引用本文： 高军, 李富良, 何旭. Ⅱ/Ⅲ型胃食管结合部腺癌淋巴结转移的影响因素及其对预后的影响. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(11): 1327-1331. doi: 10.7507/1007-9424.201806013 复制
胃食管结合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）患者的发病率在过去的几十年中一直在升高[1-3]，同时 AEG 被认为是一种特殊类型的消化道肿瘤[4-5]，主要是其血行转移和淋巴侵犯出现得较早，即使通过手术、化疗等治疗手段，AEG 患者的 5 年生存率也较低[6-7]。手术治疗被认为是治疗 AEG 患者最佳的方法[8-10]。关于 AEG 的分型，目前最认可的是 Siewert 分型，Ⅰ型肿瘤位于食管胃结合部（the esophagogastric junction，EGJ）上方 1～5 cm，Ⅱ型肿瘤位于 EGJ 上方 1 cm（含 1 cm）到下方 2 cm（含 2 cm）之间，Ⅲ型肿瘤位于 EGJ 下方 2～5 cm[11]。由于肿瘤位置的特殊性，AEG 的生物学行为与其他肿瘤不同，尤其是淋巴结转移出现得较早，但是关于淋巴结的清扫范围仍有争议[12-13]。近年来随着微创理念和快速康复外科的兴起，能够对 AEG 患者的淋巴结清扫达到精准治疗，这是提高患者生存质量的重要手段。笔者所在单位科室属于普外科，主要收治 Siewert Ⅱ/Ⅲ型（后文直接简称Ⅱ/Ⅲ型）的 AEG 患者并予以手术治疗，因此本研究主要分析 Ⅱ/Ⅲ型 AEG 淋巴结转移的危险因素，以争取为这类患者的治疗提供一定的理论依据。
1 资料和方法
1.1 纳入和排除标准
纳入标准：① 患者均经病理学检查证实为 AEG Ⅱ/Ⅲ型；② 接受手术切除，且行 D2 淋巴结清扫。排除标准：① 患者术前已行新辅助放化疗；② 有同时或异时的多原发性肿瘤或者患者多处转移而无法行根治术；③ 伴随其他较严重的疾病；④ 出现恶病质、大出血等严重并发症。
1.2 临床资料
回顾性收集 2010 年 1 月至 2013 年 1 月期间十堰市中医医院收治的 49 例Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的临床病理学资料。男 43 例，女 6 例；年龄 40～76 岁，中位年龄为 62 岁，其中<60 岁者 21 例，≥60 岁者 28 例；肿瘤直径 1～9 cm，平均 4.0 cm，其中<2 cm 者 5 例，≥2 cm 者 44 例；Ⅱ型 36 例，Ⅲ型 13 例；大体形态：隆起型 5 例，扁平型 4 例，凹陷型 40 例；手术方式：近端胃切除 18 例，全胃切除 31 例；浸润深度（T 分期）：T1 期 4 例，T2 期 5 例，T3 期 22 例，T4 期 18 例；N 分期：N0 期 17 例，N1 期 8 例，N2 期 7 例，N3 期 17 例；均未发生远处转移（M0 期）；TNM 分期：Ⅰ期 9 例，Ⅱ期 15 例，Ⅲ期 25 例；有癌结节 1 例，无癌结节 48 例；有脉管癌栓 24 例，无脉管癌栓 25 例；分化程度：分化 24 例（高分化 11 例，中等分化 13 例），未分化 25 例（差分化 21 例，黏液细胞癌 3 例，印戒细胞癌 1 例）；合并高血压 18 例，合并糖尿病 9 例。术前所有患者均行胃镜、CT、腹部超声和上消化道造影检查，并经术后病理学检查证实为Ⅱ/Ⅲ型 AEG。所有的患者均行 D2 淋巴结清扫，并且淋巴结清扫数目≥15 枚/例。在淋巴结清扫过程中，淋巴结清扫平均数目为 24 枚/例（15～31 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 8枚/例（4～16 枚/例）。其中，<60 岁者的淋巴结清扫平均数目为 21 枚/例（15～29 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 7 枚/例（4～11 枚/例）；≥60 岁患者的淋巴结平均清扫数目为 27 枚/例（18～31 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 9 枚/例（6～16 枚/例）。男性患者的淋巴结清扫平均数目为 22 枚/例（ 15～30 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 7 枚/例（4～13 枚/例）；女性患者淋巴结平均清扫数目为 26 枚/例（17～31 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 10 枚/例（5～16 枚/例）。Ⅱ型 AEG 患者的淋巴结清扫平均数目为 23 枚/例（15～28枚/例），阳性淋巴结平均数目为 9 枚/例（ 5～16枚/例）；Ⅲ型 AEG 患者的淋巴结平均清扫数目为 25 枚/例（16～31 枚/例），阳性淋巴结平均数目为7 枚/例（4～14 枚/例）。所有的患者签署知情同意书。
1.3 随访
本研究的 TNM 分期以“国际抗癌联盟”建议的指南[14]为依据。术后对所有纳入患者进行随访，随访方式为门诊复查或电话随访等。总生存期指患者手术至死亡或随访截止的时间，本研究的随访截止时间为 2018 年 1 月 1 日。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 20.0 统计软件进行数据分析。淋巴结转移危险因素的单因素分析采用成组 χ2 检验，多因素分析采用非条件 logistic 回归模型；采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存曲线比较采用 log-rank 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 淋巴结转移的影响因素分析
2.1.1 单因素分析
49 例Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者中，有 32 例发生淋巴结转移，占 65.3%。单因素分析结果显示，Ⅱ/Ⅲ型 AGE 淋巴结转移的影响因素包括：肿瘤直径（P=0.001）、T 分期（P<0.001）、脉管癌栓（P=0.009）和分化类型（P=0.027），肿瘤直径≥2 cm 相对于<2 cm 者，脉管癌栓阳性相对于阴性者，未分化型相对于分化型者，前者的淋巴结转移率均较高，且 T 分期越晚，淋巴结转移率越高；但淋巴结转移与患者的性别、年龄、肿瘤位置、大体形态、手术方式、TNM 分期及癌结节情况均无关（P>0.05），具体见表 1。
表1
Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者淋巴结转移的影响因素的单因素分析结果
2.1.2 多因素非条件 logistic 回归分析
根据单因素分析结果和专业知识，选择纳入多因素分析模型的变量。多因素非条件 logistic 回归分析结果显示，肿瘤直径（P=0.008）、T 分期（P=0.019）和脉管癌栓（P=0.020）和分化程度（P=0.017）均是淋巴结转移的影响因素，肿瘤直径≥2 cm 相对于<2 cm 者、T3+T4 期相对于 T1+T2 期者，有脉管癌栓相对于无脉管癌栓者，未分化型相对于分化型者，前者的淋巴结转移率较高。具体见表 2。
表2
Ⅱ/Ⅲ型 AGE 淋巴结转移危险因素的多因素分析结果
2.2 淋巴结转移对Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者预后的影响
本组患者获访 49 例，随访时间 8～93 个月，中位数为 75个月。随访期间复发8 例，行化疗，预后不好，全部死亡；死亡 18 例，8 例复发死亡，10 例死于术后并发症和恶病质。log-rank 检验结果显示，无淋巴结转移的Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者的生存情况优于淋巴结转移者（χ2=7.787，P=0.005），见图 1。
图1
示淋巴结转移阳性和阴性Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者的生存曲线
3 讨论
由于快速康复外科的发展，准确评估淋巴结转移能够为手术切除范围和治疗提供较大的指导。本研究回顾性分析了 49 例 Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的临床病理学特征，并探索了淋巴结转移的危险因素，结果发现，肿瘤直径、T 分期、分化程度和脉管癌栓是淋巴结转移的危险因素。Nomura 等[15]指出，侵犯黏膜层的胃癌的淋巴结转移发生率（1%～6%）低于黏膜下癌（14%～25%），但是这仅限于早期胃癌。本研究结果表明，T1 期Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的淋巴结转移率为 0，低于进展期胃癌，与其他研究[16]结果相类似。Yasuda 等[17]指出，肿瘤侵犯的深度≤0.3 mm 时，患者并没有出现淋巴结转移；肿瘤侵犯深度为 0.3～1 mm 和>1 mm 时，淋巴结转移率分别为 14% 和 19%，这可能的原因是，黏膜下层有更多的淋巴和血管暴露，癌细胞有更多的机会侵犯，然后导致淋巴结转移。
分化类型决定肿瘤的生物学行为，低分化类型有更高的淋巴结转移率，原因是因为，低分化类型的肿瘤有更高的异质性，导致更高的肿瘤侵犯行为。另外本研究结果还表明，24 例脉管癌栓患者中有 20 例出现淋巴结转移，淋巴结转移率高于未发生脉管癌栓者，其原因可能是，由于脉管癌栓有内皮细胞，而内皮细胞由毛细淋巴基底膜和外膜细胞组成，淋巴毛细血管比毛细血管有更高的通透性，使它们更容易发生淋巴结转移。脉管癌栓在手术前是较难诊断的，所以其他的影响淋巴结转移的危险因素，包括肿瘤直径、组织学类型和侵犯深度能够提供相对有价值的信息。
有研究[18]指出，肿瘤直径也是影响 AEG 淋巴结转移的危险因素。当肿瘤直径小于 1 cm 时，淋巴结转移率为 2.8%，而肿瘤直径为 1.1～2.0 cm 或大于 2.0 cm 时，淋巴结转移率分别增加到 7.0% 和 19.4%[19]。本研究结果表明，肿瘤直径是影响淋巴结转移的独立的风险因素。然而，由于本研究的样本量较小，尚需要更高质量和大样本研究去证实研究结论。
术后 AEG 患者的 5 年生存率为 18%～50%[19]，淋巴结转移是影响 AEG 患者预后的非常重要的一项因素[20]。本研究的随访结果显示，没有淋巴结转移患者的生存情况较有淋巴结转移患者好，且有相关研究者[21]指出，AEG 患者术后的平均存活时间与淋巴结清扫的的数量无关，但与患者的 pN 分期相关。然而，Matsuda 等[22]指出，淋巴结转移的数量和转移的站是 AEG 患者术后预后的重要影响因素，淋巴结转移的数量和侵犯淋巴结站数量多者，5 年生存率较低。还有其他国内外研究[20, 23]也表明，淋巴结侵犯数量和侵犯淋巴结范围是影响预后的重要因素。
对于Ⅱ/Ⅲ型 AEG，手术方法的适当选择依赖于准确评估肿瘤的浸润深度、组织学类型和手前淋巴结转移的数量及范围。通过 CT 或超声内镜可以实现这一评估，如果有必要需进行活检，以制定一个合理的手术方法。对于有高危因素的患者需行根治性全胃切除术和标准 D2 淋巴结切除术。
本研究结果表明，肿瘤直径、T 分期、分化程度和脉管癌栓是Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者淋巴结转移的影响因素，且淋巴结没有发生转移患者的生存情况优于发生淋巴结转移患者。但本研究存在以下研究局限：首先本研究的样本量较小，需要更多的高质量的研究或随机对照试验进一步探索Ⅱ/Ⅲ型 AEG 淋巴结转移的危险因素及其预后；此外，本研究可能有其他潜在的混杂因素，可能对研究结果造成一定的影响。
胃食管结合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）患者的发病率在过去的几十年中一直在升高[1-3]，同时 AEG 被认为是一种特殊类型的消化道肿瘤[4-5]，主要是其血行转移和淋巴侵犯出现得较早，即使通过手术、化疗等治疗手段，AEG 患者的 5 年生存率也较低[6-7]。手术治疗被认为是治疗 AEG 患者最佳的方法[8-10]。关于 AEG 的分型，目前最认可的是 Siewert 分型，Ⅰ型肿瘤位于食管胃结合部（the esophagogastric junction，EGJ）上方 1～5 cm，Ⅱ型肿瘤位于 EGJ 上方 1 cm（含 1 cm）到下方 2 cm（含 2 cm）之间，Ⅲ型肿瘤位于 EGJ 下方 2～5 cm[11]。由于肿瘤位置的特殊性，AEG 的生物学行为与其他肿瘤不同，尤其是淋巴结转移出现得较早，但是关于淋巴结的清扫范围仍有争议[12-13]。近年来随着微创理念和快速康复外科的兴起，能够对 AEG 患者的淋巴结清扫达到精准治疗，这是提高患者生存质量的重要手段。笔者所在单位科室属于普外科，主要收治 Siewert Ⅱ/Ⅲ型（后文直接简称Ⅱ/Ⅲ型）的 AEG 患者并予以手术治疗，因此本研究主要分析 Ⅱ/Ⅲ型 AEG 淋巴结转移的危险因素，以争取为这类患者的治疗提供一定的理论依据。
1 资料和方法
1.1 纳入和排除标准
纳入标准：① 患者均经病理学检查证实为 AEG Ⅱ/Ⅲ型；② 接受手术切除，且行 D2 淋巴结清扫。排除标准：① 患者术前已行新辅助放化疗；② 有同时或异时的多原发性肿瘤或者患者多处转移而无法行根治术；③ 伴随其他较严重的疾病；④ 出现恶病质、大出血等严重并发症。
1.2 临床资料
回顾性收集 2010 年 1 月至 2013 年 1 月期间十堰市中医医院收治的 49 例Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的临床病理学资料。男 43 例，女 6 例；年龄 40～76 岁，中位年龄为 62 岁，其中<60 岁者 21 例，≥60 岁者 28 例；肿瘤直径 1～9 cm，平均 4.0 cm，其中<2 cm 者 5 例，≥2 cm 者 44 例；Ⅱ型 36 例，Ⅲ型 13 例；大体形态：隆起型 5 例，扁平型 4 例，凹陷型 40 例；手术方式：近端胃切除 18 例，全胃切除 31 例；浸润深度（T 分期）：T1 期 4 例，T2 期 5 例，T3 期 22 例，T4 期 18 例；N 分期：N0 期 17 例，N1 期 8 例，N2 期 7 例，N3 期 17 例；均未发生远处转移（M0 期）；TNM 分期：Ⅰ期 9 例，Ⅱ期 15 例，Ⅲ期 25 例；有癌结节 1 例，无癌结节 48 例；有脉管癌栓 24 例，无脉管癌栓 25 例；分化程度：分化 24 例（高分化 11 例，中等分化 13 例），未分化 25 例（差分化 21 例，黏液细胞癌 3 例，印戒细胞癌 1 例）；合并高血压 18 例，合并糖尿病 9 例。术前所有患者均行胃镜、CT、腹部超声和上消化道造影检查，并经术后病理学检查证实为Ⅱ/Ⅲ型 AEG。所有的患者均行 D2 淋巴结清扫，并且淋巴结清扫数目≥15 枚/例。在淋巴结清扫过程中，淋巴结清扫平均数目为 24 枚/例（15～31 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 8枚/例（4～16 枚/例）。其中，<60 岁者的淋巴结清扫平均数目为 21 枚/例（15～29 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 7 枚/例（4～11 枚/例）；≥60 岁患者的淋巴结平均清扫数目为 27 枚/例（18～31 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 9 枚/例（6～16 枚/例）。男性患者的淋巴结清扫平均数目为 22 枚/例（ 15～30 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 7 枚/例（4～13 枚/例）；女性患者淋巴结平均清扫数目为 26 枚/例（17～31 枚/例），阳性淋巴结平均数目为 10 枚/例（5～16 枚/例）。Ⅱ型 AEG 患者的淋巴结清扫平均数目为 23 枚/例（15～28枚/例），阳性淋巴结平均数目为 9 枚/例（ 5～16枚/例）；Ⅲ型 AEG 患者的淋巴结平均清扫数目为 25 枚/例（16～31 枚/例），阳性淋巴结平均数目为7 枚/例（4～14 枚/例）。所有的患者签署知情同意书。
1.3 随访
本研究的 TNM 分期以“国际抗癌联盟”建议的指南[14]为依据。术后对所有纳入患者进行随访，随访方式为门诊复查或电话随访等。总生存期指患者手术至死亡或随访截止的时间，本研究的随访截止时间为 2018 年 1 月 1 日。
1.4 统计学方法
采用 SPSS 20.0 统计软件进行数据分析。淋巴结转移危险因素的单因素分析采用成组 χ2 检验，多因素分析采用非条件 logistic 回归模型；采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存曲线比较采用 log-rank 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 淋巴结转移的影响因素分析
2.1.1 单因素分析
49 例Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者中，有 32 例发生淋巴结转移，占 65.3%。单因素分析结果显示，Ⅱ/Ⅲ型 AGE 淋巴结转移的影响因素包括：肿瘤直径（P=0.001）、T 分期（P<0.001）、脉管癌栓（P=0.009）和分化类型（P=0.027），肿瘤直径≥2 cm 相对于<2 cm 者，脉管癌栓阳性相对于阴性者，未分化型相对于分化型者，前者的淋巴结转移率均较高，且 T 分期越晚，淋巴结转移率越高；但淋巴结转移与患者的性别、年龄、肿瘤位置、大体形态、手术方式、TNM 分期及癌结节情况均无关（P>0.05），具体见表 1。
表1
Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者淋巴结转移的影响因素的单因素分析结果
2.1.2 多因素非条件 logistic 回归分析
根据单因素分析结果和专业知识，选择纳入多因素分析模型的变量。多因素非条件 logistic 回归分析结果显示，肿瘤直径（P=0.008）、T 分期（P=0.019）和脉管癌栓（P=0.020）和分化程度（P=0.017）均是淋巴结转移的影响因素，肿瘤直径≥2 cm 相对于<2 cm 者、T3+T4 期相对于 T1+T2 期者，有脉管癌栓相对于无脉管癌栓者，未分化型相对于分化型者，前者的淋巴结转移率较高。具体见表 2。
表2
Ⅱ/Ⅲ型 AGE 淋巴结转移危险因素的多因素分析结果
2.2 淋巴结转移对Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者预后的影响
本组患者获访 49 例，随访时间 8～93 个月，中位数为 75个月。随访期间复发8 例，行化疗，预后不好，全部死亡；死亡 18 例，8 例复发死亡，10 例死于术后并发症和恶病质。log-rank 检验结果显示，无淋巴结转移的Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者的生存情况优于淋巴结转移者（χ2=7.787，P=0.005），见图 1。
图1
示淋巴结转移阳性和阴性Ⅱ/Ⅲ型 AGE 患者的生存曲线
3 讨论
由于快速康复外科的发展，准确评估淋巴结转移能够为手术切除范围和治疗提供较大的指导。本研究回顾性分析了 49 例 Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的临床病理学特征，并探索了淋巴结转移的危险因素，结果发现，肿瘤直径、T 分期、分化程度和脉管癌栓是淋巴结转移的危险因素。Nomura 等[15]指出，侵犯黏膜层的胃癌的淋巴结转移发生率（1%～6%）低于黏膜下癌（14%～25%），但是这仅限于早期胃癌。本研究结果表明，T1 期Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者的淋巴结转移率为 0，低于进展期胃癌，与其他研究[16]结果相类似。Yasuda 等[17]指出，肿瘤侵犯的深度≤0.3 mm 时，患者并没有出现淋巴结转移；肿瘤侵犯深度为 0.3～1 mm 和>1 mm 时，淋巴结转移率分别为 14% 和 19%，这可能的原因是，黏膜下层有更多的淋巴和血管暴露，癌细胞有更多的机会侵犯，然后导致淋巴结转移。
分化类型决定肿瘤的生物学行为，低分化类型有更高的淋巴结转移率，原因是因为，低分化类型的肿瘤有更高的异质性，导致更高的肿瘤侵犯行为。另外本研究结果还表明，24 例脉管癌栓患者中有 20 例出现淋巴结转移，淋巴结转移率高于未发生脉管癌栓者，其原因可能是，由于脉管癌栓有内皮细胞，而内皮细胞由毛细淋巴基底膜和外膜细胞组成，淋巴毛细血管比毛细血管有更高的通透性，使它们更容易发生淋巴结转移。脉管癌栓在手术前是较难诊断的，所以其他的影响淋巴结转移的危险因素，包括肿瘤直径、组织学类型和侵犯深度能够提供相对有价值的信息。
有研究[18]指出，肿瘤直径也是影响 AEG 淋巴结转移的危险因素。当肿瘤直径小于 1 cm 时，淋巴结转移率为 2.8%，而肿瘤直径为 1.1～2.0 cm 或大于 2.0 cm 时，淋巴结转移率分别增加到 7.0% 和 19.4%[19]。本研究结果表明，肿瘤直径是影响淋巴结转移的独立的风险因素。然而，由于本研究的样本量较小，尚需要更高质量和大样本研究去证实研究结论。
术后 AEG 患者的 5 年生存率为 18%～50%[19]，淋巴结转移是影响 AEG 患者预后的非常重要的一项因素[20]。本研究的随访结果显示，没有淋巴结转移患者的生存情况较有淋巴结转移患者好，且有相关研究者[21]指出，AEG 患者术后的平均存活时间与淋巴结清扫的的数量无关，但与患者的 pN 分期相关。然而，Matsuda 等[22]指出，淋巴结转移的数量和转移的站是 AEG 患者术后预后的重要影响因素，淋巴结转移的数量和侵犯淋巴结站数量多者，5 年生存率较低。还有其他国内外研究[20, 23]也表明，淋巴结侵犯数量和侵犯淋巴结范围是影响预后的重要因素。
对于Ⅱ/Ⅲ型 AEG，手术方法的适当选择依赖于准确评估肿瘤的浸润深度、组织学类型和手前淋巴结转移的数量及范围。通过 CT 或超声内镜可以实现这一评估，如果有必要需进行活检，以制定一个合理的手术方法。对于有高危因素的患者需行根治性全胃切除术和标准 D2 淋巴结切除术。
本研究结果表明，肿瘤直径、T 分期、分化程度和脉管癌栓是Ⅱ/Ⅲ型 AEG 患者淋巴结转移的影响因素，且淋巴结没有发生转移患者的生存情况优于发生淋巴结转移患者。但本研究存在以下研究局限：首先本研究的样本量较小，需要更多的高质量的研究或随机对照试验进一步探索Ⅱ/Ⅲ型 AEG 淋巴结转移的危险因素及其预后；此外，本研究可能有其他潜在的混杂因素，可能对研究结果造成一定的影响。
