引用本文： 王彦, 方超, 于永扬, 胡旭. 原发性结直肠印戒细胞癌的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(7): 883-888. doi: 10.7507/1007-9424.201801038 复制
结直肠癌（colorectal cancer）是世界范围内的第 3 大常见的恶性肿瘤，其癌症相关致死率（cancer-related mortality）位居全球的第 4 位[1]。有超过 95% 的结直肠肿瘤为腺癌[2]，而印戒细胞癌（signet-ring cell carcinoma，SRCC）是腺癌中的一种罕见的病理学亚型。与不分泌黏液的普通腺癌（ordinary adeno- carcinoma，OA）相比较，SRCC 的恶性程度高，预后差，有着极为不同的病理学特点。但学界在 SRCC 的分子机制、临床病理学特征、预后等方面仍存然在着争议，笔者现就 SRCC 的研究进展作一综述。
1 流行病学特征
1951 年，Laufman 等[3]首次报道了原发性结直肠 SRCC，WHO 对其定义为：肿瘤组织>50% 的成分由胞浆内富含黏液蛋白的腺癌细胞组成，黏液蛋白将核推向周边而形似印戒[4]。结直肠 SRCC 的年发病率仅为 0.6/10 万[5]，在结直肠腺癌中所占比例也较低（0.3%～4.6%），不同国家或地区之间存在一定差异[2, 6-12]（图 1），发达国家较发展中国家更低；但有个别国家如约旦和黎巴嫩，可分别达到 14.2% 和 18.5%，可能与这两个国家结直肠癌的总发病率低有关[13]。SRCC 好发于青壮年，平均年龄不到 50 岁[14-18]。在我国，有超过 50% 的 SRCC 患者在确诊时不到 40 岁[4, 19]。在肿瘤好发部位方面，国内外有明显差异，国外以右结肠（包括盲肠、升结肠、肝曲和横结肠）为主，约占 60%[5, 7-11, 20]，而我国则以直肠为主（76%）[4]。
图1
不同国家或地区的结直肠 SRCC 占腺癌的比例
2 分子机制
2.1 微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）和杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）
MSI 系指因 DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷而形成的强变异体表型，其特征是在简单重复序列中存在被称为微卫星的长度改变[21]。有 12%～15% 的结直肠癌存在 MSI，而 MSI 是由 MMR 基因种系突变形成的，包括错配修复蛋白 Mut L 家族（MLH1 和 PMS2）以及 Mut S 家族（MSH2 和 MSH6），这类状态的肿瘤具有易侵犯近端结肠、低分化、存在大量肿瘤浸润淋巴细胞等特点[22]。Ogino 等[23]的研究表明：有 25% 左右甚至更高比例的 SRCC 存在 MSI，而非黏液性腺癌（non mucous adenocarcinoma，NMA）的 MSI 发生率仅为 11%。Lee 等[24]的研究也证实：相较于 NMA（16.7%），MSI 更易发生在 SRCC（27.3%）。Hartman 等[25]发现，MSI 在 SRCC 中的发生率较高，且与黏液性分化有关。也有研究[26]表明，MSI 与肿瘤体积大和肿瘤位于近端结肠有关。此外，MSI 还可能与患者高龄、女性、类 Crohn 反应以及大量的肿瘤浸润淋巴细胞存在联系[27]，这些临床特征也易出现在其他存在 MSI 的肿瘤中[28]。WHO 建议，可以根据 MSI 对结直肠 SRCC 进行分型，因为有 MSI 的肿瘤可能为低级别的肿瘤，预后可能更好[29]，但尚需相关研究进一步论证。
LOH 系指一对同源染色体上的 2 个等位基因中的 1 个（或其中部分 DNA 片段）发生缺失[30]。LOH 在结直肠 SRCC 中常见，它可以导致染色体不稳定[27]，这可能和 SRCC 预后不良有关。研究[27]表明，伴有 MSI 和微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）患者之间的 LOH 发生率差异不大，差异无统计学意义。已有的研究[27, 31]表明，易发生 LOH 的等位基因有 18q、3p、17p、5q、8p 等。
2.2 Ras 和 Raf 突变
Ras 和 Raf 蛋白通过参与 RAS（GTP 结合蛋白）-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RAF）-丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）-胞外信号调控激酶（ERK）途径，调节针对生长信号转录因子 ［Ets 样基因 1（Elk1）、E26 转换特定序列-1（Ets1）及原癌基因c-Myc］ 的细胞反应[32]，从而干扰细胞周期和细胞转化的过程，最终导致肿瘤形成。有 50% 的结直肠癌患者存在 Ras 家族基因的突变[33]，而鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）的体细胞突变在人类的各种肿瘤中都较为常见[23]。相比于 OA，SRCC 的 KRAS 基因突变率较低（60.0% 比 36.4%）[14]。以往研究[34]显示，KRAS 基因的突变有 80% 发生在密码子 12，有 15% 发生在密码子 13。但在 Wistuba 等[31]的研究中，有 25%（4/16）的结直肠 SRCC 的 KRAS 基因突变发生在密码子 18，而这个位点的突变在结直肠非印戒细胞癌（NSRCC）以及胃肠道和尿道 SRCC 中都没有发现。因此这个分子机制很可能与结直肠 SRCC 的发生有关，且可能存在特异性[31, 33]。
BRAF 基因是 KRAS 途径的下游基因[27]，BRAF 基因突变更易在高度 MSI 的 SRCC 中发生，发生率较 MSS 的 SRCC 略高（43% 比 30%）[27]。大约有 30% 的 SRCC 存在 BRAF 基因的突变[25, 27]；而相比于 NMA，SRCC 和黏液腺癌（mucous adenocarcinoma，MA）的 BRAF 基因突变率更高（分别为 9%、35% 及 32%）[35]。Hartman 等[25]发现，在 MSS 患者中，BRAF 基因突变不利于预后，而这种情况在 MSI 患者中未发现，但由于该研究的样本量太小，未能进行较准确的生存分析。
2.3 其他基因的改变
也有较多文献报道了其他基因的改变。这些异常的基因包括抑癌基因（TP53 基因等）、生长促进基因（Ki-67 基因等）及分化基因 ［黏液素基因（MUC 基因）等］[33]。TP53 基因是大多数肿瘤都会发生改变的一种重要的抑癌基因，在原发性结直肠 SRCC 中也是如此[33, 36]。研究[37]发现，TP53 基因突变后产生的核蛋白产物 P53 可影响细胞周期的控制、细胞凋亡和基因的稳定性；正常的胃和结直肠组织中不表达 P53 蛋白。Ogino 等[23]研究发现，相比于 NMA，MA 中 TP53 基因的突变率较低。也有文献[38]报道：P53 蛋白的表达通常在腺癌细胞中更强，而不是 SRCC 的印戒细胞癌细胞。
Ki-67 是处于 G1、G2、M 和 S 期细胞表达的一种核内非组胺蛋白[39]。在胃和结直肠 SRCC 中，Ki-67 的表达比正常上皮组织多，这可能与 SRCC 的高侵袭性有关[37]。有研究[40]发现，Ki-67（增殖标志物）在 SRCC 组织中的表达水平较低，表明这些细胞处于细胞周期的后有丝分裂期；此外，SRCC 组织中胸苷酸合酶的表达水平低，因此对 5-氟尿嘧啶不敏感，这可能是产生耐药性的原因之一。
黏液分泌是 SRCC 的一项重要的生物学特性，而黏蛋白的产生与 MUC 家族基因密切相关[41]。MUC1、MUC2、MUC5AC 等 MUC 家族基因的产物被广泛地运用于不同腺癌的鉴别诊断中[42]。研究发现，MUC2 和 MUC5AC 可能与结肠 SRCC 相关[41, 43]；MUC5AC 的表达可能与恶性肿瘤有关[44]；随着结直肠癌的疾病进展，MUC2 的表达水平会逐渐下降[45]。SRCC 组织中 MUC2 和 MUC5AC 呈高表达，然而在低分化的 NSRCC 组织中 MUC2 呈低表达，MUC5AC 呈高表达[45]。SRCC 的原发位置不同，黏液相关的分子表达种类也有差异。例如，胃 SRCC 组织中表达 MUC5AC 和 MUC6，不表达 MUC1 和 MUC2；而原发结直肠 SRCC 组织中表达 MUCI、MUC2 和 MUC5A，不表达 MUC6[37]。这将有助于 SRCC 的鉴别诊断及原发灶的确定。
基质金属蛋白酶能特别降解Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型胶原蛋白[46]。E 钙黏蛋白是细胞表面糖蛋白—钙黏蛋白家族中的一种，是一种 Ca2+依赖的细胞间黏附分子[17]。SRCC 经常发生 E 钙黏蛋白表达的下调以及基质金属蛋白酶表达的上调，这可能与肿瘤侵袭性增加以及转移有关[17, 46]。在很多肿瘤组织中都发现 E-钙黏蛋白表达的下调，而且这往往与肿瘤晚期及肿瘤进展存在相关性[47]。Cabibi 等[48]发现，基质金属蛋白酶在 SRCC 组织中的表达阳性率比 NSRCC 高（97% 比 43%）。现仍需更多的研究来探索这些蛋白表达水平的改变及其意义。
3 临床病理学特征
3.1 临床表现
早期结直肠 SRCC 一般无明显症状，到晚期才有相应的临床表现。约 55% 的患者会出现排便习惯的改变，为最多见的症状，其他常见的症状有肠梗阻（40%）、腹痛腹胀（25%）、消瘦（20%）、腹部肿块（18%）、血便（15%）、贫血（15%）等[14-15, 49]。症状出现晚且无特异性导致大多数患者在确诊时肿瘤已进展到晚期，这可能与 SRCC 预后差有一定的相关性。另外，SRCC 具有独特的 CT 表现，有 27% 的 SRCC 存在“靶环征”，即在增强 CT 图像上增厚的肠壁内部区域出现显著强化的征象，这是 SRCC 最具特征的 CT 征象[15]。此外，李振辉等[18]发现，SRCC 与 OA 在以下方面有显著差异：与 OA 比较，SRCC 的肠壁增厚以环状增厚为主（93% 比 57%），强化程度不明显（轻中度强化，46% 比 33%），肠周浸润程度重（39% 比 0），易腹膜转移（30% 比 0），病变肠壁更长 ［（5.57±2.27）cm 比（3.77±1.18）cm］、更厚 ［（2.10±0.74）cm 比（1.31±0.57）cm）］，这些影像学上的特异性对结直肠 SRCC 的诊断和鉴别诊断有一定的帮助。
3.2 临床病理学分期/分级
结直肠 SRCC 的分期晚、分化程度低、易转移等特点已被大量文献证实（表 1）。确诊时有 70% 以上的 SRCC 的浸润深度达肌层以上，处于 T 分期的 T3 或 T4 期；有 71%～89% 的患者存在淋巴结转移，即 N 分期为 N1 期或 N2 期[2, 8, 12, 19, 50]。发生远处转移（M1 期）的比例为 26%～43%[2, 5-6, 8, 12, 19, 50]。相较于 OA 而言，SRCC 更易种植转移到腹膜（50% 比 12%），不易通过血源途径转移到肝（7% 比 50%），差异均有统计学意义[12]。分化程度低也是 SRCC 的重要特征，低分化或未分化（组织学分级为 G3～4 级）的患者占 70% 以上，提示大部分 SRCC 存在血管及淋巴管的侵犯[5-6, 8, 50]。另外，可能由于 SRCC 易局部浸润、转移等原因，手术切缘（R）阳性比例远高于 OA（30.6% 比 10.9%）[2]。以上临床病理学特征均可导致结直肠 SRCC 患者的治疗效果差及预后差。由于超过 80% 的患者处于 TNM Ⅲ 期或 Ⅳ 期[2, 5-6, 8, 12, 19, 50]，所以有相当一部分患者在确诊时已失去手术治疗机会，这是 SRCC 预后不良的重要原因。结直肠 SRCC 的肿瘤直径一般为 5～7 cm，比 OA（3～5 cm）大[9, 16, 24, 51-52]；其病变肠壁也较 OA 更长、更厚[18]；发生血管和淋巴管浸润的比例分别为 75% 和 92%，远高于 OA（分别为 34% 和 54%）[53]；Lee 等[11]还发现，有 20% 的 SRCC 存在神经浸润现象；李振辉等[18]的研究显示，有 29% 的患者存在脉管瘤栓。
表1
不同文献所示的结直肠 SRCC 的临床病理学分期/分级占比（%）
4 预后及预后相关因素
结直肠 SRCC 的预后通常不良，5 年总生存率仅 9%～36%[8]（各期患者的生存率见表 2）。值得注意的是，TNM Ⅳ 期患者的 5 年总生存率不到 5%，但早期（Ⅰ～Ⅱ 期）患者的 5 年生存率可达 50%，Ⅰ 期甚至接近 100%，说明早期诊断对于改善 SRCC 的预后有着极为重要的作用[6-7]。刘骞等[19]的研究结果显示，SRCC 的中位生存期为 24 个月；Chen 等[9]的数据显示，SRCC 的 1、3 及 5 年生存率分别为 77.8%、26.7% 及 11.9%，与 OA 相比，预后明显较差（1、3 及 5 年生存率分别为 84.1%、73.3% 及 58.7%）。在 Hugen 等[7]的研究中，结肠 SRCC 的5 年总生存率比直肠 SRCC 明显要高（30.8% 比 19.5%）。而 Ciarrocchi 等[51]在对年龄、性别、种族、TNM 分期、分级（G）、肿瘤大小等变量进行控制后，发现直肠 SRCC（1、3 及 5 年生存率分别为 72%、39% 及 32%）与结肠 SRCC（1、3 及 5 年生存率分别为 68%、43% 及 33%）的预后差异不大。
表2
不同文献显示的结直肠 SRCC 的 5 年总生存率（%）
根据 WHO 对结直肠 SRCC 的定义，印戒细胞成分占肿瘤组织的比例大于 50% 时才可称为印戒细胞癌[2]。但有研究显示，印戒细胞成分所占比例<50% 的这部分“SRCC”有着与 SRCC 相似的生物学特性和预后情况[2, 23, 35]，并且约占结直肠腺癌的 5%[55]，比 SRCC 更为常见，因而 Ogino 等[23]认为，对临床上印戒细胞成分所占比例低于 50% 的这部分“SRCC”也应进行报道并关注。另外，印戒细胞成分的比例高低与预后是否有相关性也有待学者们进一步探究。
影响结直肠 SRCC 预后的独立因素较多，比较重要的有分期（包括 TNM 分期）、组织分级（G）、手术切缘（R）、浸润深度、手术方式等[2, 4, 8, 26, 56-57]，其中，分期是最能影响预后的独立因素[16]。当然，含有印戒细胞成分本身就提示着预后可能不良[58-59]。另外，学者们[8, 12, 26]发现：女性、右侧肿瘤及年龄>51 岁也是独立的预后危险因素，但尚缺乏大样本的数据研究来证实。结直肠 SRCC 预后不良与患者确诊时疾病已发展到晚期密切相关，而 Kim 等[15]认为，导致 SRCC 诊断较晚的原因主要有：疾病的罕见性，虽有黏膜内扩散但黏膜结构相对保留完整，故患者症状较轻且大便血红素常为阴性，影像学表现与炎症过程相似。Gopalan 等[60]则认为，与临床症状出现晚且不典型有关，结直肠 SRCC 易出现的直肠出血、小肠梗阻、腹痛腹胀、血便、腹部肿块、呕吐和便秘这些症状与 Crohn 病等肠道疾病所致的临床症状相似，故不易诊断。
5 治疗
结直肠 SRCC 的治疗仍以手术为主。早中期（TNM Ⅰ～Ⅲ 期）结直肠 SRCC 需尽可能行根治性切除术，T4 或 TNM Ⅲ 期患者还应推荐术后辅助化疗[9]，对于 Ⅱ 期患者是否需要辅助化疗尚有争议，目前认为高危Ⅱ期患者应进行术后辅助化疗；Ⅱ～Ⅲ 期直肠 SRCC 可进行术后辅助放疗，中低位、中晚期直肠癌患者推荐新辅助放化疗[61]。当晚期患者出现局部广泛侵犯或存在全身多处转移而无法切除全部原发灶和（或）转移灶时，需进行以化疗为主的个体化多学科综合治疗，可改善患者的生活质量并延长生存时间[62-63]。有文献报道，德国结直肠 SRCC 的根治性手术切除率为 70%[53]，而我国仅为 60% 左右[4, 19]，还有较大的提升空间。
6 小结
结直肠 SRCC 作为结直肠腺癌的一种罕见类型，发病率极低，但恶性程度高、预后差，故我们应对其高度关注。虽然关于结直肠 SRCC 的文献已有数百篇，但相当一部分为病例报道，且很多文献由于样本小或为单中心数据而使得研究结果存在局限，所以未来仍需要更多的研究来提高对结直肠 SRCC 的认知。
结直肠癌（colorectal cancer）是世界范围内的第 3 大常见的恶性肿瘤，其癌症相关致死率（cancer-related mortality）位居全球的第 4 位[1]。有超过 95% 的结直肠肿瘤为腺癌[2]，而印戒细胞癌（signet-ring cell carcinoma，SRCC）是腺癌中的一种罕见的病理学亚型。与不分泌黏液的普通腺癌（ordinary adeno- carcinoma，OA）相比较，SRCC 的恶性程度高，预后差，有着极为不同的病理学特点。但学界在 SRCC 的分子机制、临床病理学特征、预后等方面仍存然在着争议，笔者现就 SRCC 的研究进展作一综述。
1 流行病学特征
1951 年，Laufman 等[3]首次报道了原发性结直肠 SRCC，WHO 对其定义为：肿瘤组织>50% 的成分由胞浆内富含黏液蛋白的腺癌细胞组成，黏液蛋白将核推向周边而形似印戒[4]。结直肠 SRCC 的年发病率仅为 0.6/10 万[5]，在结直肠腺癌中所占比例也较低（0.3%～4.6%），不同国家或地区之间存在一定差异[2, 6-12]（图 1），发达国家较发展中国家更低；但有个别国家如约旦和黎巴嫩，可分别达到 14.2% 和 18.5%，可能与这两个国家结直肠癌的总发病率低有关[13]。SRCC 好发于青壮年，平均年龄不到 50 岁[14-18]。在我国，有超过 50% 的 SRCC 患者在确诊时不到 40 岁[4, 19]。在肿瘤好发部位方面，国内外有明显差异，国外以右结肠（包括盲肠、升结肠、肝曲和横结肠）为主，约占 60%[5, 7-11, 20]，而我国则以直肠为主（76%）[4]。
图1
不同国家或地区的结直肠 SRCC 占腺癌的比例
2 分子机制
2.1 微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）和杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）
MSI 系指因 DNA 错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷而形成的强变异体表型，其特征是在简单重复序列中存在被称为微卫星的长度改变[21]。有 12%～15% 的结直肠癌存在 MSI，而 MSI 是由 MMR 基因种系突变形成的，包括错配修复蛋白 Mut L 家族（MLH1 和 PMS2）以及 Mut S 家族（MSH2 和 MSH6），这类状态的肿瘤具有易侵犯近端结肠、低分化、存在大量肿瘤浸润淋巴细胞等特点[22]。Ogino 等[23]的研究表明：有 25% 左右甚至更高比例的 SRCC 存在 MSI，而非黏液性腺癌（non mucous adenocarcinoma，NMA）的 MSI 发生率仅为 11%。Lee 等[24]的研究也证实：相较于 NMA（16.7%），MSI 更易发生在 SRCC（27.3%）。Hartman 等[25]发现，MSI 在 SRCC 中的发生率较高，且与黏液性分化有关。也有研究[26]表明，MSI 与肿瘤体积大和肿瘤位于近端结肠有关。此外，MSI 还可能与患者高龄、女性、类 Crohn 反应以及大量的肿瘤浸润淋巴细胞存在联系[27]，这些临床特征也易出现在其他存在 MSI 的肿瘤中[28]。WHO 建议，可以根据 MSI 对结直肠 SRCC 进行分型，因为有 MSI 的肿瘤可能为低级别的肿瘤，预后可能更好[29]，但尚需相关研究进一步论证。
LOH 系指一对同源染色体上的 2 个等位基因中的 1 个（或其中部分 DNA 片段）发生缺失[30]。LOH 在结直肠 SRCC 中常见，它可以导致染色体不稳定[27]，这可能和 SRCC 预后不良有关。研究[27]表明，伴有 MSI 和微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）患者之间的 LOH 发生率差异不大，差异无统计学意义。已有的研究[27, 31]表明，易发生 LOH 的等位基因有 18q、3p、17p、5q、8p 等。
2.2 Ras 和 Raf 突变
Ras 和 Raf 蛋白通过参与 RAS（GTP 结合蛋白）-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RAF）-丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）-胞外信号调控激酶（ERK）途径，调节针对生长信号转录因子 ［Ets 样基因 1（Elk1）、E26 转换特定序列-1（Ets1）及原癌基因c-Myc］ 的细胞反应[32]，从而干扰细胞周期和细胞转化的过程，最终导致肿瘤形成。有 50% 的结直肠癌患者存在 Ras 家族基因的突变[33]，而鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）的体细胞突变在人类的各种肿瘤中都较为常见[23]。相比于 OA，SRCC 的 KRAS 基因突变率较低（60.0% 比 36.4%）[14]。以往研究[34]显示，KRAS 基因的突变有 80% 发生在密码子 12，有 15% 发生在密码子 13。但在 Wistuba 等[31]的研究中，有 25%（4/16）的结直肠 SRCC 的 KRAS 基因突变发生在密码子 18，而这个位点的突变在结直肠非印戒细胞癌（NSRCC）以及胃肠道和尿道 SRCC 中都没有发现。因此这个分子机制很可能与结直肠 SRCC 的发生有关，且可能存在特异性[31, 33]。
BRAF 基因是 KRAS 途径的下游基因[27]，BRAF 基因突变更易在高度 MSI 的 SRCC 中发生，发生率较 MSS 的 SRCC 略高（43% 比 30%）[27]。大约有 30% 的 SRCC 存在 BRAF 基因的突变[25, 27]；而相比于 NMA，SRCC 和黏液腺癌（mucous adenocarcinoma，MA）的 BRAF 基因突变率更高（分别为 9%、35% 及 32%）[35]。Hartman 等[25]发现，在 MSS 患者中，BRAF 基因突变不利于预后，而这种情况在 MSI 患者中未发现，但由于该研究的样本量太小，未能进行较准确的生存分析。
2.3 其他基因的改变
也有较多文献报道了其他基因的改变。这些异常的基因包括抑癌基因（TP53 基因等）、生长促进基因（Ki-67 基因等）及分化基因 ［黏液素基因（MUC 基因）等］[33]。TP53 基因是大多数肿瘤都会发生改变的一种重要的抑癌基因，在原发性结直肠 SRCC 中也是如此[33, 36]。研究[37]发现，TP53 基因突变后产生的核蛋白产物 P53 可影响细胞周期的控制、细胞凋亡和基因的稳定性；正常的胃和结直肠组织中不表达 P53 蛋白。Ogino 等[23]研究发现，相比于 NMA，MA 中 TP53 基因的突变率较低。也有文献[38]报道：P53 蛋白的表达通常在腺癌细胞中更强，而不是 SRCC 的印戒细胞癌细胞。
Ki-67 是处于 G1、G2、M 和 S 期细胞表达的一种核内非组胺蛋白[39]。在胃和结直肠 SRCC 中，Ki-67 的表达比正常上皮组织多，这可能与 SRCC 的高侵袭性有关[37]。有研究[40]发现，Ki-67（增殖标志物）在 SRCC 组织中的表达水平较低，表明这些细胞处于细胞周期的后有丝分裂期；此外，SRCC 组织中胸苷酸合酶的表达水平低，因此对 5-氟尿嘧啶不敏感，这可能是产生耐药性的原因之一。
黏液分泌是 SRCC 的一项重要的生物学特性，而黏蛋白的产生与 MUC 家族基因密切相关[41]。MUC1、MUC2、MUC5AC 等 MUC 家族基因的产物被广泛地运用于不同腺癌的鉴别诊断中[42]。研究发现，MUC2 和 MUC5AC 可能与结肠 SRCC 相关[41, 43]；MUC5AC 的表达可能与恶性肿瘤有关[44]；随着结直肠癌的疾病进展，MUC2 的表达水平会逐渐下降[45]。SRCC 组织中 MUC2 和 MUC5AC 呈高表达，然而在低分化的 NSRCC 组织中 MUC2 呈低表达，MUC5AC 呈高表达[45]。SRCC 的原发位置不同，黏液相关的分子表达种类也有差异。例如，胃 SRCC 组织中表达 MUC5AC 和 MUC6，不表达 MUC1 和 MUC2；而原发结直肠 SRCC 组织中表达 MUCI、MUC2 和 MUC5A，不表达 MUC6[37]。这将有助于 SRCC 的鉴别诊断及原发灶的确定。
基质金属蛋白酶能特别降解Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型胶原蛋白[46]。E 钙黏蛋白是细胞表面糖蛋白—钙黏蛋白家族中的一种，是一种 Ca2+依赖的细胞间黏附分子[17]。SRCC 经常发生 E 钙黏蛋白表达的下调以及基质金属蛋白酶表达的上调，这可能与肿瘤侵袭性增加以及转移有关[17, 46]。在很多肿瘤组织中都发现 E-钙黏蛋白表达的下调，而且这往往与肿瘤晚期及肿瘤进展存在相关性[47]。Cabibi 等[48]发现，基质金属蛋白酶在 SRCC 组织中的表达阳性率比 NSRCC 高（97% 比 43%）。现仍需更多的研究来探索这些蛋白表达水平的改变及其意义。
3 临床病理学特征
3.1 临床表现
早期结直肠 SRCC 一般无明显症状，到晚期才有相应的临床表现。约 55% 的患者会出现排便习惯的改变，为最多见的症状，其他常见的症状有肠梗阻（40%）、腹痛腹胀（25%）、消瘦（20%）、腹部肿块（18%）、血便（15%）、贫血（15%）等[14-15, 49]。症状出现晚且无特异性导致大多数患者在确诊时肿瘤已进展到晚期，这可能与 SRCC 预后差有一定的相关性。另外，SRCC 具有独特的 CT 表现，有 27% 的 SRCC 存在“靶环征”，即在增强 CT 图像上增厚的肠壁内部区域出现显著强化的征象，这是 SRCC 最具特征的 CT 征象[15]。此外，李振辉等[18]发现，SRCC 与 OA 在以下方面有显著差异：与 OA 比较，SRCC 的肠壁增厚以环状增厚为主（93% 比 57%），强化程度不明显（轻中度强化，46% 比 33%），肠周浸润程度重（39% 比 0），易腹膜转移（30% 比 0），病变肠壁更长 ［（5.57±2.27）cm 比（3.77±1.18）cm］、更厚 ［（2.10±0.74）cm 比（1.31±0.57）cm）］，这些影像学上的特异性对结直肠 SRCC 的诊断和鉴别诊断有一定的帮助。
3.2 临床病理学分期/分级
结直肠 SRCC 的分期晚、分化程度低、易转移等特点已被大量文献证实（表 1）。确诊时有 70% 以上的 SRCC 的浸润深度达肌层以上，处于 T 分期的 T3 或 T4 期；有 71%～89% 的患者存在淋巴结转移，即 N 分期为 N1 期或 N2 期[2, 8, 12, 19, 50]。发生远处转移（M1 期）的比例为 26%～43%[2, 5-6, 8, 12, 19, 50]。相较于 OA 而言，SRCC 更易种植转移到腹膜（50% 比 12%），不易通过血源途径转移到肝（7% 比 50%），差异均有统计学意义[12]。分化程度低也是 SRCC 的重要特征，低分化或未分化（组织学分级为 G3～4 级）的患者占 70% 以上，提示大部分 SRCC 存在血管及淋巴管的侵犯[5-6, 8, 50]。另外，可能由于 SRCC 易局部浸润、转移等原因，手术切缘（R）阳性比例远高于 OA（30.6% 比 10.9%）[2]。以上临床病理学特征均可导致结直肠 SRCC 患者的治疗效果差及预后差。由于超过 80% 的患者处于 TNM Ⅲ 期或 Ⅳ 期[2, 5-6, 8, 12, 19, 50]，所以有相当一部分患者在确诊时已失去手术治疗机会，这是 SRCC 预后不良的重要原因。结直肠 SRCC 的肿瘤直径一般为 5～7 cm，比 OA（3～5 cm）大[9, 16, 24, 51-52]；其病变肠壁也较 OA 更长、更厚[18]；发生血管和淋巴管浸润的比例分别为 75% 和 92%，远高于 OA（分别为 34% 和 54%）[53]；Lee 等[11]还发现，有 20% 的 SRCC 存在神经浸润现象；李振辉等[18]的研究显示，有 29% 的患者存在脉管瘤栓。
表1
不同文献所示的结直肠 SRCC 的临床病理学分期/分级占比（%）
4 预后及预后相关因素
结直肠 SRCC 的预后通常不良，5 年总生存率仅 9%～36%[8]（各期患者的生存率见表 2）。值得注意的是，TNM Ⅳ 期患者的 5 年总生存率不到 5%，但早期（Ⅰ～Ⅱ 期）患者的 5 年生存率可达 50%，Ⅰ 期甚至接近 100%，说明早期诊断对于改善 SRCC 的预后有着极为重要的作用[6-7]。刘骞等[19]的研究结果显示，SRCC 的中位生存期为 24 个月；Chen 等[9]的数据显示，SRCC 的 1、3 及 5 年生存率分别为 77.8%、26.7% 及 11.9%，与 OA 相比，预后明显较差（1、3 及 5 年生存率分别为 84.1%、73.3% 及 58.7%）。在 Hugen 等[7]的研究中，结肠 SRCC 的5 年总生存率比直肠 SRCC 明显要高（30.8% 比 19.5%）。而 Ciarrocchi 等[51]在对年龄、性别、种族、TNM 分期、分级（G）、肿瘤大小等变量进行控制后，发现直肠 SRCC（1、3 及 5 年生存率分别为 72%、39% 及 32%）与结肠 SRCC（1、3 及 5 年生存率分别为 68%、43% 及 33%）的预后差异不大。
表2
不同文献显示的结直肠 SRCC 的 5 年总生存率（%）
根据 WHO 对结直肠 SRCC 的定义，印戒细胞成分占肿瘤组织的比例大于 50% 时才可称为印戒细胞癌[2]。但有研究显示，印戒细胞成分所占比例<50% 的这部分“SRCC”有着与 SRCC 相似的生物学特性和预后情况[2, 23, 35]，并且约占结直肠腺癌的 5%[55]，比 SRCC 更为常见，因而 Ogino 等[23]认为，对临床上印戒细胞成分所占比例低于 50% 的这部分“SRCC”也应进行报道并关注。另外，印戒细胞成分的比例高低与预后是否有相关性也有待学者们进一步探究。
影响结直肠 SRCC 预后的独立因素较多，比较重要的有分期（包括 TNM 分期）、组织分级（G）、手术切缘（R）、浸润深度、手术方式等[2, 4, 8, 26, 56-57]，其中，分期是最能影响预后的独立因素[16]。当然，含有印戒细胞成分本身就提示着预后可能不良[58-59]。另外，学者们[8, 12, 26]发现：女性、右侧肿瘤及年龄>51 岁也是独立的预后危险因素，但尚缺乏大样本的数据研究来证实。结直肠 SRCC 预后不良与患者确诊时疾病已发展到晚期密切相关，而 Kim 等[15]认为，导致 SRCC 诊断较晚的原因主要有：疾病的罕见性，虽有黏膜内扩散但黏膜结构相对保留完整，故患者症状较轻且大便血红素常为阴性，影像学表现与炎症过程相似。Gopalan 等[60]则认为，与临床症状出现晚且不典型有关，结直肠 SRCC 易出现的直肠出血、小肠梗阻、腹痛腹胀、血便、腹部肿块、呕吐和便秘这些症状与 Crohn 病等肠道疾病所致的临床症状相似，故不易诊断。
5 治疗
结直肠 SRCC 的治疗仍以手术为主。早中期（TNM Ⅰ～Ⅲ 期）结直肠 SRCC 需尽可能行根治性切除术，T4 或 TNM Ⅲ 期患者还应推荐术后辅助化疗[9]，对于 Ⅱ 期患者是否需要辅助化疗尚有争议，目前认为高危Ⅱ期患者应进行术后辅助化疗；Ⅱ～Ⅲ 期直肠 SRCC 可进行术后辅助放疗，中低位、中晚期直肠癌患者推荐新辅助放化疗[61]。当晚期患者出现局部广泛侵犯或存在全身多处转移而无法切除全部原发灶和（或）转移灶时，需进行以化疗为主的个体化多学科综合治疗，可改善患者的生活质量并延长生存时间[62-63]。有文献报道，德国结直肠 SRCC 的根治性手术切除率为 70%[53]，而我国仅为 60% 左右[4, 19]，还有较大的提升空间。
6 小结
结直肠 SRCC 作为结直肠腺癌的一种罕见类型，发病率极低，但恶性程度高、预后差，故我们应对其高度关注。虽然关于结直肠 SRCC 的文献已有数百篇，但相当一部分为病例报道，且很多文献由于样本小或为单中心数据而使得研究结果存在局限，所以未来仍需要更多的研究来提高对结直肠 SRCC 的认知。
