引用本文： 宋春峰, 刘满想, 倪传斗, 杨明军, 邢鹏, 张巍. 术前 TSH 水平与甲状腺结节恶性风险的相关性. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(9): 1060-1064. doi: 10.7507/1007-9424.201802004 复制
甲状腺结节是临床常见疾病，虽然恶变率不足 5%，但甲状腺癌在内分泌恶性肿瘤中所占的比例高达 95%[1-2]。甲状腺癌的年患病率正在呈上升的趋势[3-4]。既往研究[5]表明，致使甲状腺组织形态和结构发生变化的临床因素有内分泌激素、接触放射线、摄入碘剂、遗传因素、基因突变等，而在内分泌激素中最为重要的是 TSH。最近几年，TSH 与甲状腺癌的联系逐渐引起医学界的关注。李进等[6]的一项研究显示，术前血清中 TSH 的表达浓度和甲状腺乳头状癌（PTC）的发生及 PTC 组织中血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGR）的表达水平有一定的相关性。Hoelting 等[7]的研究结果表明，TSH 不仅可以促进 PTC 细胞的生长，还可以诱导 PTC 组织血管的形成。Kebebew 等[8]的研究表明，TSH 可延缓 PTC 细胞的凋亡。此外，有研究[9-10]已证明，对于术后的 PTC 患者，给予抑制 TSH 的内分泌治疗可明显抑制 PTC 的复发，改善预后。以上各研究都暗示了 PTC 的发生可能与术前 TSH 的浓度存在联系。基于此，众多学者进行了多项研究，其结论仍未统一。为了更深入探究术前 TSH 水平与甲状腺结节恶性风险的相关性，本研究回顾分析了于沈阳军区总医院行甲状腺手术患者的病例资料，希望可以为 PTC 的早期诊疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
纳入标准：2015 年 1 月至 2017 年 5 月期间于沈阳军区总医院入院治疗的甲状腺结节患者，在手术前均接受常规体格检查、甲状腺+双颈部淋巴结超声及 TSH 测定，术后均有组织病理学报告。
排除标准：① 术前曾口服甲状腺素制剂和（或）接受过131I 治疗；② 继发甲状腺功能亢进，伴有甲状腺炎；③ 曾经颈部有手术和（或）射线治疗史；④ 术后病理学诊断恶性肿瘤为非 PTC 者；⑤ 患者病理信息不全者。
1.2 临床资料
2015 年 1 月至 2017 年 5 月期间于沈阳军区总医院入院治疗的 1 035 例甲状腺结节患者中，959 例符合标准，纳入本研究分析。959 例患者中，男 302 例，女 657 例；年龄 14～95 岁、（52±12）岁；术前 TSH 水平 0.01～9.78 mU/L，中位数为 1.58 mU/L；术后病理学检查示 PTC 213 例，良性结节 746 例（良性结节中，结节性甲状腺肿 668 例，其中男 223 例，女 445 例；甲状腺腺瘤 78 例，其中男 25 例，女 53 例）。
1.3 收集资料
① 患者就诊信息（性别、年龄、个人史等）；② 超声报告（结节大小及数量）；③ 术后病理学结果（肿瘤直径、免疫组化结果等，均来自于沈阳军区总医院病理科）；④ 术后手术记录（淋巴结转移情况、病灶个数和邻近组织累及情况）。
1.4 实验室检查
患者的术前血清 TSH 水平由笔者所在医院检验科采用核医发光学检测，正常参考值范围为 0.3～3.6 mU/L。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计软件进行分析。计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，统计学分析应用成组 t 检验，率的比较用成组 χ2 检验，多因素分析采用非条件 logistic 回归分析（筛选方法为后退法）。绘制血清 TSH 水平诊断 PTC 的受试者工作特征（ROC）曲线。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 术前 TSH 水平和甲状腺结节性质的关系
PTC 组［（2.32±1.65）mU/L］与良性组［（1.76±1.20）mU/L］相比，PTC 组的术前 TSH 浓度较高（P<0.001）。
2.2 血清 TSH 水平与 PTC 肿瘤直径、病灶数量和淋巴结转移情况的相关性
TSH 水平与 PTC 患者的肿瘤直径、多灶性和淋巴结转移情况均无关（P>0.05），见表 1。
表1
血清 TSH 水平与 PTC 肿瘤直径、病灶数量和淋巴结转移情况的关系
2.3 各 TSH 水平段的 PTC 分布情况
根据临床经验，将 TSH 水平划分成 5 段，相应地研究对象划分成 5 组：0～0.30 mU/L 组，0.31～1.00 mU/L 组，1.01～1.90 mU/L 组，1.91～3.60 mU/L 组及>3.60 mU/L 组。结果表明，随 TSH 水平上升，PTC 所占比例逐渐增加（χ2=81.268，P<0.001），具体见表 2。
表2
各 TSH 水平段中 PTC 的分布［例（%）］
2.4 各年龄段的 PTC 分布情况
根据年龄不同将纳入的研究对象划分成 5 组，结果表明，随年龄增长，PTC 的发病风险相对降低（χ2=81.268，P<0.001），见表 3。
表3
各年龄段中 PTC 的分布［例（%）］
2.5 logistic 回归分析
① 自变量：血清 TSH 水平、性别（赋值：男性=1，女性=0）及年龄；② 因变量：结节良恶性（赋值：PTC=1，良性结节=0）。logistic 回归分析结果显示：血清 TSH 水平、年龄及性别是预测 PTC 的独立影响因素，见表 4。
表4
PTC 影响因素的 logistic 回归分析结果
2.6 TSH 水平对 PTC 的诊断价值
ROC 结果显示，最佳诊断界值下（1.575 mU/L），TSH 预测 PTC 有一定的敏感度（62.0%）和特异度（53.4%），ROC 曲线下面积为 0.602 ［95% CI 为（0.559, 0.645），P<0.001］，见图 1。
图1
示 TSH 水平诊断 PTC 的 ROC 曲线
3 讨论
众所周知，甲状腺癌大部分具有分化好、恶性度低、治愈率高等特点。但是，近几年甲状腺癌的发病率逐渐增加，我国女性恶性肿瘤中甲状腺癌已位居前列。虽然甲状腺癌患者绝大多数有着较好的预后，但其较高的发病率影响了很大一批人的生活质量。甲状腺结节患者大多没有明显的不适症状，所以很容易导致漏诊及误诊，且有 5%～15% 的甲状腺结节可发生恶变[11]。因此，如何从高危人群中早期发现甲状腺癌患者已成为亟待解决的重要的临床问题之一。此外，如何对甲状腺肿瘤患者进行恰当的诊断和治疗后监测同样至关重要。
近几年，已有研究表明，恶性甲状腺结节患者的术前血清 TSH 水平高于良性甲状腺结节[12]，术前血清 TSH 水平可以作为甲状腺结节恶变的独立预测指标[13]。如 Boelaert 等[14]进行的一项研究，其结果不仅表明甲状腺结节中恶性肿瘤的风险随着血清 TSH 水平在正常范围内的增加而增加，血清 TSH 水平是甲状腺恶性肿瘤的独立预测因子，还提出了 TSH 水平的一些参考界限。该研究者[14]认为，术前血清中 TSH 水平小于 0.4 mU/L 的甲状腺结节患者的恶变风险最低；TSH 水平大于 0.9 mU/L 时，甲状腺结节恶变的风险随着血清 TSH 水平的增加而增加；若甲状腺结节患者同时患有亚临床甲状腺功能减低，其 TSH 水平大于 5.5 mU/L 时，结节恶变的风险极高。虽然，这些研究结果目前仍存争议，但亦暗示着 TSH 在识别高风险的甲状腺结节方面可能有着很好的临床应用价值。因为，TSH 测量方法相比传统的细针穿刺细胞学检查以及诊断性手术而言，其不仅价格低廉而且无创伤性，更易于普及。黄静等[15]的研究表明，促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）表达于滤泡上皮细胞表面，且在 PTC 细胞表面也有较高表达。TSH 与甲状腺滤泡上皮细胞的 TSHR 结合，通过一系列信号转导通路发挥生物学效应，不仅可以增进甲状腺激素的合成和释放，而且可诱导细胞增生。有证据[16]表明，对于 PTC 术后患者，给予抑制 TSH 的内分泌治疗可明显抑制 PTC 的复发，改善预后。TSH 与甲状腺癌的形成与进展，不是局限在某一特定数值，而是在一定范围内诱导癌症的发生[17]。为了更深入地探究此问题，笔者进行了该项研究。
TSH 是由腺垂体在促甲状腺激素释放激素的调控下合成和释放的激素。它是一种双亚单位糖蛋白，包括 α 亚单位和 β 亚单位。其中，α 亚单位与黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）等化学结构类似；TSH 的特异主要体现在β 亚单位上。TSH 是甲状腺细胞的生长因子，它通过与甲状腺细胞（主要是甲状腺滤泡细胞）上的 TSHR 结合发挥作用；长期暴露于较高水平的 TSH 环境下，会促使甲状腺细胞增生、肥大甚至恶变[13]。有研究[18]表明，TSH 并非对甲状腺癌直接起刺激作用，因为 TSH 水平与甲状腺癌的肿瘤直径大小并非呈直线关系。也有研究者[19]认为，较高水平的 TSH 会使早期的隐匿性微小癌生长到可检测的大小。另外，体外实验研究[20]表明，TSH 刺激了癌细胞的侵袭和生长，特别是通过蛋白激酶刺激。虽然这些研究针对 TSH 与甲状腺癌的关系都做了相关性分析，但 TSH 在甲状腺癌中的致癌作用及其生物学机制仍不清楚。
本研究回顾性分析了 959 例甲状腺结节患者的病例资料，其中良性组 746 例，PTC 组 213 例。研究结果表明，PTC 组的 TSH 水平高于良性组，并随 TSH 水平上升 PTC 的患病风险增加。Boelaert[21]较早发现，较高的 TSH 水平或许会增加 PTC 的患病风险，且 TSH 水平越高，PTC 的患病风险亦越高。此外，Kim 等[22]和 Fiore 等[23]的 2 项试验结果也表明，TSH 水平与 PTC 的发病有一定的联系。Khan 等[24]的研究亦得出与本文类似的结果。Jin 等[25]发现，TSH 水平与 PTC 的发病风险呈正相关。但学者陈兴等[26]的研究提出，TSH 水平尚不能作为 PTC 的预测指标。Rinaldi 等[27]认为，低水平的 TSH 会导致 PTC 的发病。
一些报道显示，高 TSH 水平下，甲状腺癌腺体外侵犯[22]和淋巴结转移[28]的风险增加。Danilovic 等[18]的研究表明，较高的 TSH 水平增加甲状腺结节的恶性风险，并影响其预后，而且增加了淋巴结转移的机会。然而，本研究结果却表明，肿瘤直径、淋巴结转移情况以及病灶个数与 TSH 水平无关。其阿米西·别孜尔见等[29]的研究中也证实了 TSH 水平与肿瘤直径无相关性。在本研究中笔者还探究了 PTC 与年龄的相关性。结果表明，PTC 组患者的年龄小于良性组，并且随年龄的增加 PTC 患病风险下降。
总之，本研究结果初步提示，TSH 水平是 PTC 发生的独立危险因素，且随着 TSH 水平上升，PTC 的患病风险增加。
甲状腺结节是临床常见疾病，虽然恶变率不足 5%，但甲状腺癌在内分泌恶性肿瘤中所占的比例高达 95%[1-2]。甲状腺癌的年患病率正在呈上升的趋势[3-4]。既往研究[5]表明，致使甲状腺组织形态和结构发生变化的临床因素有内分泌激素、接触放射线、摄入碘剂、遗传因素、基因突变等，而在内分泌激素中最为重要的是 TSH。最近几年，TSH 与甲状腺癌的联系逐渐引起医学界的关注。李进等[6]的一项研究显示，术前血清中 TSH 的表达浓度和甲状腺乳头状癌（PTC）的发生及 PTC 组织中血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGR）的表达水平有一定的相关性。Hoelting 等[7]的研究结果表明，TSH 不仅可以促进 PTC 细胞的生长，还可以诱导 PTC 组织血管的形成。Kebebew 等[8]的研究表明，TSH 可延缓 PTC 细胞的凋亡。此外，有研究[9-10]已证明，对于术后的 PTC 患者，给予抑制 TSH 的内分泌治疗可明显抑制 PTC 的复发，改善预后。以上各研究都暗示了 PTC 的发生可能与术前 TSH 的浓度存在联系。基于此，众多学者进行了多项研究，其结论仍未统一。为了更深入探究术前 TSH 水平与甲状腺结节恶性风险的相关性，本研究回顾分析了于沈阳军区总医院行甲状腺手术患者的病例资料，希望可以为 PTC 的早期诊疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
纳入标准：2015 年 1 月至 2017 年 5 月期间于沈阳军区总医院入院治疗的甲状腺结节患者，在手术前均接受常规体格检查、甲状腺+双颈部淋巴结超声及 TSH 测定，术后均有组织病理学报告。
排除标准：① 术前曾口服甲状腺素制剂和（或）接受过131I 治疗；② 继发甲状腺功能亢进，伴有甲状腺炎；③ 曾经颈部有手术和（或）射线治疗史；④ 术后病理学诊断恶性肿瘤为非 PTC 者；⑤ 患者病理信息不全者。
1.2 临床资料
2015 年 1 月至 2017 年 5 月期间于沈阳军区总医院入院治疗的 1 035 例甲状腺结节患者中，959 例符合标准，纳入本研究分析。959 例患者中，男 302 例，女 657 例；年龄 14～95 岁、（52±12）岁；术前 TSH 水平 0.01～9.78 mU/L，中位数为 1.58 mU/L；术后病理学检查示 PTC 213 例，良性结节 746 例（良性结节中，结节性甲状腺肿 668 例，其中男 223 例，女 445 例；甲状腺腺瘤 78 例，其中男 25 例，女 53 例）。
1.3 收集资料
① 患者就诊信息（性别、年龄、个人史等）；② 超声报告（结节大小及数量）；③ 术后病理学结果（肿瘤直径、免疫组化结果等，均来自于沈阳军区总医院病理科）；④ 术后手术记录（淋巴结转移情况、病灶个数和邻近组织累及情况）。
1.4 实验室检查
患者的术前血清 TSH 水平由笔者所在医院检验科采用核医发光学检测，正常参考值范围为 0.3～3.6 mU/L。
1.5 统计学方法
采用 SPSS 17.0 统计软件进行分析。计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，统计学分析应用成组 t 检验，率的比较用成组 χ2 检验，多因素分析采用非条件 logistic 回归分析（筛选方法为后退法）。绘制血清 TSH 水平诊断 PTC 的受试者工作特征（ROC）曲线。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 术前 TSH 水平和甲状腺结节性质的关系
PTC 组［（2.32±1.65）mU/L］与良性组［（1.76±1.20）mU/L］相比，PTC 组的术前 TSH 浓度较高（P<0.001）。
2.2 血清 TSH 水平与 PTC 肿瘤直径、病灶数量和淋巴结转移情况的相关性
TSH 水平与 PTC 患者的肿瘤直径、多灶性和淋巴结转移情况均无关（P>0.05），见表 1。
表1
血清 TSH 水平与 PTC 肿瘤直径、病灶数量和淋巴结转移情况的关系
2.3 各 TSH 水平段的 PTC 分布情况
根据临床经验，将 TSH 水平划分成 5 段，相应地研究对象划分成 5 组：0～0.30 mU/L 组，0.31～1.00 mU/L 组，1.01～1.90 mU/L 组，1.91～3.60 mU/L 组及>3.60 mU/L 组。结果表明，随 TSH 水平上升，PTC 所占比例逐渐增加（χ2=81.268，P<0.001），具体见表 2。
表2
各 TSH 水平段中 PTC 的分布［例（%）］
2.4 各年龄段的 PTC 分布情况
根据年龄不同将纳入的研究对象划分成 5 组，结果表明，随年龄增长，PTC 的发病风险相对降低（χ2=81.268，P<0.001），见表 3。
表3
各年龄段中 PTC 的分布［例（%）］
2.5 logistic 回归分析
① 自变量：血清 TSH 水平、性别（赋值：男性=1，女性=0）及年龄；② 因变量：结节良恶性（赋值：PTC=1，良性结节=0）。logistic 回归分析结果显示：血清 TSH 水平、年龄及性别是预测 PTC 的独立影响因素，见表 4。
表4
PTC 影响因素的 logistic 回归分析结果
2.6 TSH 水平对 PTC 的诊断价值
ROC 结果显示，最佳诊断界值下（1.575 mU/L），TSH 预测 PTC 有一定的敏感度（62.0%）和特异度（53.4%），ROC 曲线下面积为 0.602 ［95% CI 为（0.559, 0.645），P<0.001］，见图 1。
图1
示 TSH 水平诊断 PTC 的 ROC 曲线
3 讨论
众所周知，甲状腺癌大部分具有分化好、恶性度低、治愈率高等特点。但是，近几年甲状腺癌的发病率逐渐增加，我国女性恶性肿瘤中甲状腺癌已位居前列。虽然甲状腺癌患者绝大多数有着较好的预后，但其较高的发病率影响了很大一批人的生活质量。甲状腺结节患者大多没有明显的不适症状，所以很容易导致漏诊及误诊，且有 5%～15% 的甲状腺结节可发生恶变[11]。因此，如何从高危人群中早期发现甲状腺癌患者已成为亟待解决的重要的临床问题之一。此外，如何对甲状腺肿瘤患者进行恰当的诊断和治疗后监测同样至关重要。
近几年，已有研究表明，恶性甲状腺结节患者的术前血清 TSH 水平高于良性甲状腺结节[12]，术前血清 TSH 水平可以作为甲状腺结节恶变的独立预测指标[13]。如 Boelaert 等[14]进行的一项研究，其结果不仅表明甲状腺结节中恶性肿瘤的风险随着血清 TSH 水平在正常范围内的增加而增加，血清 TSH 水平是甲状腺恶性肿瘤的独立预测因子，还提出了 TSH 水平的一些参考界限。该研究者[14]认为，术前血清中 TSH 水平小于 0.4 mU/L 的甲状腺结节患者的恶变风险最低；TSH 水平大于 0.9 mU/L 时，甲状腺结节恶变的风险随着血清 TSH 水平的增加而增加；若甲状腺结节患者同时患有亚临床甲状腺功能减低，其 TSH 水平大于 5.5 mU/L 时，结节恶变的风险极高。虽然，这些研究结果目前仍存争议，但亦暗示着 TSH 在识别高风险的甲状腺结节方面可能有着很好的临床应用价值。因为，TSH 测量方法相比传统的细针穿刺细胞学检查以及诊断性手术而言，其不仅价格低廉而且无创伤性，更易于普及。黄静等[15]的研究表明，促甲状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）表达于滤泡上皮细胞表面，且在 PTC 细胞表面也有较高表达。TSH 与甲状腺滤泡上皮细胞的 TSHR 结合，通过一系列信号转导通路发挥生物学效应，不仅可以增进甲状腺激素的合成和释放，而且可诱导细胞增生。有证据[16]表明，对于 PTC 术后患者，给予抑制 TSH 的内分泌治疗可明显抑制 PTC 的复发，改善预后。TSH 与甲状腺癌的形成与进展，不是局限在某一特定数值，而是在一定范围内诱导癌症的发生[17]。为了更深入地探究此问题，笔者进行了该项研究。
TSH 是由腺垂体在促甲状腺激素释放激素的调控下合成和释放的激素。它是一种双亚单位糖蛋白，包括 α 亚单位和 β 亚单位。其中，α 亚单位与黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）等化学结构类似；TSH 的特异主要体现在β 亚单位上。TSH 是甲状腺细胞的生长因子，它通过与甲状腺细胞（主要是甲状腺滤泡细胞）上的 TSHR 结合发挥作用；长期暴露于较高水平的 TSH 环境下，会促使甲状腺细胞增生、肥大甚至恶变[13]。有研究[18]表明，TSH 并非对甲状腺癌直接起刺激作用，因为 TSH 水平与甲状腺癌的肿瘤直径大小并非呈直线关系。也有研究者[19]认为，较高水平的 TSH 会使早期的隐匿性微小癌生长到可检测的大小。另外，体外实验研究[20]表明，TSH 刺激了癌细胞的侵袭和生长，特别是通过蛋白激酶刺激。虽然这些研究针对 TSH 与甲状腺癌的关系都做了相关性分析，但 TSH 在甲状腺癌中的致癌作用及其生物学机制仍不清楚。
本研究回顾性分析了 959 例甲状腺结节患者的病例资料，其中良性组 746 例，PTC 组 213 例。研究结果表明，PTC 组的 TSH 水平高于良性组，并随 TSH 水平上升 PTC 的患病风险增加。Boelaert[21]较早发现，较高的 TSH 水平或许会增加 PTC 的患病风险，且 TSH 水平越高，PTC 的患病风险亦越高。此外，Kim 等[22]和 Fiore 等[23]的 2 项试验结果也表明，TSH 水平与 PTC 的发病有一定的联系。Khan 等[24]的研究亦得出与本文类似的结果。Jin 等[25]发现，TSH 水平与 PTC 的发病风险呈正相关。但学者陈兴等[26]的研究提出，TSH 水平尚不能作为 PTC 的预测指标。Rinaldi 等[27]认为，低水平的 TSH 会导致 PTC 的发病。
一些报道显示，高 TSH 水平下，甲状腺癌腺体外侵犯[22]和淋巴结转移[28]的风险增加。Danilovic 等[18]的研究表明，较高的 TSH 水平增加甲状腺结节的恶性风险，并影响其预后，而且增加了淋巴结转移的机会。然而，本研究结果却表明，肿瘤直径、淋巴结转移情况以及病灶个数与 TSH 水平无关。其阿米西·别孜尔见等[29]的研究中也证实了 TSH 水平与肿瘤直径无相关性。在本研究中笔者还探究了 PTC 与年龄的相关性。结果表明，PTC 组患者的年龄小于良性组，并且随年龄的增加 PTC 患病风险下降。
总之，本研究结果初步提示，TSH 水平是 PTC 发生的独立危险因素，且随着 TSH 水平上升，PTC 的患病风险增加。
