引用本文： 郑波波, 胡涛, 邓祥兵, 邱萌, 王辛, 吴泓, 伍兵, 王自强. MDT 在同时性直肠癌肝转移的临床病例实践. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(3): 342-349. doi: 10.7507/1007-9424.201712103 复制
结直肠癌患者中 60% 会出现肝转移，在美国平均每年有接近 14 000 例患者接受肝转移瘤切除手术[1]。其中 20%～34% 的结直肠癌患者表现为同时性肝转移[2]。 Hayashi 等[3]报道了回顾分析的 83 例进行了结直肠癌肝转移瘤切除术患者的临床及预后资料，5 年总生存率达到 57.5%，中位生存时间 25 个月。2017 (V3) 直肠癌 NCCN 指南[4]指出，同时性结直肠癌肝转移比异时性结直肠癌肝转移肿瘤更易于发生远处转移和有更差的预后，应采取不同于传统的同时性结直肠癌肝转移的治疗策略。Ihnát 等[5]报道，肝脏优先处理再序贯进行结直肠癌处理的方案 3 年生存率为 41%～79%，5 年生存率为 31%～39%。结直肠癌肝转移总体生存相对较差，单一的治疗方案已无法满足复杂临床病例的治疗需要。笔者所在医院科室自 2011 年开始开展结直肠癌 MDT 综合治疗讨论，MDT 团队是被国家卫计委授予结直肠癌 MDT 治疗模式的第一批 5 家示范单位之一，已经成功实施千余例 MDT 讨论。 现将 1 例肝脏占位切除术后病理学检查意外发现包块系结直肠癌肝转移的病例 9 个月初步随访结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者男性，62 岁，体质量指数（BMI） 21.3 kg/m2，ASA 评分Ⅰ级，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美国东部肿瘤协作组）评分 0 分，NRS2002（nutritional risk screening 2002，营养风险筛查 2002）评分 2 分。患者初次就诊时间 2016 年 8 月 18 日，患者于就诊 1 周前于外院体检超声提示：右肝实性占位，肝多发囊肿。患者自诉无腹痛、腹胀，不伴恶心、呕吐，无咳嗽、咳痰，无发热、黄疸等症状，遂来笔者所在医院就诊。 2016-08-18 的 CT 检查提示：肝右前叶稍高密度结节影，多系肝内胆管结石？肝脏多发囊肿。 2016-08-19 的 MRI 检查提示：肝右前上段见一约 1.3 cm×1.5 cm 大结节，系肿瘤样病变？（图 1），肝脏另散在囊性结节，较大者位于肝左外叶，直径约 2.0 cm，未见明显强化；肝内胆管轻度扩张。2016-08-22 的超声检查提示：肝脏实性占位（图 2），结合超声造影考虑多为癌，血管平滑肌脂肪瘤不能完全排除。遂患者被收入笔者所在医院肝脏外科。
图1
示 2016-08-19 的肝脏 MRI 检查结果，见肝右前上段肝脏占位（白箭）
图2
示 2016-08-22 的肝脏超声造影动脉期，见肝脏占位（白箭）
1.2 治疗
患者入院后于 2016-09-03 在全麻下行“右侧肝癌局部切除术+胆囊切除术”。术中见：Ⅳ段靠近第 1 肝门部扪及一直径约 2 cm 包块；术中彩超检查见：Ⅳ段第 1 肝门右侧距肝脏表面 2 cm 处见一约 2 cm×1.5 cm 大包块，考虑肿瘤可能性较大，遂按既定方案切除肿瘤。术后病理诊断：（肝脏）查见中分化腺癌（图3）；免疫组化检查结果提示癌细胞 CK20（+）、CDX2（+）、Villin（+）、Hepa（–）、ARG（–）、CK（–）、CK19（部分，+），结合组织形态学和免疫组化表型，首先考虑为消化道癌肝脏转移，请结合临床综合考虑。
图3
肝脏占位病变，见中分化腺癌（HE ×100）
2 MDT 讨论
2.1 第 1 次讨论
2.1.1 讨论时间
2016 年 10 月 26 日。
2.1.2 参与科室
肿瘤科、影像科、胃肠外科、肝脏外科及放疗科。
2.1.3 术后追加检查
① 结肠镜检查：结肠镜顺利到达回盲部，距肛门 5～8 cm 处可见一巨大溃疡型新生物，结肠息肉；肠镜活检查见腺癌。② 胸部 CT：右肺上叶前段炎性结节，转移瘤待排（图 4）；双肺呈慢性阻塞性肺气肿改变，见肺大泡，双肺尖及下叶少许纤维灶。③ 盆腔 MRI 提示：肿瘤位于直肠后壁，下极距肛下缘约 6 cm，环周切缘（Circumferential resection margin，CRM）小于 1 mm, 直肠系膜区见 5 枚淋巴结显影，壁外血管侵犯，临床分期为 T4N2M0（图 5）。
图4
示 2016-10-24 的胸部 CT 检查结果，见右肺结节（白箭）
图5
示 2016-10-25 的直肠 MRI 检查结果
a：直肠癌 CMR 阳性，腔外脉管侵犯（EMVI）阳性（白箭）；b：直肠癌 EMVI 阳性（白箭），淋巴结阳性（白三角）
2.1.4 影像科伍兵教授
从肝脏手术后的直肠高清 MRI 可以看出，直肠肿瘤下缘距肛缘 6 cm，为中段直肠癌；肿瘤穿透肌壁外膜侵及直肠系膜；直肠系膜内可见 6 个淋巴结，N1；环周切缘阳性，见于直肠左后壁；另外可见肠壁外血管内出现肿瘤信号、血管形态屈曲不规则、靠近肿瘤侧血管膨大，考虑 EMVI 阳性（图 5b），评分 4 分。CT 扫描所见的右肺上结节、可疑转移。
2.1.5 胃肠外科王自强教授
患者目前考虑直肠癌伴肝转移（T3N+M1），肝脏病灶已切除。原发灶环周切缘阳性、EMVI 阳性、CEA 水平也较高，直肠指检肿瘤活动度差，但肠腔通畅性好，局部属于高危复发组，应争取降期后且远处未进展或远处即使复发但可切除的情况下，再考虑手术切除。目前可考虑先行新辅助化疗及放疗，根据放化疗效果再考虑行手术治疗。
2.1.6 肝脏外科吴泓教授
同意王自强教授意见，患者术前肝脏单发病灶，肝脏病灶已切除，目前暂未发现肝脏新发病灶，暂不考虑再次手术，但本病例值得我们肝脏外科医生反思的有 2 个方面：① 面对肝脏单发肿瘤，尽管肿瘤较小，存在明显的动脉期灌注，但仍应随时警惕，注意鉴别转移瘤和原发肿瘤；② 该患者在入院初期 AFP 正常，但 CEA 20.85 μg/L，已明显升高，应首先考虑消化道来源可能性大，未行全腹部增强 CT、胃肠镜等相应检查，均是导致术前漏诊的原因。
2.1.7 肿瘤科邱萌副教授
根据影像科老师的阅片结果，考虑诊断直肠癌 cT3-4aN1M1，EMVI（+）。肝脏转移灶已完整切除，肺部结节不排除转移，目前属Ⅳ期肿瘤，同意王自强教授意见，应先行全身治疗，密切观察肝脏切除后是否复发，观察肺部结节变化。
2.1.8 肿瘤放疗科王辛副教授
同意王自强教授意见，患者目前直肠癌局部分期晚，合并远处转移，局部放疗，应在全身化疗的基础上酌情加用，建议先行化疗，2 周期化疗后，若局部肿瘤退缩不满意，再增加长程放疗。
2.1.9 MDT 结论
患者主要诊断为直肠癌肝转移，转移灶切除术后，右肺结节；患者原发灶局部侵犯严重，CRM 阳性，EMVI 阳性，建议行 4 周期 的 XELOX 方案化疗（奥沙利铂 200 mg d1+卡培他滨 1500 mg、2 次/d、d1-14，q3w）以及 50.4 Gy（1.8 Gy×28）放疗；同时监测 CEA 和 CA199 水平以及肝脏及肺脏的病灶变化；根据放化疗结果进行直肠癌切除术。
2.2 第 2 次讨论
2.2.1 讨论时间
2017 年 3 月 15 日。
2.2.2 参与科室
肿瘤科、影像科、胃肠外科、肝脏外科及放疗科。
2.2.3 主要检查
① 上腹及胸部 CT：与前片对照均未见明显变化（图 6）。② 腹部及盆腔 MRI 检查：肝脏未见明显复发及转移征象（图 7）；直肠上中段癌放疗后局部增厚管壁不均匀变薄，CRM 阴性，管腔狭窄程度减轻，淋巴结缩小（图 8）。 ③ 直肠腔内超声检查，诊断为直肠癌（uyT3N0，图 9）。
图6
2017-03-10 的胸部 CT 检查结果，见右肺结节（白箭）
图7
2017-03-11 上腹部 MRI 检查结果，肝脏未见肿瘤复发
图8
2017-03-14 直肠癌放化疗后 MRI 检查结果
a：CRM 阴性（白箭）；b：直肠癌退缩后纤维化，信号明显降低（白箭）
图9
2017-03-14 直肠腔内超声检查结果，见直肠静脉注射声诺维后病变程不均匀稍低增强
2.2.4 影像科伍兵教授
对比患者放化疗前后影像资料，化疗后肝脏未见新发病灶，肺部病灶 2 次影像无变化，考虑转移可能性小，直肠病灶较前缩小，外侵已小于 5mm，环周距离增大，目前环周切缘阴性。
2.2.5 肿瘤科邱萌教授
患者目前经全身化疗及盆腔局部放疗后，未见远处病灶进展，肺部病灶对比无变化考虑炎性结节可能性大，结合治疗前后影像对比，患者目前放化疗效果评估为 PR，若胃肠外科考虑手术治疗，可手术后继续巩固化疗。
2.2.6 肝脏外科吴泓教授
患者目前肝脏未见明显新发病灶，既往手术治疗有效。建议继续严密监测肝脏是否复发。
2.2.7 放疗科王辛教授
目前患者局部治疗病灶有效，治疗剂量 50.4 Gy，已结束 8 周，可考虑手术治疗。
2.2.8 胃肠外科王自强教授
目前新辅助化疗后降期明显，肿瘤退缩距离环周切缘超过 5 mm，CEA 水平在放化疗后稳定在正常水平，肿瘤信号明显降低，也不能排除完全缓解可能，还应行肠镜检查，但患者放疗前分期晚，存在淋巴结转移及 EMVI 阳性，不适合观察和等待（watch and wait）策略。放疗后间隔时间 8 周，已足够，目前可考虑手术治疗，手术可争取做到 R0 切除。放化疗后吻合口漏风险高，同时应行预防性回肠造瘘手术，以利于术后顺利恢复，尽快恢复全身化疗。
2.2.9 MDT 结论
患者目前诊断为直肠癌肝转移，转移灶切除术后放化疗后；影像学检查提示直肠癌缩小，其余较前无明显变化。目前可考虑行腹腔镜直肠癌根治性手术，术后继续给于 XELOX 化疗并持续随访。
3 结果
患者于 2017-03-23 行“腹腔镜直肠癌切除术+肠粘连松解术+回肠造瘘术”。术中见：腹腔内少量淡黄色腹水，腹膜、系膜及肝脏未见异常；直肠距肛门 5 cm 处见一肿块，位于腹膜反折下、直肠后壁，累及管腔 1/2 周，未明显侵出肠壁；术中保留左结肠动脉。术后病理学检查结果：直肠肿瘤大小：2 cm×1.5 cm×1 cm；肿瘤大体分型：溃疡型。肿瘤部位：后壁。系膜完整性评价：3。 显微镜检查肿瘤组织类型：腺癌。肿瘤分化程度：G2。肿瘤侵及层次：肠周脂肪 pT3（无浆膜覆盖）。神经受侵：有。癌残留伴明显纤维反应（TRG2）。环周切缘：肿瘤距系膜切缘最近距离约 6.5 mm；肿瘤侵出肌层距离：3 mm。淋巴结：肠周淋巴结 1/5 枚查见癌转移。切除完整性：R0，完整切除；pT3pN1cpMx（图 10）；继续行 6 周期 XELOX 方案。 直肠癌切除术后 9 个月的胸腹部 CT 和盆腔 MRI 检查以及肿瘤标志物均未见复发（表 1 及图 11-12）。
图10
切除的直肠癌标本病理学检查结果（HE ×100）
表1
患者两次手术前后实验室检查结果
图11
示 2017-12-20 胸部 CT 检查所示的右肺结节（白箭）
图12
示 2017-12-20 肝脏 MRI 检查，未见肿瘤复发
4 讨论
虽然近几十年来对结直肠癌肝转移的治疗有了明显的改善，但手术切除原发病灶及转移瘤仍然是最主要的治疗手段。2016 年 ESMO 指南[6]将 mCRC 疾病分为两大类：寡转移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）和转移性疾病 （metastatic disease）。OMD 指转移器官≤2 个及总体转移数目≤5 个的疾病状态。对于 OMD 治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态（NED），在有效的全身治疗基础上更要考虑局部治疗。而广泛性 mCRC 则主要以全身治疗为主，主要目标是达到疾病控制。尽管对严格筛选的生物学行为较好且化疗有效的病例，行大于 10 个病灶的肝脏切除手术也能取得较满意效果[6]。同时性结直肠癌肝转移患者的治理策略是多模式的，包括手术、化疗和放疗等。为了精准化结直肠肝转移的治疗，2016 年 ESMO 指南提出了包括手术在内的各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗及放射性栓塞治疗（SIRT）治疗统称之为 Toolbox。而制定结直肠癌肝转移治疗策略时必须综合考虑“手术技术可切除性”和“肿瘤生物行为”两个方面的因素。手术技术可切除是指宏观的肝转移瘤切除是可行的，需保证至少 30% 的肝脏残留或剩余肝脏质量与身体总体质量比大于 0.5[7-9]。肿瘤学标准采用 Fong 等[10]提出的临床肿瘤风险评分（clinical risk score，CRS）标准进行评价，即原发灶周围淋巴结阳性、肝转移距离原发灶切除术时间小于 1 年、肝内转移灶数目大于 1 个、最大转移灶直径大于 5 cm 以及 CEA 大于 200 μg/L，每项计 1 分，共计 5 分。分值越大，复发风险越高，存活时间越短。本例患者就诊时的 CRS 评分为 2 分，预后较好（ “good” ），肝脏手术切除难度低（ “easy” ）。按照 2016 ESMO 指南推荐，仍推荐行新辅化疗后再行手术切除。 本例患者肝脏切除手术小，及时诊断，后期治疗策略经 MDT 讨论后，治疗效果满意。
中国临床肿瘤学会（CSCO） 2017 版结直肠癌诊疗指南[11]指出，对于无症状可切除的结直肠癌同时性肝转移，CRS 评分低、预后较好的患者基本策略是同期或分期行结肠癌切除术及转移灶切除+术后辅助化疗，可选择的策略：① 新辅助化疗+结肠癌切除术+同期或分期切除/射频治疗转移灶+术后辅助化疗；② 结肠癌切除术+新辅助化疗+转移灶切除/射频治疗+术后辅助化疗；③ 同期或分期行结肠癌切除术及转移灶切除+术后观察。在这些指南的关键策略中的 1 个重要因素是肝脏转移瘤的切除时机。目前有 3 种治疗策略在临床上均得到应用：经典治疗模式，原发灶及转移瘤同时切除，以及肝脏优先的逆向治疗策略。肝脏优先的治疗策略包括肝切除前行新辅助化疗和直接行肝转移灶切除。Mentha 等[12]于 2008 年首次提出了逆向治疗策略（肝切除前行新辅助化疗）。依次包括术前化疗（3～6 周期）、肝脏转移病灶切除和原发结直肠肿瘤切除。在结直肠肿瘤切除和肝转移病灶切除之间施行化疗。2012 年法国的结直肠肝转移专家共识[13]指出：首先，对于所有肝转移灶风险高和无症状原发肿瘤的患者，应考虑肝脏优先的治疗策略。其次，对于无症状结直肠癌和同步肝转移（可切除）的患者应进行术前化疗。第 3，至少应该给予 1 个一线化疗药物。第 4，推荐使用二联或三联化疗方案联合靶向治疗。第 5，对可切除及可转化的肝转移在达到化疗有效或缩瘤后，应尽疗减少化疗周期，尽早行肝脏转移灶切除。最后，应在开始化疗 2 个月后进行肿瘤反应和患者的重新评估。Grundmann 等[14]于 2008 首次提出了先行肝脏转移病灶切除的治疗策略，方案依次包括肝转移病灶切除术、辅助化疗、结直肠肿瘤切除术和辅助化疗，该方案应仅限于 CRS 评分低的同期可切除肝转移癌。
同时性结直肠癌肝转移最优化的外科治疗方案还未达成共识[15]。一项来自瑞士日内瓦大学医院的回顾分析报告[16]，分析了 787 例同时性结直肠癌肝转移的患者，其中 729 例采用传统的治疗方案，58 例患者采用肝脏优先处理的逆向治疗方案，2 组间 CRS 评分等基线资料无显著性差异。其结果显示，肝脏优先方案和传统方案在 5 年总生存率（OS）和无病生存率（DFS）方面无显著性差异（48% 比 46%, P=0.965；30% 比 26%, P=0.992）。美国约翰霍普金斯大学医学院的回顾分析报告[17]，对 1 004 例患者分别对比分析了同时切除结直肠癌及肝转移瘤（329 例），传统治疗方案（647 例）和肝脏优先的处理方案（28 例）；其结果在术后并发症及 5 年生存率方面 3 组间差异无统计学意义。但是该类回顾性研究组间病例数量明显不对等，且同时行结直肠肝转移灶和原发灶切除组及肝脏优先处理组患者均经过高度选择，这导致研究结果临床异质性较大，在临床的参考价值明显降低。一项网状 meta 分析[15]共纳入 18 项回顾性研究共 3 605 例患者，对比分析 3 种治疗方案对于结直肠癌肝转移治疗的有效性和安全性，结果显示：3 组间在术后并发症及 5 年 OS 和 DFS 方面均未见显著性差异，但是该项研究纳入研究发表时间为 2003～2013 年，其跨度较大，诸多因素如手术技术的不断提高，肝切除指征的改变，化疗药物不断更新，治疗理念的进一步提高等均对于回顾性研究造成了不可控的干扰，影响了研究的可信度。因此该研究在结论中提出，对于同时性结直肠癌肝转移每一例患者均需要进行 MDT 讨论，才能够制定精准化治疗方案。
有研究[18]报道，同时性肝转移是影响结直肠癌肝转移患者术后预后的独立危险因素。朱德祥等[19]认为，手术切除仍是结直肠癌肝（肺）转移灶治疗的金标准。2017（V3）NCCN 直肠癌指南[4]明确指出，对于可切除的肝转移瘤首选手术切除。本例患者肝转移瘤切除术后 MRI 局部评估 EMVI 和 CRM 阳性、T3、N 阳性、M1，按照 MERCURY 研究组制定的直肠癌局部危险度分组[20]，该病例属预后极差的 ugly 分组；按照 NICE 指南[21]也属于高危组。对可切除或可转化的Ⅳ期患者，直肠癌局部放疗的效果及必要性目前仍存争议。 Butte 等[22]报道了 185 例接受完整切除术的直肠癌同时性肝转移患者，只有 4% 的患者存在孤立性盆腔转移；大多数的复发病例是远处转移，合并放疗并不能减少盆腔复发的可能性。Chang 等[23]和 An 等[24]也得到同样的结论。 然而，Lee 等[25]报道局部放疗在 T4 期直肠癌肝转移患者可显著提高局部无病生存率。本例患者肝转移灶的风险相对低，而原发灶高风险，治疗的目的是追求无瘤状态（NED），因此在术后辅助化疗的基础上给予了直肠手术前的新辅助放化疗，治疗后给于 MRI 评估直肠癌明显退缩，CRM 转为阴性，肝脏未见新发肿瘤，放化疗效果佳，为局部 R0 手术切除提供了条件。
从本例患者中笔者也发现了在临床工作中存在的疏漏。第 1，本例患者在肝脏手术前 AFP 正常，但是 CEA 明显升高，并且按照 2017（V1）版肝癌 NCCN 指南[26]肝癌治疗前需进行全腹部及盆腔 CT 等全身检查，如果该病例在术前进行相应检查，漏诊可在术前被避免；第 2，影像学对于原发性肝癌的鉴别，原发性肝癌绝大多数为低密度影，内部密度常不均匀，边缘多不清楚，且可见结节征；较多病灶周围形成假包膜，部分强化者可呈高密度环带，平扫图像上呈现“晕圈征”[27] ，增强 CT 三期呈现“快进快出”以及延迟性的边缘强化。而肝转移瘤，CT 平扫期程低密度影，动脉期呈现环形强化[28]。尽管脂肪抑制 MR 序列将有效抑制肝脏脂肪化所造成的异常信号，转移瘤将不会因为脂肪掩盖而被漏诊[29]。且 Kim 等 [30]报道，MRI 诊断结直肠癌肝转移瘤的敏感性和特异性（96.9%、96.0%）显著高于增强 CT （78.7% 和 75.0%，P<0.05），但是 MRI 仍有 4% 左右的漏诊率。因此，对于单发肝脏占位，需要结合查体、肿瘤标志物及影像学检查才能有效地将漏诊风险降到最低。
MDT 对于晚期直肠癌精准化治疗起着至关重要的作用，该例患者在治疗的不同阶段均在 MDT 讨论下制定了恰当的治疗方案，使患者从中获益。来自瑞典的一项研究[31]纳入了 1 043 例 T3c-pT4 直肠癌患者，以评估 MDT 和直肠癌术前放疗使用的关系进而评价 MDT 在直肠癌治疗中的价值，其结果显示，进行术前 MDT 的患者术前施行放疗的可能性显著增加［OR=5.06，95% CI 为（3.08，8.34），P<0.001］。
综上所述，恰当的干预措施、合适的治疗方案以及标准的手术治疗是患者获益的前提，一个稳定的 MDT 团队是保证结直肠癌肝转移患者个体化治疗的关键因素。
致谢：感谢赛生医药（中国）有限公司对该栏目的大力支持。
结直肠癌患者中 60% 会出现肝转移，在美国平均每年有接近 14 000 例患者接受肝转移瘤切除手术[1]。其中 20%～34% 的结直肠癌患者表现为同时性肝转移[2]。 Hayashi 等[3]报道了回顾分析的 83 例进行了结直肠癌肝转移瘤切除术患者的临床及预后资料，5 年总生存率达到 57.5%，中位生存时间 25 个月。2017 (V3) 直肠癌 NCCN 指南[4]指出，同时性结直肠癌肝转移比异时性结直肠癌肝转移肿瘤更易于发生远处转移和有更差的预后，应采取不同于传统的同时性结直肠癌肝转移的治疗策略。Ihnát 等[5]报道，肝脏优先处理再序贯进行结直肠癌处理的方案 3 年生存率为 41%～79%，5 年生存率为 31%～39%。结直肠癌肝转移总体生存相对较差，单一的治疗方案已无法满足复杂临床病例的治疗需要。笔者所在医院科室自 2011 年开始开展结直肠癌 MDT 综合治疗讨论，MDT 团队是被国家卫计委授予结直肠癌 MDT 治疗模式的第一批 5 家示范单位之一，已经成功实施千余例 MDT 讨论。 现将 1 例肝脏占位切除术后病理学检查意外发现包块系结直肠癌肝转移的病例 9 个月初步随访结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
患者男性，62 岁，体质量指数（BMI） 21.3 kg/m2，ASA 评分Ⅰ级，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group，美国东部肿瘤协作组）评分 0 分，NRS2002（nutritional risk screening 2002，营养风险筛查 2002）评分 2 分。患者初次就诊时间 2016 年 8 月 18 日，患者于就诊 1 周前于外院体检超声提示：右肝实性占位，肝多发囊肿。患者自诉无腹痛、腹胀，不伴恶心、呕吐，无咳嗽、咳痰，无发热、黄疸等症状，遂来笔者所在医院就诊。 2016-08-18 的 CT 检查提示：肝右前叶稍高密度结节影，多系肝内胆管结石？肝脏多发囊肿。 2016-08-19 的 MRI 检查提示：肝右前上段见一约 1.3 cm×1.5 cm 大结节，系肿瘤样病变？（图 1），肝脏另散在囊性结节，较大者位于肝左外叶，直径约 2.0 cm，未见明显强化；肝内胆管轻度扩张。2016-08-22 的超声检查提示：肝脏实性占位（图 2），结合超声造影考虑多为癌，血管平滑肌脂肪瘤不能完全排除。遂患者被收入笔者所在医院肝脏外科。
图1
示 2016-08-19 的肝脏 MRI 检查结果，见肝右前上段肝脏占位（白箭）
图2
示 2016-08-22 的肝脏超声造影动脉期，见肝脏占位（白箭）
1.2 治疗
患者入院后于 2016-09-03 在全麻下行“右侧肝癌局部切除术+胆囊切除术”。术中见：Ⅳ段靠近第 1 肝门部扪及一直径约 2 cm 包块；术中彩超检查见：Ⅳ段第 1 肝门右侧距肝脏表面 2 cm 处见一约 2 cm×1.5 cm 大包块，考虑肿瘤可能性较大，遂按既定方案切除肿瘤。术后病理诊断：（肝脏）查见中分化腺癌（图3）；免疫组化检查结果提示癌细胞 CK20（+）、CDX2（+）、Villin（+）、Hepa（–）、ARG（–）、CK（–）、CK19（部分，+），结合组织形态学和免疫组化表型，首先考虑为消化道癌肝脏转移，请结合临床综合考虑。
图3
肝脏占位病变，见中分化腺癌（HE ×100）
2 MDT 讨论
2.1 第 1 次讨论
2.1.1 讨论时间
2016 年 10 月 26 日。
2.1.2 参与科室
肿瘤科、影像科、胃肠外科、肝脏外科及放疗科。
2.1.3 术后追加检查
① 结肠镜检查：结肠镜顺利到达回盲部，距肛门 5～8 cm 处可见一巨大溃疡型新生物，结肠息肉；肠镜活检查见腺癌。② 胸部 CT：右肺上叶前段炎性结节，转移瘤待排（图 4）；双肺呈慢性阻塞性肺气肿改变，见肺大泡，双肺尖及下叶少许纤维灶。③ 盆腔 MRI 提示：肿瘤位于直肠后壁，下极距肛下缘约 6 cm，环周切缘（Circumferential resection margin，CRM）小于 1 mm, 直肠系膜区见 5 枚淋巴结显影，壁外血管侵犯，临床分期为 T4N2M0（图 5）。
图4
示 2016-10-24 的胸部 CT 检查结果，见右肺结节（白箭）
图5
示 2016-10-25 的直肠 MRI 检查结果
a：直肠癌 CMR 阳性，腔外脉管侵犯（EMVI）阳性（白箭）；b：直肠癌 EMVI 阳性（白箭），淋巴结阳性（白三角）
2.1.4 影像科伍兵教授
从肝脏手术后的直肠高清 MRI 可以看出，直肠肿瘤下缘距肛缘 6 cm，为中段直肠癌；肿瘤穿透肌壁外膜侵及直肠系膜；直肠系膜内可见 6 个淋巴结，N1；环周切缘阳性，见于直肠左后壁；另外可见肠壁外血管内出现肿瘤信号、血管形态屈曲不规则、靠近肿瘤侧血管膨大，考虑 EMVI 阳性（图 5b），评分 4 分。CT 扫描所见的右肺上结节、可疑转移。
2.1.5 胃肠外科王自强教授
患者目前考虑直肠癌伴肝转移（T3N+M1），肝脏病灶已切除。原发灶环周切缘阳性、EMVI 阳性、CEA 水平也较高，直肠指检肿瘤活动度差，但肠腔通畅性好，局部属于高危复发组，应争取降期后且远处未进展或远处即使复发但可切除的情况下，再考虑手术切除。目前可考虑先行新辅助化疗及放疗，根据放化疗效果再考虑行手术治疗。
2.1.6 肝脏外科吴泓教授
同意王自强教授意见，患者术前肝脏单发病灶，肝脏病灶已切除，目前暂未发现肝脏新发病灶，暂不考虑再次手术，但本病例值得我们肝脏外科医生反思的有 2 个方面：① 面对肝脏单发肿瘤，尽管肿瘤较小，存在明显的动脉期灌注，但仍应随时警惕，注意鉴别转移瘤和原发肿瘤；② 该患者在入院初期 AFP 正常，但 CEA 20.85 μg/L，已明显升高，应首先考虑消化道来源可能性大，未行全腹部增强 CT、胃肠镜等相应检查，均是导致术前漏诊的原因。
2.1.7 肿瘤科邱萌副教授
根据影像科老师的阅片结果，考虑诊断直肠癌 cT3-4aN1M1，EMVI（+）。肝脏转移灶已完整切除，肺部结节不排除转移，目前属Ⅳ期肿瘤，同意王自强教授意见，应先行全身治疗，密切观察肝脏切除后是否复发，观察肺部结节变化。
2.1.8 肿瘤放疗科王辛副教授
同意王自强教授意见，患者目前直肠癌局部分期晚，合并远处转移，局部放疗，应在全身化疗的基础上酌情加用，建议先行化疗，2 周期化疗后，若局部肿瘤退缩不满意，再增加长程放疗。
2.1.9 MDT 结论
患者主要诊断为直肠癌肝转移，转移灶切除术后，右肺结节；患者原发灶局部侵犯严重，CRM 阳性，EMVI 阳性，建议行 4 周期 的 XELOX 方案化疗（奥沙利铂 200 mg d1+卡培他滨 1500 mg、2 次/d、d1-14，q3w）以及 50.4 Gy（1.8 Gy×28）放疗；同时监测 CEA 和 CA199 水平以及肝脏及肺脏的病灶变化；根据放化疗结果进行直肠癌切除术。
2.2 第 2 次讨论
2.2.1 讨论时间
2017 年 3 月 15 日。
2.2.2 参与科室
肿瘤科、影像科、胃肠外科、肝脏外科及放疗科。
2.2.3 主要检查
① 上腹及胸部 CT：与前片对照均未见明显变化（图 6）。② 腹部及盆腔 MRI 检查：肝脏未见明显复发及转移征象（图 7）；直肠上中段癌放疗后局部增厚管壁不均匀变薄，CRM 阴性，管腔狭窄程度减轻，淋巴结缩小（图 8）。 ③ 直肠腔内超声检查，诊断为直肠癌（uyT3N0，图 9）。
图6
2017-03-10 的胸部 CT 检查结果，见右肺结节（白箭）
图7
2017-03-11 上腹部 MRI 检查结果，肝脏未见肿瘤复发
图8
2017-03-14 直肠癌放化疗后 MRI 检查结果
a：CRM 阴性（白箭）；b：直肠癌退缩后纤维化，信号明显降低（白箭）
图9
2017-03-14 直肠腔内超声检查结果，见直肠静脉注射声诺维后病变程不均匀稍低增强
2.2.4 影像科伍兵教授
对比患者放化疗前后影像资料，化疗后肝脏未见新发病灶，肺部病灶 2 次影像无变化，考虑转移可能性小，直肠病灶较前缩小，外侵已小于 5mm，环周距离增大，目前环周切缘阴性。
2.2.5 肿瘤科邱萌教授
患者目前经全身化疗及盆腔局部放疗后，未见远处病灶进展，肺部病灶对比无变化考虑炎性结节可能性大，结合治疗前后影像对比，患者目前放化疗效果评估为 PR，若胃肠外科考虑手术治疗，可手术后继续巩固化疗。
2.2.6 肝脏外科吴泓教授
患者目前肝脏未见明显新发病灶，既往手术治疗有效。建议继续严密监测肝脏是否复发。
2.2.7 放疗科王辛教授
目前患者局部治疗病灶有效，治疗剂量 50.4 Gy，已结束 8 周，可考虑手术治疗。
2.2.8 胃肠外科王自强教授
目前新辅助化疗后降期明显，肿瘤退缩距离环周切缘超过 5 mm，CEA 水平在放化疗后稳定在正常水平，肿瘤信号明显降低，也不能排除完全缓解可能，还应行肠镜检查，但患者放疗前分期晚，存在淋巴结转移及 EMVI 阳性，不适合观察和等待（watch and wait）策略。放疗后间隔时间 8 周，已足够，目前可考虑手术治疗，手术可争取做到 R0 切除。放化疗后吻合口漏风险高，同时应行预防性回肠造瘘手术，以利于术后顺利恢复，尽快恢复全身化疗。
2.2.9 MDT 结论
患者目前诊断为直肠癌肝转移，转移灶切除术后放化疗后；影像学检查提示直肠癌缩小，其余较前无明显变化。目前可考虑行腹腔镜直肠癌根治性手术，术后继续给于 XELOX 化疗并持续随访。
3 结果
患者于 2017-03-23 行“腹腔镜直肠癌切除术+肠粘连松解术+回肠造瘘术”。术中见：腹腔内少量淡黄色腹水，腹膜、系膜及肝脏未见异常；直肠距肛门 5 cm 处见一肿块，位于腹膜反折下、直肠后壁，累及管腔 1/2 周，未明显侵出肠壁；术中保留左结肠动脉。术后病理学检查结果：直肠肿瘤大小：2 cm×1.5 cm×1 cm；肿瘤大体分型：溃疡型。肿瘤部位：后壁。系膜完整性评价：3。 显微镜检查肿瘤组织类型：腺癌。肿瘤分化程度：G2。肿瘤侵及层次：肠周脂肪 pT3（无浆膜覆盖）。神经受侵：有。癌残留伴明显纤维反应（TRG2）。环周切缘：肿瘤距系膜切缘最近距离约 6.5 mm；肿瘤侵出肌层距离：3 mm。淋巴结：肠周淋巴结 1/5 枚查见癌转移。切除完整性：R0，完整切除；pT3pN1cpMx（图 10）；继续行 6 周期 XELOX 方案。 直肠癌切除术后 9 个月的胸腹部 CT 和盆腔 MRI 检查以及肿瘤标志物均未见复发（表 1 及图 11-12）。
图10
切除的直肠癌标本病理学检查结果（HE ×100）
表1
患者两次手术前后实验室检查结果
图11
示 2017-12-20 胸部 CT 检查所示的右肺结节（白箭）
图12
示 2017-12-20 肝脏 MRI 检查，未见肿瘤复发
4 讨论
虽然近几十年来对结直肠癌肝转移的治疗有了明显的改善，但手术切除原发病灶及转移瘤仍然是最主要的治疗手段。2016 年 ESMO 指南[6]将 mCRC 疾病分为两大类：寡转移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）和转移性疾病 （metastatic disease）。OMD 指转移器官≤2 个及总体转移数目≤5 个的疾病状态。对于 OMD 治疗目标是达到治愈意向的无瘤状态（NED），在有效的全身治疗基础上更要考虑局部治疗。而广泛性 mCRC 则主要以全身治疗为主，主要目标是达到疾病控制。尽管对严格筛选的生物学行为较好且化疗有效的病例，行大于 10 个病灶的肝脏切除手术也能取得较满意效果[6]。同时性结直肠癌肝转移患者的治理策略是多模式的，包括手术、化疗和放疗等。为了精准化结直肠肝转移的治疗，2016 年 ESMO 指南提出了包括手术在内的各种消融术（射频、微波、冷冻等）、立体定向放疗（SBRT）、高剂量近距离放疗及放射性栓塞治疗（SIRT）治疗统称之为 Toolbox。而制定结直肠癌肝转移治疗策略时必须综合考虑“手术技术可切除性”和“肿瘤生物行为”两个方面的因素。手术技术可切除是指宏观的肝转移瘤切除是可行的，需保证至少 30% 的肝脏残留或剩余肝脏质量与身体总体质量比大于 0.5[7-9]。肿瘤学标准采用 Fong 等[10]提出的临床肿瘤风险评分（clinical risk score，CRS）标准进行评价，即原发灶周围淋巴结阳性、肝转移距离原发灶切除术时间小于 1 年、肝内转移灶数目大于 1 个、最大转移灶直径大于 5 cm 以及 CEA 大于 200 μg/L，每项计 1 分，共计 5 分。分值越大，复发风险越高，存活时间越短。本例患者就诊时的 CRS 评分为 2 分，预后较好（ “good” ），肝脏手术切除难度低（ “easy” ）。按照 2016 ESMO 指南推荐，仍推荐行新辅化疗后再行手术切除。 本例患者肝脏切除手术小，及时诊断，后期治疗策略经 MDT 讨论后，治疗效果满意。
中国临床肿瘤学会（CSCO） 2017 版结直肠癌诊疗指南[11]指出，对于无症状可切除的结直肠癌同时性肝转移，CRS 评分低、预后较好的患者基本策略是同期或分期行结肠癌切除术及转移灶切除+术后辅助化疗，可选择的策略：① 新辅助化疗+结肠癌切除术+同期或分期切除/射频治疗转移灶+术后辅助化疗；② 结肠癌切除术+新辅助化疗+转移灶切除/射频治疗+术后辅助化疗；③ 同期或分期行结肠癌切除术及转移灶切除+术后观察。在这些指南的关键策略中的 1 个重要因素是肝脏转移瘤的切除时机。目前有 3 种治疗策略在临床上均得到应用：经典治疗模式，原发灶及转移瘤同时切除，以及肝脏优先的逆向治疗策略。肝脏优先的治疗策略包括肝切除前行新辅助化疗和直接行肝转移灶切除。Mentha 等[12]于 2008 年首次提出了逆向治疗策略（肝切除前行新辅助化疗）。依次包括术前化疗（3～6 周期）、肝脏转移病灶切除和原发结直肠肿瘤切除。在结直肠肿瘤切除和肝转移病灶切除之间施行化疗。2012 年法国的结直肠肝转移专家共识[13]指出：首先，对于所有肝转移灶风险高和无症状原发肿瘤的患者，应考虑肝脏优先的治疗策略。其次，对于无症状结直肠癌和同步肝转移（可切除）的患者应进行术前化疗。第 3，至少应该给予 1 个一线化疗药物。第 4，推荐使用二联或三联化疗方案联合靶向治疗。第 5，对可切除及可转化的肝转移在达到化疗有效或缩瘤后，应尽疗减少化疗周期，尽早行肝脏转移灶切除。最后，应在开始化疗 2 个月后进行肿瘤反应和患者的重新评估。Grundmann 等[14]于 2008 首次提出了先行肝脏转移病灶切除的治疗策略，方案依次包括肝转移病灶切除术、辅助化疗、结直肠肿瘤切除术和辅助化疗，该方案应仅限于 CRS 评分低的同期可切除肝转移癌。
同时性结直肠癌肝转移最优化的外科治疗方案还未达成共识[15]。一项来自瑞士日内瓦大学医院的回顾分析报告[16]，分析了 787 例同时性结直肠癌肝转移的患者，其中 729 例采用传统的治疗方案，58 例患者采用肝脏优先处理的逆向治疗方案，2 组间 CRS 评分等基线资料无显著性差异。其结果显示，肝脏优先方案和传统方案在 5 年总生存率（OS）和无病生存率（DFS）方面无显著性差异（48% 比 46%, P=0.965；30% 比 26%, P=0.992）。美国约翰霍普金斯大学医学院的回顾分析报告[17]，对 1 004 例患者分别对比分析了同时切除结直肠癌及肝转移瘤（329 例），传统治疗方案（647 例）和肝脏优先的处理方案（28 例）；其结果在术后并发症及 5 年生存率方面 3 组间差异无统计学意义。但是该类回顾性研究组间病例数量明显不对等，且同时行结直肠肝转移灶和原发灶切除组及肝脏优先处理组患者均经过高度选择，这导致研究结果临床异质性较大，在临床的参考价值明显降低。一项网状 meta 分析[15]共纳入 18 项回顾性研究共 3 605 例患者，对比分析 3 种治疗方案对于结直肠癌肝转移治疗的有效性和安全性，结果显示：3 组间在术后并发症及 5 年 OS 和 DFS 方面均未见显著性差异，但是该项研究纳入研究发表时间为 2003～2013 年，其跨度较大，诸多因素如手术技术的不断提高，肝切除指征的改变，化疗药物不断更新，治疗理念的进一步提高等均对于回顾性研究造成了不可控的干扰，影响了研究的可信度。因此该研究在结论中提出，对于同时性结直肠癌肝转移每一例患者均需要进行 MDT 讨论，才能够制定精准化治疗方案。
有研究[18]报道，同时性肝转移是影响结直肠癌肝转移患者术后预后的独立危险因素。朱德祥等[19]认为，手术切除仍是结直肠癌肝（肺）转移灶治疗的金标准。2017（V3）NCCN 直肠癌指南[4]明确指出，对于可切除的肝转移瘤首选手术切除。本例患者肝转移瘤切除术后 MRI 局部评估 EMVI 和 CRM 阳性、T3、N 阳性、M1，按照 MERCURY 研究组制定的直肠癌局部危险度分组[20]，该病例属预后极差的 ugly 分组；按照 NICE 指南[21]也属于高危组。对可切除或可转化的Ⅳ期患者，直肠癌局部放疗的效果及必要性目前仍存争议。 Butte 等[22]报道了 185 例接受完整切除术的直肠癌同时性肝转移患者，只有 4% 的患者存在孤立性盆腔转移；大多数的复发病例是远处转移，合并放疗并不能减少盆腔复发的可能性。Chang 等[23]和 An 等[24]也得到同样的结论。 然而，Lee 等[25]报道局部放疗在 T4 期直肠癌肝转移患者可显著提高局部无病生存率。本例患者肝转移灶的风险相对低，而原发灶高风险，治疗的目的是追求无瘤状态（NED），因此在术后辅助化疗的基础上给予了直肠手术前的新辅助放化疗，治疗后给于 MRI 评估直肠癌明显退缩，CRM 转为阴性，肝脏未见新发肿瘤，放化疗效果佳，为局部 R0 手术切除提供了条件。
从本例患者中笔者也发现了在临床工作中存在的疏漏。第 1，本例患者在肝脏手术前 AFP 正常，但是 CEA 明显升高，并且按照 2017（V1）版肝癌 NCCN 指南[26]肝癌治疗前需进行全腹部及盆腔 CT 等全身检查，如果该病例在术前进行相应检查，漏诊可在术前被避免；第 2，影像学对于原发性肝癌的鉴别，原发性肝癌绝大多数为低密度影，内部密度常不均匀，边缘多不清楚，且可见结节征；较多病灶周围形成假包膜，部分强化者可呈高密度环带，平扫图像上呈现“晕圈征”[27] ，增强 CT 三期呈现“快进快出”以及延迟性的边缘强化。而肝转移瘤，CT 平扫期程低密度影，动脉期呈现环形强化[28]。尽管脂肪抑制 MR 序列将有效抑制肝脏脂肪化所造成的异常信号，转移瘤将不会因为脂肪掩盖而被漏诊[29]。且 Kim 等 [30]报道，MRI 诊断结直肠癌肝转移瘤的敏感性和特异性（96.9%、96.0%）显著高于增强 CT （78.7% 和 75.0%，P<0.05），但是 MRI 仍有 4% 左右的漏诊率。因此，对于单发肝脏占位，需要结合查体、肿瘤标志物及影像学检查才能有效地将漏诊风险降到最低。
MDT 对于晚期直肠癌精准化治疗起着至关重要的作用，该例患者在治疗的不同阶段均在 MDT 讨论下制定了恰当的治疗方案，使患者从中获益。来自瑞典的一项研究[31]纳入了 1 043 例 T3c-pT4 直肠癌患者，以评估 MDT 和直肠癌术前放疗使用的关系进而评价 MDT 在直肠癌治疗中的价值，其结果显示，进行术前 MDT 的患者术前施行放疗的可能性显著增加［OR=5.06，95% CI 为（3.08，8.34），P<0.001］。
综上所述，恰当的干预措施、合适的治疗方案以及标准的手术治疗是患者获益的前提，一个稳定的 MDT 团队是保证结直肠癌肝转移患者个体化治疗的关键因素。
致谢：感谢赛生医药（中国）有限公司对该栏目的大力支持。
