引用本文： 彭伟, 李川, 李志平, 王辛, 陈卫霞, 文天夫. MDT 在肝癌肝移植术后复发诊疗中的临床病例实践. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(8): 982-987. doi: 10.7507/1007-9424.201804025 复制
原发性肝癌（以下简称肝癌）位居我国常见恶性肿瘤的第 4 位，严重威胁着国民的健康[1]。肝癌的治疗方式包括肝移植、肝切除、消融治疗、肝动脉化疗栓塞（trans- hepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）、放化疗、靶向药物治疗、免疫治疗等。由于肝癌本身的复杂性以及潜在可能有效的治疗手段较多，目前国际上推荐由多学科诊疗团队为复杂肝癌患者提供综合治疗方案[2]。四川大学华西医院肝脏外科自 2015 年开始即开展了肝癌 MDT 综合治疗讨论，已为数百例复杂肝癌患者提供了个体化优选治疗策略。笔者现就 1 例因肝癌行肝移植手术、术后出现胰体尾部转移的复杂病例的诊治过程报道如下。
1 临床资料
患者，男，66 岁。本次入院时的体质量指数（BMI）为20 kg/m2，美国麻醉医师协会分级（American society of anesthesiologists，ASA）为Ⅰ级，身体状况（physical status，PS）评分为 0 分。患者初次就诊时间为 10 年前（2006 年 6 月），因“体检发现肝占位病变 1 周”收入四川大学华西医院治疗，入院时体格检查无特殊阳性发现。辅助检查中，肿瘤标志物：甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）912 μg/L；肝功能：总胆红素 35 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶 50 U/L，白蛋白 34 g/L；乙肝标志物：HBsAg、HBeAb 及 HBcAb 阳性，HBV-DNA<1×103 U/L。上腹部增强 CT 检查显示：肝右叶肿块，约 6.1 cm×5.5 cm 大，考虑原发性肝癌的可能性大，遂行 TACE 治疗，并于 1 个月后（2006 年 7 月）行同种异体肝移植术，术后病理学检查证实为肝细胞癌伴脉管内癌栓形成，术后予他克莫司和吗替麦考酚酯抗排斥治疗，患者于门诊规律复诊。肝移植术后 7 年（2013 年 8 月），患者因发现胰周占位病变二次入院，入院后查肿瘤标志物：AFP为 228 μg/L；MRI 检查提示胰头右前上方和小网膜囊区有一约 4.9 cm×4.5 cm 大的软组织信号肿块（图 1a），遂行腹膜后肿瘤切除术，术后病理学检查证实切除的病灶为肝细胞癌淋巴结转移，术后予口服索拉非尼及皮下注射胸腺肽 α1 治疗。第 2 次术后 32 个月（2016 年 4 月），患者因发现肝脏占位病变再次入院，上腹部增强 CT 检查提示肝右前叶上段近膈面一 1.8 cm×1.6 cm 大的低密度区，动脉期似有强化，门静脉期轻度强化，考虑肝癌复发（图 1b–图 1c），复查肿瘤标志物 AFP 为 24 μg/L，遂行人工胸水辅助下肝癌经皮射频消融术，射频术后 1 个月 AFP 下降至 7 μg/L。射频消融术后 6 个月（2016 年 10 月）查 AFP 为 25 μg/L，进一步行 MRI 检查提示胰体尾占位。笔者遂整理患者资料，提请肝癌 MDT 讨论。
图1
示患者诊治过程中肝脏或上腹部 MRI 及 CT 检查结果
a：为肝移植术后 7 年（2013 年 3 月）肝脏 MRI检查结果，见胰头右前上方及小网膜囊区占位（白箭）；b 和 c：为第 2 次术后 32 个月（2016 年 4 月）的肝脏 CT 检查结果，动脉期（b）和门静脉期（c）见肝右前叶上段近膈面占位（白箭）；d 和 e：为射频消融术后 6 个月（2016 年 10 月）上腹部 MRI 检查结果，见肝右叶类圆形占位（d，白箭）及胰腺体尾部占位（e，白箭）
图2
示肝移植术后 10 年（2016 年 11 月 3 日）手术切除的肿瘤的大体标本及病理学改变
a 和 b：为大体标本的直视图（a）和剖面图（b），白箭所指处为肿瘤；c 和 d：为切除的胰腺体尾部占位病变的病理学检查结果，低倍镜（c，HE ×40）和高倍镜（d，HE ×400）下见肝细胞癌细胞
2 MDT 讨论
MDT 讨论时间为 2016 年 10 月 24 日，参加科室包括肿瘤科、放疗科、影像科及肝脏外科。
2.1 影像科医生
影像科陈卫霞教授认为，从患者增强 MRI 图像可以看出（图 1d–图 1e），肝脏形态规则，肝右叶类圆形占位于增强扫描相时未见明显强化，弥散未见受限，多系射频术后改变；而胰腺体尾部占位于增强扫描时相呈不均匀强化，弥散受限，多系肿瘤性病变，结合患者病史，转移灶可能性大。
2.2 肿瘤科
肿瘤科李志平教授认为，患者系肝癌肝移植术后，术后长期规律口服免疫抑制剂，血清学检查发现 AFP 升高，为 25 μg/L，结合 MRI 特异性表现，考虑主要诊断为胰体尾占位：肝癌肝移植术后复发。应进一步查正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查以评估全身他处是否有转移灶，若评估后胰体尾病灶为寡病灶，可考虑外科手术切除；若评估后发现他处亦有可疑病灶，应考虑全身系统性治疗；患者在口服索拉非尼治疗过程中发生肿瘤进展，应考虑更换索拉非尼为瑞戈非尼。
2.3 肝脏外科
肝脏外科文天夫教授：同意李志平教授意见，目前考虑诊断为胰体尾占位、肝癌肝移植术后复发，且患者系肝癌肝移植术后再次复发，若全身评估后胰体尾病灶为寡病灶，根据目前文献报道，积极的手术治疗可能为患者带来生存获益。结合影像学检查可见病灶位于胰腺体尾部，未侵犯肠系膜上血管，腹腔内亦未见明显增大淋巴结，虽然患者已有多次腹部手术病史，仍具有手术切除指征。应与患者及家属充分沟通，积极手术。
2.4 放疗科
放疗科王辛副教授：同意文天夫教授意见，若胰体尾病灶为寡病灶且外科评估后为可切除性，应积极手术，暂不考虑放疗。
2.5 MDT 结论
患者主要诊断为胰体尾占位、肝癌肝移植术后复发。下一步应进行全身性肿瘤学评估，若能除外他处转移，限期行胰体尾部切除。
3 围手术期处理
除胰体尾病灶外，PET-CT 检查未见他处确切转移灶。因患者有多次腹部手术史，遂于术前 1 d 口服洗肠液行肠道准备。
4 结果
患者于肝癌肝移植术后 10 年（ 2016 年 11 月 3 日）于全身麻醉下施行了“胰体尾切除术+脾切除术+肠粘连松解术”。术中见：腹腔致密粘连，腹腔肿物位于胰腺体部，约 4 cm×4 cm×3 cm 大，表面呈菜花样改变，肿瘤向后上方侵及脾血管（图 2a–图 2b）。手术顺利，手术时间为 200 min，术中出血约 200 mL，术后患者恢复顺利，无明显并发症发生，于术后第 6 天出院。术后病理学诊断：肿瘤侵及胰腺实质。肿瘤组织免疫组化检查结果显示：CK8（+）、GPC-3（+）、GS（+）、PSK（±）、HCC（±）、AFP（–）、TTF-1（–）、HMB45（–）、CDX2（–）、CgA（–）、MART-1（–）、CD34（–），结合病史，支持为肝细胞癌；胰腺断端及脾脏未见癌细胞累及（图 2c–图 2d）。该例患者术后获随访至 2018 年 5 月（最后 1 次手术后 18 个月），随访期间查 AFP 正常，腹部 CT 检查未见复发。继续随访。
5 讨论
巴塞罗那（BCLC）分期推荐 A 期且肝功能稍差的患者接受肝移植术[2]。而在肝移植等待期间，TACE 治疗是最重要的桥接治疗之一，TACE 通过对肿瘤动脉栓塞以及局部化疗的方式，可延缓肿瘤进展[3-4]。亦有研究者[5]认为，对 TACE 治疗应答较好的患者接受肝移植后发生肿瘤复发的比例较无应答者更低，进而推荐将肿瘤对 TACE 治疗的反应性作为肝癌肝移植的标准之一。本例患者首次治疗时肝癌为单发，直径约 6 cm，根据 BCLC 分期为 A 期，肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级，此时首选的治疗方式为肝切除，但患者的肝移植意愿强烈，经与其反复沟通后决定行肝移植手术，在等待期间，予 TACE 治疗以控制肿瘤的进展。患者接受 TACE 治疗后 1 个月 AFP 水平下降，表现为对 TACE 治疗应答良好，并在肝移植术后取得了超过 10 年的生存时间，也印证了对 TACE 应答情况可预测肝移植预后这一观点。
尽管肝移植可为肝癌患者带来高达 70% 的5 年生存率，然而接近 20% 的肝癌患者肝移植术后会出现肿瘤复发，复发大多是发生在术后 2 年内，亦通常被定义为早期复发，5 年之后复发者少见[6-7]。肝癌肝移植后复发的高危因素包括肿瘤大小、分化程度、肿瘤数目、有无血管侵犯等，高危因素越多，复发风险越大。本例患者存在影响复发的两大因素：存在微血管癌栓及肿瘤直径超过 5 cm。肝癌肝移植术后若发现腹腔占位，应充分结合病史、查体及辅助检查结果，首先应区分是原发还是肝癌复发/转移。本例患者具有肝癌复发的高危因素，有免疫抑制的基本背景，AFP 升高而胰腺癌相关的肿瘤标志物不高，应首先考虑肝癌转移而非胰腺体尾部原发性肿瘤。其次，还应进一步鉴别肝癌转移和肝癌腹腔内种植，二者的发生具有明显区别，肝癌术后腹腔内种植较为罕见，通常与术中肝癌破裂有关，且种植部位通常为网膜[8-9]，亦有文献[10]报道了肝癌消融治疗后发生针道种植的病例。基于此，本病例应考虑为肝癌肝移植术后胰腺体尾部转移可能性更大。
影响肝移植术后肿瘤复发患者生存的因素包括大血管侵犯、分化程度、可切除性、是否存在骨转移等[11]。肝癌肝移植术后肿瘤复发患者的预后通常较差，据文献[6]报道，中位生存时间为 8.7～24.5 个月。文献[12-13]报道，肝移植术后复发的间隔时间是患者长期生存的重要影响因素，早期复发的模式常为肝内复发，而晚期复发的模式常为肝外转移；与晚期复发相比，早期复发患者的远期预后更差，可能与晚期复发者肿瘤生长呈惰性有关。本例患者于肝移植术后 7 年复发，属于晚期复发，随访过程中，虽然反复复发、转移，但已取得复发后约 5 年的生存时间，与既往文献[6, 12-13]报道的结论相吻合。另外，肝癌肝移植术后复发部位倾向表现为肝外转移及全身播散，且该比例较肝切除后肝外转移的比例更高，可能与肝移植患者的免疫抑制状态有关[14]，甚至有研究[15]表明，在免疫抑制状态下肝移植术后复发肝癌的生长进程快、侵袭性更高。
肝癌肝移植术后复发的治疗方法仍包括切除、消融、TACE、放化疗、全身治疗等[16]。总体来看，肝外孤立复发肿瘤的首选治疗为手术切除、消融或放疗，通常应联合其他全身治疗方案，例如索拉非尼，因为复发后以手术为主的综合治疗可能带来更多的生存获益[11-17]。目前，防止肿瘤复发的策略包括索拉非尼、降低钙调磷酸酶抑制剂用量、使用雷帕霉素抗排斥等，综合运用可能产生叠加效应[18-19]。
虽然此例患者已取得超过 10 年（复发后超过4 年）的生存期，但在整个治疗过程中，笔者也发现了临床工作中存在的不足。以钙调磷酸酶抑制剂为主的免疫抑制方案是肝移植术后抗排斥治疗的经典方案[20]，然而，钙调磷酸酶抑制剂可促进血管生成及增强肿瘤细胞的侵袭性，文献[21]报道，肝移植术后肝癌复发的风险与钙调磷酸酶抑制剂的剂量密切相关。雷帕霉素作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂的代表药物，具有抑制血管生成及肿瘤细胞增殖的作用[22]。近年来有研究者[23]认为，肝癌肝移植使用雷帕霉素抗排斥治疗可降低肝癌复发的风险。亦有研究者[24]认为，肝移植术后早期使用雷帕霉素可能会增加肝动脉栓塞及伤口并发症的发生；近年的一项随机对照研究[25]表明，雷帕霉素仅能改善肝癌肝移植术后 3～5 年的生存，而不能降低 5 年后的复发风险。因此，对于雷帕霉素在肝移植中的应用还存在一定争议，但是多数研究结果显示，雷帕霉素确实能降低肝癌肝移植术后的复发风险。但是在本例患者的诊治过程中，并没有使用雷帕霉素。结合目前文献结果，对于肝癌肝移植术后有高危复发因素的患者，在与患者充分沟通并取得知情同意后，应考虑使用雷帕霉素，以降低患者的肝癌复发风险，这也是在今后的临床工作中需要注意的问题。另外，笔者在患者肝癌复发后予以皮下注射胸腺肽 α1 处理，其理论基础在于，有文献[26-27]报道，胸腺肽 α1 可改善肿瘤患者的预后，例如结肠癌、肺癌等。此外，笔者所在医院的 1 项回顾性研究[28]亦发现胸腺肽 α1 可提高小肝癌患者术后的总生存率并延缓复发。但是，胸腺肽 α1 属于免疫调节剂，有潜在增强免疫功能的作用，有诱发排斥反应的风险，通常不应用于移植患者。有文献[29]报道，胸腺肽 α1 可促进淋巴细胞分化，修复细胞免疫，在肾移植术后巨细胞病毒感染引起的重症肺炎的治疗中具有良好疗效，且并不增加急性排斥反应的风险。亦有文献[30]报道，在肝移植术后使用胸腺肽 α1 可提高患者的细胞免疫功能，但并不增加急性排斥反应的风险。但是，目前缺乏胸腺肽 α1 在移植术后防治肿瘤复发方面的临床研究，对于是否诱发排斥反应亦缺乏大宗数据的临床研究，未来可联合动物实验及临床实践，进一步明确肝移植术后胸腺肽 α1 与排斥反应的关系及其详细机理，为肝移植术后感染，以及肝癌和肝炎的复发难题提供解决思路。
肝移植后肝癌复发多在 2 年内，但亦可在 5 年甚至 10 年以后，复发时多为临床前期，无明显症状，早期发现并予治疗可延长患者生命，因而规律随访尤为必要。随访复查时应重视 AFP 等肿瘤标志物对肿瘤复发的指导意义。肝癌肝移植后晚期复发可能有一个惰性进展的过程，以稳定的 MDT 团队为基础，开展多学科、个体化的治疗是改善此类患者预后的关键。
致谢：感谢赛生医药（中国）有限公司对该栏目的大力支持。
原发性肝癌（以下简称肝癌）位居我国常见恶性肿瘤的第 4 位，严重威胁着国民的健康[1]。肝癌的治疗方式包括肝移植、肝切除、消融治疗、肝动脉化疗栓塞（trans- hepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）、放化疗、靶向药物治疗、免疫治疗等。由于肝癌本身的复杂性以及潜在可能有效的治疗手段较多，目前国际上推荐由多学科诊疗团队为复杂肝癌患者提供综合治疗方案[2]。四川大学华西医院肝脏外科自 2015 年开始即开展了肝癌 MDT 综合治疗讨论，已为数百例复杂肝癌患者提供了个体化优选治疗策略。笔者现就 1 例因肝癌行肝移植手术、术后出现胰体尾部转移的复杂病例的诊治过程报道如下。
1 临床资料
患者，男，66 岁。本次入院时的体质量指数（BMI）为20 kg/m2，美国麻醉医师协会分级（American society of anesthesiologists，ASA）为Ⅰ级，身体状况（physical status，PS）评分为 0 分。患者初次就诊时间为 10 年前（2006 年 6 月），因“体检发现肝占位病变 1 周”收入四川大学华西医院治疗，入院时体格检查无特殊阳性发现。辅助检查中，肿瘤标志物：甲胎蛋白（alpha fetal protein，AFP）912 μg/L；肝功能：总胆红素 35 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶 50 U/L，白蛋白 34 g/L；乙肝标志物：HBsAg、HBeAb 及 HBcAb 阳性，HBV-DNA<1×103 U/L。上腹部增强 CT 检查显示：肝右叶肿块，约 6.1 cm×5.5 cm 大，考虑原发性肝癌的可能性大，遂行 TACE 治疗，并于 1 个月后（2006 年 7 月）行同种异体肝移植术，术后病理学检查证实为肝细胞癌伴脉管内癌栓形成，术后予他克莫司和吗替麦考酚酯抗排斥治疗，患者于门诊规律复诊。肝移植术后 7 年（2013 年 8 月），患者因发现胰周占位病变二次入院，入院后查肿瘤标志物：AFP为 228 μg/L；MRI 检查提示胰头右前上方和小网膜囊区有一约 4.9 cm×4.5 cm 大的软组织信号肿块（图 1a），遂行腹膜后肿瘤切除术，术后病理学检查证实切除的病灶为肝细胞癌淋巴结转移，术后予口服索拉非尼及皮下注射胸腺肽 α1 治疗。第 2 次术后 32 个月（2016 年 4 月），患者因发现肝脏占位病变再次入院，上腹部增强 CT 检查提示肝右前叶上段近膈面一 1.8 cm×1.6 cm 大的低密度区，动脉期似有强化，门静脉期轻度强化，考虑肝癌复发（图 1b–图 1c），复查肿瘤标志物 AFP 为 24 μg/L，遂行人工胸水辅助下肝癌经皮射频消融术，射频术后 1 个月 AFP 下降至 7 μg/L。射频消融术后 6 个月（2016 年 10 月）查 AFP 为 25 μg/L，进一步行 MRI 检查提示胰体尾占位。笔者遂整理患者资料，提请肝癌 MDT 讨论。
图1
示患者诊治过程中肝脏或上腹部 MRI 及 CT 检查结果
a：为肝移植术后 7 年（2013 年 3 月）肝脏 MRI检查结果，见胰头右前上方及小网膜囊区占位（白箭）；b 和 c：为第 2 次术后 32 个月（2016 年 4 月）的肝脏 CT 检查结果，动脉期（b）和门静脉期（c）见肝右前叶上段近膈面占位（白箭）；d 和 e：为射频消融术后 6 个月（2016 年 10 月）上腹部 MRI 检查结果，见肝右叶类圆形占位（d，白箭）及胰腺体尾部占位（e，白箭）
图2
示肝移植术后 10 年（2016 年 11 月 3 日）手术切除的肿瘤的大体标本及病理学改变
a 和 b：为大体标本的直视图（a）和剖面图（b），白箭所指处为肿瘤；c 和 d：为切除的胰腺体尾部占位病变的病理学检查结果，低倍镜（c，HE ×40）和高倍镜（d，HE ×400）下见肝细胞癌细胞
2 MDT 讨论
MDT 讨论时间为 2016 年 10 月 24 日，参加科室包括肿瘤科、放疗科、影像科及肝脏外科。
2.1 影像科医生
影像科陈卫霞教授认为，从患者增强 MRI 图像可以看出（图 1d–图 1e），肝脏形态规则，肝右叶类圆形占位于增强扫描相时未见明显强化，弥散未见受限，多系射频术后改变；而胰腺体尾部占位于增强扫描时相呈不均匀强化，弥散受限，多系肿瘤性病变，结合患者病史，转移灶可能性大。
2.2 肿瘤科
肿瘤科李志平教授认为，患者系肝癌肝移植术后，术后长期规律口服免疫抑制剂，血清学检查发现 AFP 升高，为 25 μg/L，结合 MRI 特异性表现，考虑主要诊断为胰体尾占位：肝癌肝移植术后复发。应进一步查正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查以评估全身他处是否有转移灶，若评估后胰体尾病灶为寡病灶，可考虑外科手术切除；若评估后发现他处亦有可疑病灶，应考虑全身系统性治疗；患者在口服索拉非尼治疗过程中发生肿瘤进展，应考虑更换索拉非尼为瑞戈非尼。
2.3 肝脏外科
肝脏外科文天夫教授：同意李志平教授意见，目前考虑诊断为胰体尾占位、肝癌肝移植术后复发，且患者系肝癌肝移植术后再次复发，若全身评估后胰体尾病灶为寡病灶，根据目前文献报道，积极的手术治疗可能为患者带来生存获益。结合影像学检查可见病灶位于胰腺体尾部，未侵犯肠系膜上血管，腹腔内亦未见明显增大淋巴结，虽然患者已有多次腹部手术病史，仍具有手术切除指征。应与患者及家属充分沟通，积极手术。
2.4 放疗科
放疗科王辛副教授：同意文天夫教授意见，若胰体尾病灶为寡病灶且外科评估后为可切除性，应积极手术，暂不考虑放疗。
2.5 MDT 结论
患者主要诊断为胰体尾占位、肝癌肝移植术后复发。下一步应进行全身性肿瘤学评估，若能除外他处转移，限期行胰体尾部切除。
3 围手术期处理
除胰体尾病灶外，PET-CT 检查未见他处确切转移灶。因患者有多次腹部手术史，遂于术前 1 d 口服洗肠液行肠道准备。
4 结果
患者于肝癌肝移植术后 10 年（ 2016 年 11 月 3 日）于全身麻醉下施行了“胰体尾切除术+脾切除术+肠粘连松解术”。术中见：腹腔致密粘连，腹腔肿物位于胰腺体部，约 4 cm×4 cm×3 cm 大，表面呈菜花样改变，肿瘤向后上方侵及脾血管（图 2a–图 2b）。手术顺利，手术时间为 200 min，术中出血约 200 mL，术后患者恢复顺利，无明显并发症发生，于术后第 6 天出院。术后病理学诊断：肿瘤侵及胰腺实质。肿瘤组织免疫组化检查结果显示：CK8（+）、GPC-3（+）、GS（+）、PSK（±）、HCC（±）、AFP（–）、TTF-1（–）、HMB45（–）、CDX2（–）、CgA（–）、MART-1（–）、CD34（–），结合病史，支持为肝细胞癌；胰腺断端及脾脏未见癌细胞累及（图 2c–图 2d）。该例患者术后获随访至 2018 年 5 月（最后 1 次手术后 18 个月），随访期间查 AFP 正常，腹部 CT 检查未见复发。继续随访。
5 讨论
巴塞罗那（BCLC）分期推荐 A 期且肝功能稍差的患者接受肝移植术[2]。而在肝移植等待期间，TACE 治疗是最重要的桥接治疗之一，TACE 通过对肿瘤动脉栓塞以及局部化疗的方式，可延缓肿瘤进展[3-4]。亦有研究者[5]认为，对 TACE 治疗应答较好的患者接受肝移植后发生肿瘤复发的比例较无应答者更低，进而推荐将肿瘤对 TACE 治疗的反应性作为肝癌肝移植的标准之一。本例患者首次治疗时肝癌为单发，直径约 6 cm，根据 BCLC 分期为 A 期，肝功能 Child-Pugh 分级为 A 级，此时首选的治疗方式为肝切除，但患者的肝移植意愿强烈，经与其反复沟通后决定行肝移植手术，在等待期间，予 TACE 治疗以控制肿瘤的进展。患者接受 TACE 治疗后 1 个月 AFP 水平下降，表现为对 TACE 治疗应答良好，并在肝移植术后取得了超过 10 年的生存时间，也印证了对 TACE 应答情况可预测肝移植预后这一观点。
尽管肝移植可为肝癌患者带来高达 70% 的5 年生存率，然而接近 20% 的肝癌患者肝移植术后会出现肿瘤复发，复发大多是发生在术后 2 年内，亦通常被定义为早期复发，5 年之后复发者少见[6-7]。肝癌肝移植后复发的高危因素包括肿瘤大小、分化程度、肿瘤数目、有无血管侵犯等，高危因素越多，复发风险越大。本例患者存在影响复发的两大因素：存在微血管癌栓及肿瘤直径超过 5 cm。肝癌肝移植术后若发现腹腔占位，应充分结合病史、查体及辅助检查结果，首先应区分是原发还是肝癌复发/转移。本例患者具有肝癌复发的高危因素，有免疫抑制的基本背景，AFP 升高而胰腺癌相关的肿瘤标志物不高，应首先考虑肝癌转移而非胰腺体尾部原发性肿瘤。其次，还应进一步鉴别肝癌转移和肝癌腹腔内种植，二者的发生具有明显区别，肝癌术后腹腔内种植较为罕见，通常与术中肝癌破裂有关，且种植部位通常为网膜[8-9]，亦有文献[10]报道了肝癌消融治疗后发生针道种植的病例。基于此，本病例应考虑为肝癌肝移植术后胰腺体尾部转移可能性更大。
影响肝移植术后肿瘤复发患者生存的因素包括大血管侵犯、分化程度、可切除性、是否存在骨转移等[11]。肝癌肝移植术后肿瘤复发患者的预后通常较差，据文献[6]报道，中位生存时间为 8.7～24.5 个月。文献[12-13]报道，肝移植术后复发的间隔时间是患者长期生存的重要影响因素，早期复发的模式常为肝内复发，而晚期复发的模式常为肝外转移；与晚期复发相比，早期复发患者的远期预后更差，可能与晚期复发者肿瘤生长呈惰性有关。本例患者于肝移植术后 7 年复发，属于晚期复发，随访过程中，虽然反复复发、转移，但已取得复发后约 5 年的生存时间，与既往文献[6, 12-13]报道的结论相吻合。另外，肝癌肝移植术后复发部位倾向表现为肝外转移及全身播散，且该比例较肝切除后肝外转移的比例更高，可能与肝移植患者的免疫抑制状态有关[14]，甚至有研究[15]表明，在免疫抑制状态下肝移植术后复发肝癌的生长进程快、侵袭性更高。
肝癌肝移植术后复发的治疗方法仍包括切除、消融、TACE、放化疗、全身治疗等[16]。总体来看，肝外孤立复发肿瘤的首选治疗为手术切除、消融或放疗，通常应联合其他全身治疗方案，例如索拉非尼，因为复发后以手术为主的综合治疗可能带来更多的生存获益[11-17]。目前，防止肿瘤复发的策略包括索拉非尼、降低钙调磷酸酶抑制剂用量、使用雷帕霉素抗排斥等，综合运用可能产生叠加效应[18-19]。
虽然此例患者已取得超过 10 年（复发后超过4 年）的生存期，但在整个治疗过程中，笔者也发现了临床工作中存在的不足。以钙调磷酸酶抑制剂为主的免疫抑制方案是肝移植术后抗排斥治疗的经典方案[20]，然而，钙调磷酸酶抑制剂可促进血管生成及增强肿瘤细胞的侵袭性，文献[21]报道，肝移植术后肝癌复发的风险与钙调磷酸酶抑制剂的剂量密切相关。雷帕霉素作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂的代表药物，具有抑制血管生成及肿瘤细胞增殖的作用[22]。近年来有研究者[23]认为，肝癌肝移植使用雷帕霉素抗排斥治疗可降低肝癌复发的风险。亦有研究者[24]认为，肝移植术后早期使用雷帕霉素可能会增加肝动脉栓塞及伤口并发症的发生；近年的一项随机对照研究[25]表明，雷帕霉素仅能改善肝癌肝移植术后 3～5 年的生存，而不能降低 5 年后的复发风险。因此，对于雷帕霉素在肝移植中的应用还存在一定争议，但是多数研究结果显示，雷帕霉素确实能降低肝癌肝移植术后的复发风险。但是在本例患者的诊治过程中，并没有使用雷帕霉素。结合目前文献结果，对于肝癌肝移植术后有高危复发因素的患者，在与患者充分沟通并取得知情同意后，应考虑使用雷帕霉素，以降低患者的肝癌复发风险，这也是在今后的临床工作中需要注意的问题。另外，笔者在患者肝癌复发后予以皮下注射胸腺肽 α1 处理，其理论基础在于，有文献[26-27]报道，胸腺肽 α1 可改善肿瘤患者的预后，例如结肠癌、肺癌等。此外，笔者所在医院的 1 项回顾性研究[28]亦发现胸腺肽 α1 可提高小肝癌患者术后的总生存率并延缓复发。但是，胸腺肽 α1 属于免疫调节剂，有潜在增强免疫功能的作用，有诱发排斥反应的风险，通常不应用于移植患者。有文献[29]报道，胸腺肽 α1 可促进淋巴细胞分化，修复细胞免疫，在肾移植术后巨细胞病毒感染引起的重症肺炎的治疗中具有良好疗效，且并不增加急性排斥反应的风险。亦有文献[30]报道，在肝移植术后使用胸腺肽 α1 可提高患者的细胞免疫功能，但并不增加急性排斥反应的风险。但是，目前缺乏胸腺肽 α1 在移植术后防治肿瘤复发方面的临床研究，对于是否诱发排斥反应亦缺乏大宗数据的临床研究，未来可联合动物实验及临床实践，进一步明确肝移植术后胸腺肽 α1 与排斥反应的关系及其详细机理，为肝移植术后感染，以及肝癌和肝炎的复发难题提供解决思路。
肝移植后肝癌复发多在 2 年内，但亦可在 5 年甚至 10 年以后，复发时多为临床前期，无明显症状，早期发现并予治疗可延长患者生命，因而规律随访尤为必要。随访复查时应重视 AFP 等肿瘤标志物对肿瘤复发的指导意义。肝癌肝移植后晚期复发可能有一个惰性进展的过程，以稳定的 MDT 团队为基础，开展多学科、个体化的治疗是改善此类患者预后的关键。
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