对 APBI 的共识进行了更新，将适合进行 APBI 的年龄由 60 岁降低至 50 岁。
另一项具有影响力的研究为 RTOG 9804[9]研究。此研究入组的是低危 DCIS 患者，低危系指乳腺 X 线钼靶筛查发现的、核分级低到中级别、肿块直径≤2.5 cm 且切缘≥3 mm 的患者，该研究将患者随机分为全乳放疗组和观察组（不进行放疗），中位随访时间为 7.2 年，结果显示，观察组和全乳放疗组的 IBTR 率分别是 6.7% 和 0.9%。另一项 ECOG-ACRIN E5194 研究[10]结果也表明，低危 DCIS 患者接受保乳术后的 12 年 IBTR 率为 14.4%。这两项研究结果提示，这部分低危 DCIS 患者的 IBTR 风险低，全乳放疗能够带来比较小但是一定的获益。前瞻性比较 DCIS 患者行 APBI 和全乳放疗效果的临床试验尚无结果，但是考虑到低危 DCIS 患者即使行单纯 BCS 的 IBTR 风险也较低，且在一些研究中低危 DCIS 患者接受 APBI 的结果令人满意，因此推荐将低危 DCIS 患者纳入“适合”APBI 的人群。
2016 版 ASTRO 对于 APBI 共识的调整，或者说是对 APBI 纳入标准的进一步放宽，也说明在放疗次数缩减的基础上，进一步进行放疗靶区及放疗次数双缩减的减法应用是得到推荐的。对放疗范围的进一步缩减，进一步保护了危及器官，降低心脏的远期毒性反应及第二原发肿瘤的风险性，值得在临床中对符合共识条件的患者进行开展。
1.3 术中放疗（intra-operative radiation therapy，IORT）
IORT 是实施部分乳腺照射（partial breast irradiation，PBI）的技术类型之一，系指在手术过程中针对肿瘤床进行单次照射的一种放疗手段。国外已就早期乳腺癌行 IORT 的效果开展了多项临床研究，并对患者的局部复发情况、并发症、不良反应、生活质量、美容效果等进行了短期及长期的随访。目前研究[11]表明，对早期乳腺癌患者进行 IORT 是安全有效的，对患者而言，IORT 缩短了放疗周期，且减少了对皮肤和皮下组织的照射，从而使 IORT 具有方便、易接受、并发症相对较少、美容效果好等优点。国内目前尚无长期随访资料。IORT 的证据主要基于 TARGIT-A[12]和 ELIOT[13]两项大型Ⅲ期临床试验的结果。这两项研究入组的均是早期乳腺癌保乳术后的患者，比较了 IORT 与全乳放疗的疗效。结果均显示 IORT 组的 5 年 IBTR 率显著高于全乳放疗组，但 2 组的 5 年总生存率无显著差别。基于这两项临床试验，关于 IORT 的专家共识[11]推荐：医生应该告知患者，在两项大型临床试验中 IORT 组的 IBTR 风险均高于全乳放疗组，且需要进行至少 10 年的长期随访以监测肿瘤复发。采用电子线的 IORT 应仅限于“适合”PBI 的浸润性乳腺癌患者，这是基于 ELIOT 研究 5.8 年的随访结果。低能 X 线 IORT 的数据来源于随访时间较短的 TARGIT-A 研究和其他一些前瞻性研究。因此，低能 X 线 IORT 实施的 PBI 应该仅限于前瞻性注册研究或临床试验，并且限用于“适合”PBI 的浸润性乳腺癌患者。
1.4 减免放疗
由于早期患者的比例逐渐增加，所以临床研究不断在探索是否可能发现低危患者以免除保乳术后的放疗。关于绝经后早期乳腺癌内分泌治疗后是否还需要放疗的问题，CALGB 9343[14]研究结果显示，采用他莫昔芬（TAM）联合放疗组的 15 年无复发生存率较单纯 TAM 组更高（98% 比 90%，P<0.001），但两者总生存率的差异并无统计学意义（P=0.64），该研究的入组患者为≥70 岁、T1N0M0 期及雌激素受体（ER）阳性的老年早期乳腺癌患者。因此，NCCN 指南[5]推荐，年龄超过 70 岁、T1N0M0 期和 ER/孕激素受体（PR）阳性患者保乳术后若给予 TAM 内分泌治疗，可以减免术后放疗。
进一步对减免全乳放疗的研究为 PRIMEⅡ试验[15]，其标准为：年龄大于或等于 65 岁，ER 表达水平高、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌，病灶边缘清楚，乳房肿瘤切除术后接受辅助激素治疗。PRIMEⅡ试验共纳入了 1 326 例年龄大于或等于 65 岁的激素受体阳性的早期乳腺癌患者，受试者在 BCS 和内分泌治疗后被随机分为 2 组，接受放疗或者不放疗。结果显示，同侧乳腺癌 5 年局部复发率在放疗组达到 1.3%，在未接受放疗组达到 4.1%；放疗组患者的 5 年生存率为 94.2%，而未予放疗组为 93.8%，2 组相似。该研究比较特殊之处在于，其将 ER 评分不低于 7 分定义为 ER 表达水平较高，受试者人群中有 91% 的患者为 ER 表达水平较高者，该类人群放疗的相对获益更小：放疗组的局部复发率为 3.2%，非放疗组为 0.8%。值得警惕的是，在 9% 的 ER 表达水平较低的患者中，非放疗组的局部复发率为 11.1%，而放疗组为 0。因而研究者认为，对于这类 ER 表达水平较低的患者，放疗不可以忽略。这将减免放疗的标准进一步由 NCCN 指南推荐的 70 岁放宽到 65 岁。
2 放疗的加法：区域淋巴结的放疗价值
原发性乳腺癌中内乳和腋下淋巴结引流区被同视为第 1 站淋巴结引流区，然而对于内乳淋巴结引流区的治疗一直存有争议。外科手术方面，随机临床研究证实了内乳淋巴结扩大切除术对总生存无获益，早期的一些回顾性数据分析也显示手术及全身化疗后内乳淋巴结的局部复发比较罕见[16]。从放疗角度，新近对内乳淋巴结放疗争议的产生主要是基于最近更新的几项放疗相关的重要临床研究结果，特别强调了乳腺癌局部区域控制对长期生存的重要性。
随机对照前瞻性研究 EORTC 22922 研究[17]探讨了内乳淋巴结局部放疗的意义，将肿瘤位于中央区及内侧区的术后Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期乳腺癌患者随机分为区域放疗组（内乳+锁骨上区淋巴结）及无区域放疗组，共入组 4 004 例患者，随访 10 年后发现，区域放疗组和无区域放疗组的无病生存率分别为 72.1% 和 69.1%（P=0.044），无远处转移生存率分别为 78% 和 75%（P=0.02），总生存率分别为 82.3% 和 80.7%（P=0.056）。该研究结果提示，局部区域淋巴结放疗特别是内乳淋巴结区域放疗可能对长期生存有积极作用。
与 EORTC 22922 相仿的研究是加拿大的 MA20 研究[18]，该研究的初衷是研究保乳术后整个区域淋巴结放疗对于长期生存的影响，而并非专门探讨内乳淋巴结放疗的意义。该研究共入组了 1 832 例 BCS 术后患者，入组标准为腋下淋巴结阳性或腋下淋巴结阴性的复发高危患者，包括原发肿瘤直径大于 5 cm，腋下淋巴结清扫数目小于 10 枚，病理分级为 3 级，ER 阴性及脉管癌栓阳性的患者。将患者随机分为保乳术后仅乳腺放疗组（放疗组）及保乳术后乳腺+区域淋巴结（内乳区+腋下+锁骨上区）放疗组（对照组），随访 10 年后发现，放疗组和对照组的无病生存率分别为 82% 和 77%（P=0.01），总生存率分别为 82.8% 和 81.8%，总生存率的差异无统计学意义。MA20 研究虽然未能证明保乳术后患者的局部区域淋巴结放疗对总生存的获益，但放疗确实降低了局部区域的复发率，长期生存的获益是否能在更长时间的随访后出现有待进一步的随访和更新。
综合以上的研究及其他一些小样本的前瞻性和回顾性研究结果，笔者认为，对于内乳淋巴结放疗决策的制定同样需要考虑患者的复发风险，特别是原发肿瘤位于中央区/内侧区和腋下淋巴结阳性的患者，基于以上大样本的随机研究结果，建议考虑内乳淋巴结的放疗。与前些年对比下来，这应该是对区域淋巴结放疗价值的肯定，也是相当于放疗加法的一种体现。因为这两项大型前瞻性随机临床试验的 10 年结果的公布，NCCN 指南在 2016 年的第 1 版也进行了及时修订[5]，将内乳淋巴结的放疗地位升为和锁骨上区域淋巴结同等重要的地位，具有相同的推荐级别。对于 T1～2N1M0 期这样一类中危患者的区域淋巴结照射（含内乳区域）给予了 2A 级别的推荐。但是该两项大型研究结果的公布及指南推荐的调整，目前专业人士还是无法完全认同，对于内乳区域照射的疑问也没有完全终止，因为心脏的晚期毒性反应有些会长达 10 年以上才体现出来，需要进行更长期的随访来观察区域淋巴结照射的价值。
3 腋窝前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）术后放疗策略的制定
乳腺癌伴腋窝淋巴结转移患者的手术方式中，腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）作为标准治疗方法，其临床应用已有 100 多年之久。近年来 SLNB、SLNB 联合放疗都是作为治疗选择之一，并均有循证医学证据支持。这些治疗方式均以减少 ALND 使用率及降低其相关并发症发生率为目的。
随机试验[19]结果证实，1 或 2 枚前哨淋巴结转移患者在接受 BCS 后进行放疗，相比于进一步进行 ALND，是更为安全且并发症较轻的替代方案。EORTC 10981-22023 AMAROS 试验[19]将 T1 或 T2 期、临床检查结果未发现淋巴结转移的乳腺癌患者给予 BCS 治疗，其中存在 1～2 枚前哨淋巴结转移的患者需要接受 ALND 或腋窝淋巴结区域放疗。5 年随访结果未发现 ALND 与腋窝淋巴结区域放疗两者存在淋巴结复发、无病生存时间或总生存时间方面的差异。EORTC 10981-22023 AMAROS 试验结果显示，腋窝淋巴结区域放疗可以获得与 ALND 相同的局部控制率和生存结局，并且具有较低的淋巴水肿发生风险。因此，当发现前哨淋巴结转移伴有其他肿瘤特征、足以作为乳腺癌切除术后放疗的充分指征时，ALND 并不是必须的。但这并不意味着所有的患者都需要接受腋窝淋巴结区域放疗。为什么会这样说？因为在没有特殊针对腋窝淋巴结治疗的美国外科肿瘤学会（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 试验[20]中也发现了相似的结果。Z0011 试验将存在 1～2 枚前哨淋巴结转移的患者分为进一步接受 ALND 组和未进一步接受腋窝淋巴结区域治疗组（仅进行患侧全乳的术后放疗），10 年研究结果依然未发现 2 组间的淋巴结复发或者总生存之间存在差异，更加证实了这些发现的稳定性。
尽管目前乳腺癌伴有腋窝淋巴结转移的治疗存在争议，选择腋窝淋巴结区域治疗策略的首要目标仍是减少 ALND 的使用。ALND 不应该被认为是淋巴结阳性乳腺癌患者的常规治疗手段。Z0011 研究和国际乳腺癌研究组织（IBCSG）23-01 研究[21]的发表，使得对于 BCS 后低负荷淋巴结转移是否需要 ALND 或放疗引发了业界的争议。究竟放疗医生对于此类患者该如何选择放疗方案？目前的推荐是，应该根据每例患者的不同特征去制定个体化放疗策略。
Z0011 研究的研究对象为肿块直径≤5 cm、有1～2枚阳性前哨淋巴结的患者，IBCSG 23-01 研究的研究对象为肿块直径≤5 cm且有≥1 枚前哨淋巴结微转移的患者，这两项研究纳入的都是高度选择的低危患者，尤其是 Z0011 研究入组患者的平均肿块直径<2 cm，且大概有 40% 的阳性淋巴结都是微转移或者孤立转移细胞（ITC）。所以，如果保乳术后前哨淋巴结活检结果是微转移，或者前哨淋巴结有 1～2 枚宏转移，患者特征偏向 Z0011 研究的，还是可以考虑只做全乳放疗。也可以考虑根据 MD Anderson 癌症中心（MDACC）以及 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心（MSKCC）[22]公布的比较权威的对于前哨淋巴结评估的列线图模型（nomo-gram），如果模型提示前哨淋巴结阳性比率较高的患者，不适合仅进行全乳放疗，可以考虑采取全乳放疗加全区域淋巴结放疗方案。
在 2017 年 St. Gallen 专家投票环节中，对于前哨淋巴结显示 1～2 枚宏转移的患者，有 78.1% 的专家赞成行保乳并行标准切线术后放疗的患者可免除 ALND；有 77.5% 的专家赞成行保乳并行高切线术后放疗的患者可免除 ALND[23]。对于这样的结果，提示放疗科医师需要审慎地甄别患者的特征，个体化地制定放疗的策略。
4 精准化放疗的发展方向
乳腺癌的精准化全身治疗在基因水平上已经取得了显著进步，与全身治疗相比，分子指标在乳腺癌局部复发方面的预后价值仍然不够明确。目前在临床上影响放疗医师制定治疗决策的主要因素还是主要来自于临床病理因素，公认的预后指标包括原发肿瘤的直径、组织学分级、腋窝淋巴结转移的数目、激素受体状态、人表皮生长因子受体 2（Her-2/Neu）基因的过表达、脉管有无侵犯、患者年龄等。
关于分子基因指标与乳腺癌放疗的关系，近年研究也取得了一定进展。来自莫菲特癌症中心的研究者们[24]开发了基于基因层面的放射敏感度指数（RSI），他们首先对 10 个特殊基因的表达水平进行检测，然后通过数学公式得到数值，代表肿瘤对放疗的敏感度。之后在直肠癌、食管癌、乳腺癌等多个癌种中进行了验证，发现 RSI 高的患者的放疗效果更好。研究人员利用 RSI 值、线性二次数学模型、标准放疗剂量，以及样本中每例患者接受放疗的时间和剂量，推导出了以基因组为基础的放疗剂量调整模型（a genome-based model for adjusting radiotherapy dose，GARD），它可以预测放射治疗的疗效并指导放射剂量以匹配个体的肿瘤放射敏感性。GARD 的值越高，放疗的疗效则越好。在乳腺癌病种中，研究者对来自 Erasmus 的 263 例患者进行了放疗后 5 年无转移生存期的追踪，定义 GARD 值大于等于 38.9 者为高 GARD 值人群，否则属于低 GARD 值人群。结果发现，高 GARD 值人群的放疗效果的确更好，同样的时间内，患者的存活率相对较高。
在乳腺导管内癌的放疗中也已经开始了基因层面的考量。有研究者[25]根据由 12 类基因构建的 DCIS 评分将患者分成低、中及高危，发现评分低的患者的局部复发率低，可以考虑避免做放疗；而评分高的患者其复发率达到 20%，放疗具有明确的降低局部复发率的价值。DCIS 评分量化了局部复发的个体化风险，这有助于指导治疗策略，有助于对低风险的患者减免放射治疗，对那些有可能从进一步放射治疗中获益的高危患者进行放射治疗。
能否将上述的研究结果用以进一步指导临床决策还需要更长时间的验证，但是以放疗相关基因为基础的精准化放疗策略的制定将是未来的发展方向[26]。可以预见，未来在肿瘤放射治疗中，我们也可以通过基因检测来预测放射治疗的成效，更好地实现癌症治疗的“个性化”。
随着乳腺癌筛查的普及和诊疗技术的提高，早期乳腺癌患者的比例逐渐增高，患者对整体治疗的美容效果及生存质量的要求也越来越高。在以保乳手术（breast conserving surgery，BCS）为主的综合治疗中，放疗因其对降低局部肿瘤复发率和提高总生存率的重要作用而成为不可替代的重要组成部分[1]。近年来关于早期乳腺癌保乳术后放射治疗的研究取得了较大的进展，包括放疗分割次数的探讨、放疗照射区域范围的取舍、不同复发风险患者放疗策略的个体化制定等。笔者现就新近国内外相关研究的共识、争议和进展作一阐述。
1 放疗减法的应用
传统保乳术后采用的“标准模式”为全乳常规分割剂量放疗（50 Gy/25 f/35 d），然后序贯瘤床补量照射（10～16 Gy/5～8 f），总的治疗时间长达 6～7 周。这种治疗方案无论是在欧美发达国家还是在我国，都会因为过长的治疗时间及过高的治疗费用造成患者的依从性差，部分患者无法完成放射治疗。近年来，通过大量保乳术后放疗的临床及基础研究，逐渐尝试进行放疗的“减法”，将放疗的疗程缩短、放疗的靶区缩小，甚至在高选择性的患者中完全减免放疗。根据患者的复发风险进行精准分层管理，不但提高了患者的治疗依从性，而且降低了急性及远期危及器官的并发症的发生率，使得早期乳腺癌患者保乳治疗后的生活质量进一步提高。
1.1 大分割放疗
从放射生物学角度分析并根据放射生物模型线性二次公式，大分割方案放疗对较低 α/β 值的乳腺癌的效果更好。比较有影响力的几项研究[2-4]来自于英国及加拿大。两项英国大型研究分别为 START A 试验[2]和 START B 试验[3]。START A 试验对常规分割放疗方案（50 Gy/25 f）与两种大分割全乳照射方案（41.6 Gy/13 f 和 39 Gy/13 f）进行了对照研究。START B 试验对常规分割放疗方案（50 Gy/25 f）与大分割全乳照射方案（40 Gy/15 f）进行了对照研究。两项试验的 10 年随访结果均显示，常规分割放疗组和其他大分割全乳照射组的肿瘤局部复发率比较差异无统计学意义，且 40 Gy/15 f 大分割全乳照射方案的放射性毒性反应甚至更轻[3]。加拿大安大略省肿瘤协作组的研究[4]将患者随机分为常规放疗（50 Gy/25 f）和大分割全乳照射（42.5 Gy/16 f） 2 组，10 年随访结果显示，2 组间的局部控制效果和毒性反应没有显著差异，美容效果相当。
基于这几项大型临床研究的结果，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[5]推荐大分割全乳照射方案的总剂量为 40～42.5 Gy，分 15～16 次完成，每周照射 5 次。采用的正是英国和加拿大临床研究采用的分割模式。大分割全乳照射通过提高单次照射剂量，将总的治疗时间缩短为 3 周左右。大分割放疗和常规分割放疗有相似的疗效，不良反应却未增加，可以节约时间，节省医疗资源，降低治疗费用。基于目前的研究结果，大分割放疗已经得到了众多“指南”和“共识”的认可，也越来越广泛地在临床上被推广和普及。
1.2 部分乳腺加速照射（Accelerated partial breast irradiation，APBI）
经病理学证实，乳腺癌包块切除术后瘤床周围 1～2 cm 范围是最高危的复发区域，局部肿瘤复发以靠近瘤床附近为主，瘤床外复发极为少见。这一病理学研究结果表明：可能部分患者并不需要接受全乳照射，只需照射瘤床周围高危复发区域即可。APBI 通过提高单次照射剂量和缩小照射范围，将治疗时间进一步缩短至 1 周。目前，NCCN 指南[5]推荐的 APBI 方案包括近距离照射方式（总剂量为 34 Gy，单次剂量为 3.4 Gy，每天 2 次，5 d 完成）和外照射方式（总剂量为 38.5 Gy，单次剂量为 3.85 Gy，每天 2 次，5 d 完成）。
2016 年美国放射治疗年会（ASTRO）发布了关于早期乳腺癌 APBI 的共识更新[6]，更新后的共识降低了“适合”ABPI 治疗的患者年龄（从 60 岁降至 50 岁），并将低危乳腺导管原位癌（DCIS）纳入“适合”人群，而切缘标准未改变，仍然是≥2 mm。为何对 APBI 作出这样的调整来放宽标准，主要是基于 2009 年 ASTRO APBI 共识发布之后的几项研究结果。
GEC-ESTRO 研究[7]是一项入组了 1 184 例接受 BCS 的早期乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验，该研究将患者随机分为 APBI 组和全乳放疗组，结果 2 组患者的 5 年同侧乳腺肿瘤复发（IBTR）率的差异无统计学意义（1.44% 比 0.92%，P=0.42），2 组的 5 年总生存率和毒性情况比较也没有显著差异。该研究的入组标准是年龄≥40 岁，其中有 85% 的患者的年龄≥50 岁。亚组分析结果显示，年龄与 IBTR 风险及总复发风险均无关系。Florence 研究[8]入组了 520 例患者，中位随访时间为 5 年，结果 APBI 组和全乳放疗组的 IBTR 率的差异无统计学意义（1.5% 比 1.4%，P=0.86），总生存率也无显著差异。该研究中有 83.5% 的患者的年龄≥50 岁。另外两项重要的Ⅲ期临床试验（RTOG0413 和 RAPID）结果还未公布，但是基于上述几项研究结果，2016 版 ASTRO 对 APBI 的共识进行了更新，将适合进行 APBI 的年龄由 60 岁降低至 50 岁。
另一项具有影响力的研究为 RTOG 9804[9]研究。此研究入组的是低危 DCIS 患者，低危系指乳腺 X 线钼靶筛查发现的、核分级低到中级别、肿块直径≤2.5 cm 且切缘≥3 mm 的患者，该研究将患者随机分为全乳放疗组和观察组（不进行放疗），中位随访时间为 7.2 年，结果显示，观察组和全乳放疗组的 IBTR 率分别是 6.7% 和 0.9%。另一项 ECOG-ACRIN E5194 研究[10]结果也表明，低危 DCIS 患者接受保乳术后的 12 年 IBTR 率为 14.4%。这两项研究结果提示，这部分低危 DCIS 患者的 IBTR 风险低，全乳放疗能够带来比较小但是一定的获益。前瞻性比较 DCIS 患者行 APBI 和全乳放疗效果的临床试验尚无结果，但是考虑到低危 DCIS 患者即使行单纯 BCS 的 IBTR 风险也较低，且在一些研究中低危 DCIS 患者接受 APBI 的结果令人满意，因此推荐将低危 DCIS 患者纳入“适合”APBI 的人群。
2016 版 ASTRO 对于 APBI 共识的调整，或者说是对 APBI 纳入标准的进一步放宽，也说明在放疗次数缩减的基础上，进一步进行放疗靶区及放疗次数双缩减的减法应用是得到推荐的。对放疗范围的进一步缩减，进一步保护了危及器官，降低心脏的远期毒性反应及第二原发肿瘤的风险性，值得在临床中对符合共识条件的患者进行开展。
1.3 术中放疗（intra-operative radiation therapy，IORT）
IORT 是实施部分乳腺照射（partial breast irradiation，PBI）的技术类型之一，系指在手术过程中针对肿瘤床进行单次照射的一种放疗手段。国外已就早期乳腺癌行 IORT 的效果开展了多项临床研究，并对患者的局部复发情况、并发症、不良反应、生活质量、美容效果等进行了短期及长期的随访。目前研究[11]表明，对早期乳腺癌患者进行 IORT 是安全有效的，对患者而言，IORT 缩短了放疗周期，且减少了对皮肤和皮下组织的照射，从而使 IORT 具有方便、易接受、并发症相对较少、美容效果好等优点。国内目前尚无长期随访资料。IORT 的证据主要基于 TARGIT-A[12]和 ELIOT[13]两项大型Ⅲ期临床试验的结果。这两项研究入组的均是早期乳腺癌保乳术后的患者，比较了 IORT 与全乳放疗的疗效。结果均显示 IORT 组的 5 年 IBTR 率显著高于全乳放疗组，但 2 组的 5 年总生存率无显著差别。基于这两项临床试验，关于 IORT 的专家共识[11]推荐：医生应该告知患者，在两项大型临床试验中 IORT 组的 IBTR 风险均高于全乳放疗组，且需要进行至少 10 年的长期随访以监测肿瘤复发。采用电子线的 IORT 应仅限于“适合”PBI 的浸润性乳腺癌患者，这是基于 ELIOT 研究 5.8 年的随访结果。低能 X 线 IORT 的数据来源于随访时间较短的 TARGIT-A 研究和其他一些前瞻性研究。因此，低能 X 线 IORT 实施的 PBI 应该仅限于前瞻性注册研究或临床试验，并且限用于“适合”PBI 的浸润性乳腺癌患者。
1.4 减免放疗
由于早期患者的比例逐渐增加，所以临床研究不断在探索是否可能发现低危患者以免除保乳术后的放疗。关于绝经后早期乳腺癌内分泌治疗后是否还需要放疗的问题，CALGB 9343[14]研究结果显示，采用他莫昔芬（TAM）联合放疗组的 15 年无复发生存率较单纯 TAM 组更高（98% 比 90%，P<0.001），但两者总生存率的差异并无统计学意义（P=0.64），该研究的入组患者为≥70 岁、T1N0M0 期及雌激素受体（ER）阳性的老年早期乳腺癌患者。因此，NCCN 指南[5]推荐，年龄超过 70 岁、T1N0M0 期和 ER/孕激素受体（PR）阳性患者保乳术后若给予 TAM 内分泌治疗，可以减免术后放疗。
进一步对减免全乳放疗的研究为 PRIMEⅡ试验[15]，其标准为：年龄大于或等于 65 岁，ER 表达水平高、腋窝淋巴结阴性的乳腺癌，病灶边缘清楚，乳房肿瘤切除术后接受辅助激素治疗。PRIMEⅡ试验共纳入了 1 326 例年龄大于或等于 65 岁的激素受体阳性的早期乳腺癌患者，受试者在 BCS 和内分泌治疗后被随机分为 2 组，接受放疗或者不放疗。结果显示，同侧乳腺癌 5 年局部复发率在放疗组达到 1.3%，在未接受放疗组达到 4.1%；放疗组患者的 5 年生存率为 94.2%，而未予放疗组为 93.8%，2 组相似。该研究比较特殊之处在于，其将 ER 评分不低于 7 分定义为 ER 表达水平较高，受试者人群中有 91% 的患者为 ER 表达水平较高者，该类人群放疗的相对获益更小：放疗组的局部复发率为 3.2%，非放疗组为 0.8%。值得警惕的是，在 9% 的 ER 表达水平较低的患者中，非放疗组的局部复发率为 11.1%，而放疗组为 0。因而研究者认为，对于这类 ER 表达水平较低的患者，放疗不可以忽略。这将减免放疗的标准进一步由 NCCN 指南推荐的 70 岁放宽到 65 岁。
2 放疗的加法：区域淋巴结的放疗价值
原发性乳腺癌中内乳和腋下淋巴结引流区被同视为第 1 站淋巴结引流区，然而对于内乳淋巴结引流区的治疗一直存有争议。外科手术方面，随机临床研究证实了内乳淋巴结扩大切除术对总生存无获益，早期的一些回顾性数据分析也显示手术及全身化疗后内乳淋巴结的局部复发比较罕见[16]。从放疗角度，新近对内乳淋巴结放疗争议的产生主要是基于最近更新的几项放疗相关的重要临床研究结果，特别强调了乳腺癌局部区域控制对长期生存的重要性。
随机对照前瞻性研究 EORTC 22922 研究[17]探讨了内乳淋巴结局部放疗的意义，将肿瘤位于中央区及内侧区的术后Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期乳腺癌患者随机分为区域放疗组（内乳+锁骨上区淋巴结）及无区域放疗组，共入组 4 004 例患者，随访 10 年后发现，区域放疗组和无区域放疗组的无病生存率分别为 72.1% 和 69.1%（P=0.044），无远处转移生存率分别为 78% 和 75%（P=0.02），总生存率分别为 82.3% 和 80.7%（P=0.056）。该研究结果提示，局部区域淋巴结放疗特别是内乳淋巴结区域放疗可能对长期生存有积极作用。
与 EORTC 22922 相仿的研究是加拿大的 MA20 研究[18]，该研究的初衷是研究保乳术后整个区域淋巴结放疗对于长期生存的影响，而并非专门探讨内乳淋巴结放疗的意义。该研究共入组了 1 832 例 BCS 术后患者，入组标准为腋下淋巴结阳性或腋下淋巴结阴性的复发高危患者，包括原发肿瘤直径大于 5 cm，腋下淋巴结清扫数目小于 10 枚，病理分级为 3 级，ER 阴性及脉管癌栓阳性的患者。将患者随机分为保乳术后仅乳腺放疗组（放疗组）及保乳术后乳腺+区域淋巴结（内乳区+腋下+锁骨上区）放疗组（对照组），随访 10 年后发现，放疗组和对照组的无病生存率分别为 82% 和 77%（P=0.01），总生存率分别为 82.8% 和 81.8%，总生存率的差异无统计学意义。MA20 研究虽然未能证明保乳术后患者的局部区域淋巴结放疗对总生存的获益，但放疗确实降低了局部区域的复发率，长期生存的获益是否能在更长时间的随访后出现有待进一步的随访和更新。
综合以上的研究及其他一些小样本的前瞻性和回顾性研究结果，笔者认为，对于内乳淋巴结放疗决策的制定同样需要考虑患者的复发风险，特别是原发肿瘤位于中央区/内侧区和腋下淋巴结阳性的患者，基于以上大样本的随机研究结果，建议考虑内乳淋巴结的放疗。与前些年对比下来，这应该是对区域淋巴结放疗价值的肯定，也是相当于放疗加法的一种体现。因为这两项大型前瞻性随机临床试验的 10 年结果的公布，NCCN 指南在 2016 年的第 1 版也进行了及时修订[5]，将内乳淋巴结的放疗地位升为和锁骨上区域淋巴结同等重要的地位，具有相同的推荐级别。对于 T1～2N1M0 期这样一类中危患者的区域淋巴结照射（含内乳区域）给予了 2A 级别的推荐。但是该两项大型研究结果的公布及指南推荐的调整，目前专业人士还是无法完全认同，对于内乳区域照射的疑问也没有完全终止，因为心脏的晚期毒性反应有些会长达 10 年以上才体现出来，需要进行更长期的随访来观察区域淋巴结照射的价值。
3 腋窝前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）术后放疗策略的制定
乳腺癌伴腋窝淋巴结转移患者的手术方式中，腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection，ALND）作为标准治疗方法，其临床应用已有 100 多年之久。近年来 SLNB、SLNB 联合放疗都是作为治疗选择之一，并均有循证医学证据支持。这些治疗方式均以减少 ALND 使用率及降低其相关并发症发生率为目的。
随机试验[19]结果证实，1 或 2 枚前哨淋巴结转移患者在接受 BCS 后进行放疗，相比于进一步进行 ALND，是更为安全且并发症较轻的替代方案。EORTC 10981-22023 AMAROS 试验[19]将 T1 或 T2 期、临床检查结果未发现淋巴结转移的乳腺癌患者给予 BCS 治疗，其中存在 1～2 枚前哨淋巴结转移的患者需要接受 ALND 或腋窝淋巴结区域放疗。5 年随访结果未发现 ALND 与腋窝淋巴结区域放疗两者存在淋巴结复发、无病生存时间或总生存时间方面的差异。EORTC 10981-22023 AMAROS 试验结果显示，腋窝淋巴结区域放疗可以获得与 ALND 相同的局部控制率和生存结局，并且具有较低的淋巴水肿发生风险。因此，当发现前哨淋巴结转移伴有其他肿瘤特征、足以作为乳腺癌切除术后放疗的充分指征时，ALND 并不是必须的。但这并不意味着所有的患者都需要接受腋窝淋巴结区域放疗。为什么会这样说？因为在没有特殊针对腋窝淋巴结治疗的美国外科肿瘤学会（American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG）Z0011 试验[20]中也发现了相似的结果。Z0011 试验将存在 1～2 枚前哨淋巴结转移的患者分为进一步接受 ALND 组和未进一步接受腋窝淋巴结区域治疗组（仅进行患侧全乳的术后放疗），10 年研究结果依然未发现 2 组间的淋巴结复发或者总生存之间存在差异，更加证实了这些发现的稳定性。
尽管目前乳腺癌伴有腋窝淋巴结转移的治疗存在争议，选择腋窝淋巴结区域治疗策略的首要目标仍是减少 ALND 的使用。ALND 不应该被认为是淋巴结阳性乳腺癌患者的常规治疗手段。Z0011 研究和国际乳腺癌研究组织（IBCSG）23-01 研究[21]的发表，使得对于 BCS 后低负荷淋巴结转移是否需要 ALND 或放疗引发了业界的争议。究竟放疗医生对于此类患者该如何选择放疗方案？目前的推荐是，应该根据每例患者的不同特征去制定个体化放疗策略。
Z0011 研究的研究对象为肿块直径≤5 cm、有1～2枚阳性前哨淋巴结的患者，IBCSG 23-01 研究的研究对象为肿块直径≤5 cm且有≥1 枚前哨淋巴结微转移的患者，这两项研究纳入的都是高度选择的低危患者，尤其是 Z0011 研究入组患者的平均肿块直径<2 cm，且大概有 40% 的阳性淋巴结都是微转移或者孤立转移细胞（ITC）。所以，如果保乳术后前哨淋巴结活检结果是微转移，或者前哨淋巴结有 1～2 枚宏转移，患者特征偏向 Z0011 研究的，还是可以考虑只做全乳放疗。也可以考虑根据 MD Anderson 癌症中心（MDACC）以及 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心（MSKCC）[22]公布的比较权威的对于前哨淋巴结评估的列线图模型（nomo-gram），如果模型提示前哨淋巴结阳性比率较高的患者，不适合仅进行全乳放疗，可以考虑采取全乳放疗加全区域淋巴结放疗方案。
在 2017 年 St. Gallen 专家投票环节中，对于前哨淋巴结显示 1～2 枚宏转移的患者，有 78.1% 的专家赞成行保乳并行标准切线术后放疗的患者可免除 ALND；有 77.5% 的专家赞成行保乳并行高切线术后放疗的患者可免除 ALND[23]。对于这样的结果，提示放疗科医师需要审慎地甄别患者的特征，个体化地制定放疗的策略。
4 精准化放疗的发展方向
乳腺癌的精准化全身治疗在基因水平上已经取得了显著进步，与全身治疗相比，分子指标在乳腺癌局部复发方面的预后价值仍然不够明确。目前在临床上影响放疗医师制定治疗决策的主要因素还是主要来自于临床病理因素，公认的预后指标包括原发肿瘤的直径、组织学分级、腋窝淋巴结转移的数目、激素受体状态、人表皮生长因子受体 2（Her-2/Neu）基因的过表达、脉管有无侵犯、患者年龄等。
关于分子基因指标与乳腺癌放疗的关系，近年研究也取得了一定进展。来自莫菲特癌症中心的研究者们[24]开发了基于基因层面的放射敏感度指数（RSI），他们首先对 10 个特殊基因的表达水平进行检测，然后通过数学公式得到数值，代表肿瘤对放疗的敏感度。之后在直肠癌、食管癌、乳腺癌等多个癌种中进行了验证，发现 RSI 高的患者的放疗效果更好。研究人员利用 RSI 值、线性二次数学模型、标准放疗剂量，以及样本中每例患者接受放疗的时间和剂量，推导出了以基因组为基础的放疗剂量调整模型（a genome-based model for adjusting radiotherapy dose，GARD），它可以预测放射治疗的疗效并指导放射剂量以匹配个体的肿瘤放射敏感性。GARD 的值越高，放疗的疗效则越好。在乳腺癌病种中，研究者对来自 Erasmus 的 263 例患者进行了放疗后 5 年无转移生存期的追踪，定义 GARD 值大于等于 38.9 者为高 GARD 值人群，否则属于低 GARD 值人群。结果发现，高 GARD 值人群的放疗效果的确更好，同样的时间内，患者的存活率相对较高。
在乳腺导管内癌的放疗中也已经开始了基因层面的考量。有研究者[25]根据由 12 类基因构建的 DCIS 评分将患者分成低、中及高危，发现评分低的患者的局部复发率低，可以考虑避免做放疗；而评分高的患者其复发率达到 20%，放疗具有明确的降低局部复发率的价值。DCIS 评分量化了局部复发的个体化风险，这有助于指导治疗策略，有助于对低风险的患者减免放射治疗，对那些有可能从进一步放射治疗中获益的高危患者进行放射治疗。
能否将上述的研究结果用以进一步指导临床决策还需要更长时间的验证，但是以放疗相关基因为基础的精准化放疗策略的制定将是未来的发展方向[26]。可以预见，未来在肿瘤放射治疗中，我们也可以通过基因检测来预测放射治疗的成效，更好地实现癌症治疗的“个性化”。