引用本文： 管小青, 郑向欣, 顾书成, 袁牧, 吴骥, 江小玲, 侍孝红, 牛磊, 郑中峰, 陆锡燕. 多学科团队在晚期特殊类型甲状腺癌诊治中的应用价值. 中国普外基础与临床杂志, 2018, 25(9): 1115-1120. doi: 10.7507/1007-9424.201806027 复制
所谓特殊类型的甲状腺癌是指恶性程度高、复发转移快及生存时间短的甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌，其通常失去手术机会或是手术治疗效果欠佳，其治疗较困难。目前多学科协作团队（multidisciplinary team，MDT）模式已常规应用于临床对危重及疑难病例进行诊治。本研究中的 2 例病例为特殊类型的晚期甲状腺癌，已经过多次手术或其他方式治疗无效，进行了 MDT 讨论。由于甲磺酸阿帕替尼已在临床试验中被证明对肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等实体瘤有效[1-4]，并且近年来国内也有学者[5-8]将其应用于治疗碘难治性进展期分化型甲状腺癌，据此，MDT 决定采用阿帕替尼治疗，并报批徐州医科大学附属宿迁医院伦理委员会论证通过及患者知情同意，治疗后的近期效果较满意，现报道如下。
1 临床资料
1.1 病史简介
1.1.1 病例 1
男，60 岁。甲状腺髓样癌术后 3 年，无家族史。第 1 次术式为甲状腺全切除+右侧颈部淋巴结清扫术，术后行促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。第 1 次术后 2 年发现左侧颈部淋巴结肿大，诊断为甲状腺髓样癌伴左侧颈部淋巴结转移，遂第 2 次行左侧颈部淋巴结清扫术，术后病理证实为甲状腺髓样癌复发，术后继续行 TSH 抑制治疗，并由原来的左甲状腺素钠片 100 μg/d 调整到 150 μg/d，术后 TSH 抑制在 0.01 μU/mL 左右。第 2 次术后 6 个月再次发现右侧颌、颏下和左腋下肿块而来院复诊，第 3 次以甲状腺髓样癌术后复发、转移收住入徐州医科大学附属宿迁医院，入院查体：见颈部有一大的“U”形切口疤痕，右侧颌下、颏下及左腋窝分别扪及 3～5 cm 大肿块，相互融合，部分能够推动，部分固定，质地硬，边界欠清，表面欠光滑；彩色多普勒检查提示：右侧颌下、颏下及左腋窝有数枚 3～5 cm 大肿块，血流丰富；颈、胸部除见右侧颌下、颏下及左腋窝相互融合的肿大淋巴结之外，发现纵隔影像明显增宽，提示纵隔淋巴结肿大；癌胚抗原和甲状腺球蛋白均正常；降钙素>2 000 ng/L。经过术前评估，于入院后次日在全身麻醉下行右侧颌下、颏下及左腋窝淋巴结清扫术，术后降钙素降至 564.3 ng/L，并继续予左甲状腺素钠片 150 μg/d 口服。第 3 次手术后 2 个月时患者感呼吸困难、干咳、不能平卧而第 4 次收住入院，入院查体：患者呈端坐样呼吸，颏下及右侧颈部淋巴结再次肿大；颈部、胸部 CT 平扫提示颏下及右侧颈部淋巴结明显肿大、互相融合，右侧锁骨下方见 7 cm 直径肿块，并将气管压向左侧，纵隔内淋巴结肿大压迫气管和支气管（图 1a）。经 MDT 讨论，鉴于纵隔肿大淋巴结侵犯气管、支气管和大血管，已失去手术时机，与患者及其家属沟通并报医院伦理委员会讨论批准，于入院后次日予阿帕替尼 250 mg/d 口服，同时予吸氧，严密观察病情变化。阿帕替尼治疗后 1 周患者呼吸逐渐平稳，并能平卧休息，遂停止吸氧，患者病情明显好转出院，出院后回家继续口服阿帕替尼，分别于应用阿帕替尼治疗后 50 d、6 个月和 18 个月进行了复查评估（图 1b、1c）并每个月进行降钙素测定（图 1d）。阿帕替尼治疗期间曾因中度手足综合征和高血压而停用阿帕替尼 2～3 周，病灶没有进展，仅降钙素值升高，未做其他治疗，经治疗高血压和手足综合征好转后再次应用阿帕替尼治疗，病灶进行性缩小，降钙素值下降至正常。至今患者病情处于临床缓解和“生化缓解”状态。
图1
示病例 1 应用阿帕替尼治疗前、后的情况
a：阿帕替尼治疗前右侧纵隔肿瘤（白箭）；b：阿帕替尼治疗 50 d 时的右侧纵隔肿瘤（白箭）；c：阿帕替尼治疗 6 个月时的右侧纵隔肿瘤（白箭）；d：阿帕替尼治疗后 18 个月内的降钙素值变化曲线图
1.1.2 病例 2
女，63 岁。因“刺激性咳嗽、咯血伴气喘、声音嘶哑 20+ d 以肺癌”入住徐州医科大学附属宿迁医院肿瘤内科。入院后发现，患者不能平卧休息，饮水呛咳，咯血逐渐加重并带有凝血块。胸部 CT 示两肺多发结节影，纵隔淋巴结肿大约 3～6 mm，右侧胸腔少量积液，左侧胸膜局部增厚；颈部 CT 示甲状腺明显增大，可见一直径 7.5 cm大肿块，位于气管前方，气管第 2–4 软骨环破坏，气管受压（图 2a 及图 2b），诊断为甲状腺癌伴肺转移。为解除患者的气道症状，与患者及其家属沟通后转入甲状腺外科，于入院后 8 d 行甲状腺全切除术+气管袖状吻合术（图 2c 及图 2d），术后病理诊断为甲状腺未分化癌。术后患者能够平卧休息，咯血减少、呼吸平稳，右侧胸腔积液未增多。术后 13 d 又感呼吸困难、不能平卧、气喘、咯血量增多，胸部 CT 示两肺多发结节影较术前增多、增大，并且右侧胸腔积液量增多（图 2e 及图 2f），胸腔穿刺抽出血性胸水 1 200 mL，胸水中找到腺癌细胞，行胸腔闭式引流术。鉴于甲状腺未分化癌手术治疗患者症状短暂得到改善后肺转移症状再度迅速加重，拟予以化疗、外照射治疗，患者及其家属拒绝。经 MDT 讨论，与患者及其家属进一步沟通并报医院伦理委员会讨论批准，于术后 18 d 予以阿帕替尼 250 mg/d 口服，1 周后患者呼吸逐渐平稳，并能平卧休息，咯血逐渐停止，直至口服阿帕替尼 2 周后咯血、呼吸困难完全停止，于术后 36 d 拔除胸腔闭式引流管，患者病情好转后出院。患者于阿帕替尼治疗后 1 个月步行来笔者所在医院复查胸部 CT，提示右侧胸腔积液完全消失（图 2g），两肺多发结节影较口服阿帕替尼前明显缩小（图 2h），患者无咯血、无呼吸困难，并能做一些轻微家务活，生活质量明显提高。现继续口服阿帕替尼单药维持治疗，分别于阿帕替尼治疗后 2 个月（图 2i）和 4 个月时再次笔者所在医院复查并评估病情（图 2j），最后一次复查为出院后 15 个月左右，见肺部转移灶完全消失，颈部肿瘤无继续增大，病情至今稳定，达到稳定状态。
图2
示病例 2 诊治过程中的影像学检查结果及手术情况
a：示手术前CT 检查见甲状腺癌病灶（白箭）；b：示手术前CT 检查见两肺广泛转移（黑箭）；c：示甲状腺全切除手术联合浸润气管 3–5 软骨环切除；d：示切除气管 3–5 软骨环后缝合并行气管袖状重建；e、f：示术后 13 d 时胸部 CT 检查结果，见右侧胸水（e，黑箭），肺部广泛转移病灶（白箭）且明显增大（f）；g–j： 示行阿帕替尼治疗后胸部 CT 检查结果，见右侧胸水消失（g，白箭），治疗后 1 个月时两肺转移灶已有缩小（h，白箭），治疗 2 个月时两肺转移灶明显缩小（i，白箭），治疗 4 个月时两肺转移灶进一步缩小（j，黑箭）
2 MDT 讨论
2.1 甲乳外科医师
徐州医科大学附属宿迁医院甲状腺外科顾书成副主任医师认为，该 2 例患者气管被甲状腺癌侵犯受压，甲状腺外科医生虽然经积极手术切除重建气管、解除压迫以改善患者呼吸道阻塞，但是由于患者发生上纵隔淋巴结转移或远处转移，均属于晚期，胸腔内发生气管和支气管受转移肿大淋巴结压迫，甲状腺外科医生认为此 2 例患者此时已经失去再次手术机会。
2.2 胸外科医生
徐州医科大学附属宿迁医院胸外科郑中峰主任医师认为，该 2 例患者均为特殊类型的甲状腺癌，其恶性程度较高，均发生呼吸困难，且胸腔内发生甲状腺癌转移肿大淋巴结压迫气管和支气管的诊断是明确的，已经失去再行彻底病变切除可能，行气管开窗术也不能解决中、下呼吸道的梗阻，因此，胸外科不考虑手术治疗。
2.3 影像学科医生
徐州医科大学附属宿迁医院影像学科牛磊主任医师认为，该 2 例患者影像学检查均提示颈部和纵隔内的主气管、支气管被肿瘤组织和（或）转移并且相互融合肿大的淋巴结压迫，产生呼吸困难；病例 2 采用姑息性手术后很短时间内肺转移迅速增大及胸水明显增多，颈、胸部 CT 检查中可以明确。因此，行胸腔闭式引流仅能解除肺压迫，但是不能解除受转移肿大淋巴结气管、支气管的压迫。
2.4 病理学科医生
徐州医科大学附属宿迁医院病理学科侍孝红主任医师认为，病例 1 为甲状腺髓样癌，该患者没有家族史，属于散发型，从病理学来说，属于中度恶性，介于分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌之间，常常沿淋巴道和血道转移，在确诊甲状腺髓样癌时有 60%～80%[9]的患者已有颈部淋巴结转移，或已有 10% 发生肝、肺、骨、脑等远处转移[10]，其 5 年生存率低于 50%[11]，本例患者颈部、颌下、颏下及左腋窝乃至纵隔淋巴结转移，其发生、发展之迅速令人始料不及，由于缺乏再手术机会，最终导致患者的呼吸道梗阻；病例 2 患者系甲状腺未分化癌，其恶性程度高，病程短，进展快，首诊即发生肺转移并破坏气管软骨环，只有采取姑息性手术来解除呼吸道梗阻，但是很快发生肺转移、胸膜转移，预后极差。调取病理切片分析，病例 1 患者 3 次手术其分化程度越来越差；病例 2 患者是甲状腺未分化癌，而且确诊时已经发生气管侵犯、肺转移，其病理类型极差。如果没有有效的治疗方法，预示着此 2 例患者生存期极短。因此，针对此 2 例患者建议做一些基因检测，选择靶向药物治疗。
2.5 肿瘤学科医生
徐州医科大学附属宿迁医院肿瘤学科医生陆锡艳主任医师认为，病例 1 为甲状腺髓样癌，3 年间历经 3 次手术，均证实为甲状腺髓样癌转移，最后 1 次手术切除左腋窝淋巴结转移，较为罕见。手术似乎是治疗甲状腺髓样癌的唯一有效方法，复发转移后也是尽可能切除可以切除的病灶，然而肿瘤转移至纵隔压迫到气管和支气管而已不能再手术时，可以实施全身治疗，然而 131碘、化疗、外照射等治疗对晚期甲状腺髓样癌是无效的；病例 2 是晚期甲状腺未分化癌，诊断后即判断患者已经发生肺、胸膜转移和颈部气管软骨环转移，手术切除只是为了解除患者的呼吸道梗阻，改善患者的通气等，为姑息性手术，建议术后立即行外照射治疗和化疗，患者及其家属拒绝。综合分析，由于该 2 例患者处于晚期，失去再手术时机，且晚期甲状腺未分化癌除非有上呼吸道梗阻可以实施手术，而要求达到根治性手术几乎是不可能的。由于失去再手术时机的甲状腺髓样癌对 131碘、化疗、外照射等治疗无效，甲状腺未分化癌患者及其家属拒绝外照射治疗和化疗。因此，靶向治疗可能是患者唯一有效的选择。靶向药物很多，可以根据药物的疗效、性价比和可及性来选择，与患者及其家属充分沟通后同意进入甲乳外科的《阿帕替尼在难治性甲状腺癌中临床应用研究》临床试验。
2.6 MDT首席执行医师
徐州医科大学附属宿迁医院甲状腺癌 MDT 首席执行医师管小青认为，病例 1 患者系甲状腺髓样癌，其源于具有分泌降钙素和癌胚抗原的甲状腺滤泡旁细胞即 C 细胞，且多因 RET 基因突变引发[12]；大部分甲状腺髓样癌细胞生物学行为极差，恶性程度高，且不具备摄碘能力，因此131碘等治疗无效，手术根治是其唯一有效的治疗方法。本例患者没有家族史，为散发型，年龄 60 岁，在其确诊后即很快发生纵隔淋巴结转移（这也是甲状腺髓样癌独立的预后因素），手术治疗后效果较差。病例 2 患者 63 岁，系甲状腺未分化癌，其是甲状腺癌患者死亡最主要的病理类型，1 年和 5 年生存率仅为 28%、5%[13-14]。综合分析，该 2 例患者均属于特殊类型的晚期甲状腺癌，加之年龄均超过 60 岁（是除手术外影响预后的独立危险因素），均在手术前、后很短时间内发生复发、转移，采用单一的治疗模式已不能有效地控制疾病进展，预后均很差。通过 MDT 讨论，并经医院伦理委员会讨论批准，同时得到院内研究课题《阿帕替尼在难治性甲状腺癌中临床应用研究（项目编号：SQYYLLZS201606）》小组的批准，同意将该 2 例患者纳入临床试验研究采用靶向治疗。
3 小结
对于碘放射治疗无效、失去分化和（或）发生远处转移、局部复发的乳头状甲状腺癌、虑泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌及甲状腺未分化癌（以下统称晚期甲状腺癌），其治疗效果、预后及生活质量均较差，生存时间短。对于此类在经历了多次手术、131碘内照射治疗、内分泌治疗或化疗无效并发生远处或（和）局部复发转移而无法再次手术患者，应用某些靶向药物治疗可获得较好的近期和远期疗效。因此，靶向治疗似乎成为晚期甲状腺癌治疗的重要或补救手段[15-22]，而且已在 2014 年以后版本的美国国家癌症综合网络（NCCN）、美国甲状腺协会（ATA）等的甲状腺癌治疗指南中被建议，但国内对于此还没有病例报道，仅限于文献综述。本研究中的 2 例患者系特殊类型的极晚期甲状腺癌，通过徐州医科大学附属宿迁医院甲状腺癌 MDT 讨论，确认均已失去再次手术机会，综合分析后决定给予分子靶向药物进行补救治疗。2 例患者应用阿帕替尼靶向治疗后患者呼吸困难和咯血症状消失，能够自由行走并能做些轻微家务活，生活质量明显提高，影像学和生物标志物检查结果显示部分缓解和“生化缓解”，疗效较满意。
近年来，虽然针对肿瘤治疗的靶向药物飞速发展，然而目前应用于甲状腺癌的分子靶向治疗药物仅限于国外上市的产品，如酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其中主要有凡尼替尼、卡博替尼、索拉非尼、乐伐替尼等[23-28]。目前还限于在临床试验阶段的靶向药物有维莫非尼、替吡法尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼和莫特塞尼[29-34]。由于上述靶向药物可及性差，仅有索拉非尼在国内上市，虽然进入特殊医保范围，但是价格仍然昂贵。
甲磺酸阿帕替尼片是原研并得到美国 FDA 认证上市的唯一中国生产的靶向药物，其与索拉菲尼的作用机理一致，它是口服小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂，为抗血管生成抑制剂新药，其作用机制主要是精确地选择性抑制血管内皮生长因子受体-2 酪氨酸激酶的活性，血管内皮生长因子受体-2 主要表达于骨髓来源内皮细胞及血管内皮细胞表面，通过阻断血管内皮生长因子与其受体结合后的信号转导通路即 PI3K/Akt/mTOR 通路，该通路与细胞存活及血管通透性有关。通过激活信号通路使得肿瘤微血管数量增多并促进内皮细胞增殖[35]，发挥强效抑制肿瘤血管生成，从而起到抗肿瘤作用。阿帕替尼片针对非小细胞性肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等实体瘤已经完成了许多Ⅱ/Ⅲ期临床试验并且取得了令人非常满意的疗效，其目前作为非小细胞性肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等晚期患者的三线治疗药物，在临床上部分已经达成共识[36-37]。由于阿帕替尼可及性及疗效均较好且价格可接受，加之阿帕替尼在难治性甲状腺癌中应用获得批准进行临床研究，笔者通过所在单位伦理委员会论证，自 2016 年 6 月 1 日起，应用阿帕替尼片对晚期甲状腺癌患者进行靶向治疗的临床试验，目前已入组 26 例，有 9 例发生高血压，给予一种降压药依那普利 5 mg/次（2 次/d）即得到控制。通过靶向治疗前后的癌胚抗原、甲状腺球蛋白及降钙素和目标病灶评估，6 例获得临床完全缓解；3 例获得部分缓解；10 例获得疾病稳定；1 例没有目标病灶评估，但是其甲状腺球蛋白及降钙素值持续下降，达到“生化缓解”。26 例患者近期疗效和生活质量均较好。本研究中针对所有资料相对较全的 2 例晚期特殊类型的甲状腺癌进行了全面分析，疗效满意。
应用阿帕替尼后最常发生 3 或 4 级不良反应，高血压、手足综合征和疲劳是最常见的不良反应，其发生率分别为 10.4%、17.0% 和 15.2%，极少发生血液学毒性[38]，这些毒副反应多是在应用大剂量（500～750 mg/d）基础上发生，有时毒副作用较重，但是均能在通过短暂停药和对症治疗后得到缓解和治愈，并能继续用药进行维持治疗。本研究中的 2 例患者中采用阿帕替尼单药和小剂量（250 mg/d）治疗，至目前为止没有发生严重不良事件，仅在病例 1 甲状腺髓样癌患者中发生短暂的高血压和手足综合征，经过停药 2～3 周后得到治愈，结果提示其安全性是可靠的。当然，阿帕替尼的剂量及联合用药、对不同类型晚期甲状腺癌的远期疗效等还有待进一步观察和研究，并不断增加其样本量，以便证实该药的可靠性和安全性。
致谢：感谢赛生医药（中国）有限公司对该栏目的大力支持。
所谓特殊类型的甲状腺癌是指恶性程度高、复发转移快及生存时间短的甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌，其通常失去手术机会或是手术治疗效果欠佳，其治疗较困难。目前多学科协作团队（multidisciplinary team，MDT）模式已常规应用于临床对危重及疑难病例进行诊治。本研究中的 2 例病例为特殊类型的晚期甲状腺癌，已经过多次手术或其他方式治疗无效，进行了 MDT 讨论。由于甲磺酸阿帕替尼已在临床试验中被证明对肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等实体瘤有效[1-4]，并且近年来国内也有学者[5-8]将其应用于治疗碘难治性进展期分化型甲状腺癌，据此，MDT 决定采用阿帕替尼治疗，并报批徐州医科大学附属宿迁医院伦理委员会论证通过及患者知情同意，治疗后的近期效果较满意，现报道如下。
1 临床资料
1.1 病史简介
1.1.1 病例 1
男，60 岁。甲状腺髓样癌术后 3 年，无家族史。第 1 次术式为甲状腺全切除+右侧颈部淋巴结清扫术，术后行促甲状腺激素（TSH）抑制治疗。第 1 次术后 2 年发现左侧颈部淋巴结肿大，诊断为甲状腺髓样癌伴左侧颈部淋巴结转移，遂第 2 次行左侧颈部淋巴结清扫术，术后病理证实为甲状腺髓样癌复发，术后继续行 TSH 抑制治疗，并由原来的左甲状腺素钠片 100 μg/d 调整到 150 μg/d，术后 TSH 抑制在 0.01 μU/mL 左右。第 2 次术后 6 个月再次发现右侧颌、颏下和左腋下肿块而来院复诊，第 3 次以甲状腺髓样癌术后复发、转移收住入徐州医科大学附属宿迁医院，入院查体：见颈部有一大的“U”形切口疤痕，右侧颌下、颏下及左腋窝分别扪及 3～5 cm 大肿块，相互融合，部分能够推动，部分固定，质地硬，边界欠清，表面欠光滑；彩色多普勒检查提示：右侧颌下、颏下及左腋窝有数枚 3～5 cm 大肿块，血流丰富；颈、胸部除见右侧颌下、颏下及左腋窝相互融合的肿大淋巴结之外，发现纵隔影像明显增宽，提示纵隔淋巴结肿大；癌胚抗原和甲状腺球蛋白均正常；降钙素>2 000 ng/L。经过术前评估，于入院后次日在全身麻醉下行右侧颌下、颏下及左腋窝淋巴结清扫术，术后降钙素降至 564.3 ng/L，并继续予左甲状腺素钠片 150 μg/d 口服。第 3 次手术后 2 个月时患者感呼吸困难、干咳、不能平卧而第 4 次收住入院，入院查体：患者呈端坐样呼吸，颏下及右侧颈部淋巴结再次肿大；颈部、胸部 CT 平扫提示颏下及右侧颈部淋巴结明显肿大、互相融合，右侧锁骨下方见 7 cm 直径肿块，并将气管压向左侧，纵隔内淋巴结肿大压迫气管和支气管（图 1a）。经 MDT 讨论，鉴于纵隔肿大淋巴结侵犯气管、支气管和大血管，已失去手术时机，与患者及其家属沟通并报医院伦理委员会讨论批准，于入院后次日予阿帕替尼 250 mg/d 口服，同时予吸氧，严密观察病情变化。阿帕替尼治疗后 1 周患者呼吸逐渐平稳，并能平卧休息，遂停止吸氧，患者病情明显好转出院，出院后回家继续口服阿帕替尼，分别于应用阿帕替尼治疗后 50 d、6 个月和 18 个月进行了复查评估（图 1b、1c）并每个月进行降钙素测定（图 1d）。阿帕替尼治疗期间曾因中度手足综合征和高血压而停用阿帕替尼 2～3 周，病灶没有进展，仅降钙素值升高，未做其他治疗，经治疗高血压和手足综合征好转后再次应用阿帕替尼治疗，病灶进行性缩小，降钙素值下降至正常。至今患者病情处于临床缓解和“生化缓解”状态。
图1
示病例 1 应用阿帕替尼治疗前、后的情况
a：阿帕替尼治疗前右侧纵隔肿瘤（白箭）；b：阿帕替尼治疗 50 d 时的右侧纵隔肿瘤（白箭）；c：阿帕替尼治疗 6 个月时的右侧纵隔肿瘤（白箭）；d：阿帕替尼治疗后 18 个月内的降钙素值变化曲线图
1.1.2 病例 2
女，63 岁。因“刺激性咳嗽、咯血伴气喘、声音嘶哑 20+ d 以肺癌”入住徐州医科大学附属宿迁医院肿瘤内科。入院后发现，患者不能平卧休息，饮水呛咳，咯血逐渐加重并带有凝血块。胸部 CT 示两肺多发结节影，纵隔淋巴结肿大约 3～6 mm，右侧胸腔少量积液，左侧胸膜局部增厚；颈部 CT 示甲状腺明显增大，可见一直径 7.5 cm大肿块，位于气管前方，气管第 2–4 软骨环破坏，气管受压（图 2a 及图 2b），诊断为甲状腺癌伴肺转移。为解除患者的气道症状，与患者及其家属沟通后转入甲状腺外科，于入院后 8 d 行甲状腺全切除术+气管袖状吻合术（图 2c 及图 2d），术后病理诊断为甲状腺未分化癌。术后患者能够平卧休息，咯血减少、呼吸平稳，右侧胸腔积液未增多。术后 13 d 又感呼吸困难、不能平卧、气喘、咯血量增多，胸部 CT 示两肺多发结节影较术前增多、增大，并且右侧胸腔积液量增多（图 2e 及图 2f），胸腔穿刺抽出血性胸水 1 200 mL，胸水中找到腺癌细胞，行胸腔闭式引流术。鉴于甲状腺未分化癌手术治疗患者症状短暂得到改善后肺转移症状再度迅速加重，拟予以化疗、外照射治疗，患者及其家属拒绝。经 MDT 讨论，与患者及其家属进一步沟通并报医院伦理委员会讨论批准，于术后 18 d 予以阿帕替尼 250 mg/d 口服，1 周后患者呼吸逐渐平稳，并能平卧休息，咯血逐渐停止，直至口服阿帕替尼 2 周后咯血、呼吸困难完全停止，于术后 36 d 拔除胸腔闭式引流管，患者病情好转后出院。患者于阿帕替尼治疗后 1 个月步行来笔者所在医院复查胸部 CT，提示右侧胸腔积液完全消失（图 2g），两肺多发结节影较口服阿帕替尼前明显缩小（图 2h），患者无咯血、无呼吸困难，并能做一些轻微家务活，生活质量明显提高。现继续口服阿帕替尼单药维持治疗，分别于阿帕替尼治疗后 2 个月（图 2i）和 4 个月时再次笔者所在医院复查并评估病情（图 2j），最后一次复查为出院后 15 个月左右，见肺部转移灶完全消失，颈部肿瘤无继续增大，病情至今稳定，达到稳定状态。
图2
示病例 2 诊治过程中的影像学检查结果及手术情况
a：示手术前CT 检查见甲状腺癌病灶（白箭）；b：示手术前CT 检查见两肺广泛转移（黑箭）；c：示甲状腺全切除手术联合浸润气管 3–5 软骨环切除；d：示切除气管 3–5 软骨环后缝合并行气管袖状重建；e、f：示术后 13 d 时胸部 CT 检查结果，见右侧胸水（e，黑箭），肺部广泛转移病灶（白箭）且明显增大（f）；g–j： 示行阿帕替尼治疗后胸部 CT 检查结果，见右侧胸水消失（g，白箭），治疗后 1 个月时两肺转移灶已有缩小（h，白箭），治疗 2 个月时两肺转移灶明显缩小（i，白箭），治疗 4 个月时两肺转移灶进一步缩小（j，黑箭）
2 MDT 讨论
2.1 甲乳外科医师
徐州医科大学附属宿迁医院甲状腺外科顾书成副主任医师认为，该 2 例患者气管被甲状腺癌侵犯受压，甲状腺外科医生虽然经积极手术切除重建气管、解除压迫以改善患者呼吸道阻塞，但是由于患者发生上纵隔淋巴结转移或远处转移，均属于晚期，胸腔内发生气管和支气管受转移肿大淋巴结压迫，甲状腺外科医生认为此 2 例患者此时已经失去再次手术机会。
2.2 胸外科医生
徐州医科大学附属宿迁医院胸外科郑中峰主任医师认为，该 2 例患者均为特殊类型的甲状腺癌，其恶性程度较高，均发生呼吸困难，且胸腔内发生甲状腺癌转移肿大淋巴结压迫气管和支气管的诊断是明确的，已经失去再行彻底病变切除可能，行气管开窗术也不能解决中、下呼吸道的梗阻，因此，胸外科不考虑手术治疗。
2.3 影像学科医生
徐州医科大学附属宿迁医院影像学科牛磊主任医师认为，该 2 例患者影像学检查均提示颈部和纵隔内的主气管、支气管被肿瘤组织和（或）转移并且相互融合肿大的淋巴结压迫，产生呼吸困难；病例 2 采用姑息性手术后很短时间内肺转移迅速增大及胸水明显增多，颈、胸部 CT 检查中可以明确。因此，行胸腔闭式引流仅能解除肺压迫，但是不能解除受转移肿大淋巴结气管、支气管的压迫。
2.4 病理学科医生
徐州医科大学附属宿迁医院病理学科侍孝红主任医师认为，病例 1 为甲状腺髓样癌，该患者没有家族史，属于散发型，从病理学来说，属于中度恶性，介于分化型甲状腺癌和甲状腺未分化癌之间，常常沿淋巴道和血道转移，在确诊甲状腺髓样癌时有 60%～80%[9]的患者已有颈部淋巴结转移，或已有 10% 发生肝、肺、骨、脑等远处转移[10]，其 5 年生存率低于 50%[11]，本例患者颈部、颌下、颏下及左腋窝乃至纵隔淋巴结转移，其发生、发展之迅速令人始料不及，由于缺乏再手术机会，最终导致患者的呼吸道梗阻；病例 2 患者系甲状腺未分化癌，其恶性程度高，病程短，进展快，首诊即发生肺转移并破坏气管软骨环，只有采取姑息性手术来解除呼吸道梗阻，但是很快发生肺转移、胸膜转移，预后极差。调取病理切片分析，病例 1 患者 3 次手术其分化程度越来越差；病例 2 患者是甲状腺未分化癌，而且确诊时已经发生气管侵犯、肺转移，其病理类型极差。如果没有有效的治疗方法，预示着此 2 例患者生存期极短。因此，针对此 2 例患者建议做一些基因检测，选择靶向药物治疗。
2.5 肿瘤学科医生
徐州医科大学附属宿迁医院肿瘤学科医生陆锡艳主任医师认为，病例 1 为甲状腺髓样癌，3 年间历经 3 次手术，均证实为甲状腺髓样癌转移，最后 1 次手术切除左腋窝淋巴结转移，较为罕见。手术似乎是治疗甲状腺髓样癌的唯一有效方法，复发转移后也是尽可能切除可以切除的病灶，然而肿瘤转移至纵隔压迫到气管和支气管而已不能再手术时，可以实施全身治疗，然而 131碘、化疗、外照射等治疗对晚期甲状腺髓样癌是无效的；病例 2 是晚期甲状腺未分化癌，诊断后即判断患者已经发生肺、胸膜转移和颈部气管软骨环转移，手术切除只是为了解除患者的呼吸道梗阻，改善患者的通气等，为姑息性手术，建议术后立即行外照射治疗和化疗，患者及其家属拒绝。综合分析，由于该 2 例患者处于晚期，失去再手术时机，且晚期甲状腺未分化癌除非有上呼吸道梗阻可以实施手术，而要求达到根治性手术几乎是不可能的。由于失去再手术时机的甲状腺髓样癌对 131碘、化疗、外照射等治疗无效，甲状腺未分化癌患者及其家属拒绝外照射治疗和化疗。因此，靶向治疗可能是患者唯一有效的选择。靶向药物很多，可以根据药物的疗效、性价比和可及性来选择，与患者及其家属充分沟通后同意进入甲乳外科的《阿帕替尼在难治性甲状腺癌中临床应用研究》临床试验。
2.6 MDT首席执行医师
徐州医科大学附属宿迁医院甲状腺癌 MDT 首席执行医师管小青认为，病例 1 患者系甲状腺髓样癌，其源于具有分泌降钙素和癌胚抗原的甲状腺滤泡旁细胞即 C 细胞，且多因 RET 基因突变引发[12]；大部分甲状腺髓样癌细胞生物学行为极差，恶性程度高，且不具备摄碘能力，因此131碘等治疗无效，手术根治是其唯一有效的治疗方法。本例患者没有家族史，为散发型，年龄 60 岁，在其确诊后即很快发生纵隔淋巴结转移（这也是甲状腺髓样癌独立的预后因素），手术治疗后效果较差。病例 2 患者 63 岁，系甲状腺未分化癌，其是甲状腺癌患者死亡最主要的病理类型，1 年和 5 年生存率仅为 28%、5%[13-14]。综合分析，该 2 例患者均属于特殊类型的晚期甲状腺癌，加之年龄均超过 60 岁（是除手术外影响预后的独立危险因素），均在手术前、后很短时间内发生复发、转移，采用单一的治疗模式已不能有效地控制疾病进展，预后均很差。通过 MDT 讨论，并经医院伦理委员会讨论批准，同时得到院内研究课题《阿帕替尼在难治性甲状腺癌中临床应用研究（项目编号：SQYYLLZS201606）》小组的批准，同意将该 2 例患者纳入临床试验研究采用靶向治疗。
3 小结
对于碘放射治疗无效、失去分化和（或）发生远处转移、局部复发的乳头状甲状腺癌、虑泡状甲状腺癌、甲状腺髓样癌及甲状腺未分化癌（以下统称晚期甲状腺癌），其治疗效果、预后及生活质量均较差，生存时间短。对于此类在经历了多次手术、131碘内照射治疗、内分泌治疗或化疗无效并发生远处或（和）局部复发转移而无法再次手术患者，应用某些靶向药物治疗可获得较好的近期和远期疗效。因此，靶向治疗似乎成为晚期甲状腺癌治疗的重要或补救手段[15-22]，而且已在 2014 年以后版本的美国国家癌症综合网络（NCCN）、美国甲状腺协会（ATA）等的甲状腺癌治疗指南中被建议，但国内对于此还没有病例报道，仅限于文献综述。本研究中的 2 例患者系特殊类型的极晚期甲状腺癌，通过徐州医科大学附属宿迁医院甲状腺癌 MDT 讨论，确认均已失去再次手术机会，综合分析后决定给予分子靶向药物进行补救治疗。2 例患者应用阿帕替尼靶向治疗后患者呼吸困难和咯血症状消失，能够自由行走并能做些轻微家务活，生活质量明显提高，影像学和生物标志物检查结果显示部分缓解和“生化缓解”，疗效较满意。
近年来，虽然针对肿瘤治疗的靶向药物飞速发展，然而目前应用于甲状腺癌的分子靶向治疗药物仅限于国外上市的产品，如酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其中主要有凡尼替尼、卡博替尼、索拉非尼、乐伐替尼等[23-28]。目前还限于在临床试验阶段的靶向药物有维莫非尼、替吡法尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿西替尼和莫特塞尼[29-34]。由于上述靶向药物可及性差，仅有索拉非尼在国内上市，虽然进入特殊医保范围，但是价格仍然昂贵。
甲磺酸阿帕替尼片是原研并得到美国 FDA 认证上市的唯一中国生产的靶向药物，其与索拉菲尼的作用机理一致，它是口服小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂，为抗血管生成抑制剂新药，其作用机制主要是精确地选择性抑制血管内皮生长因子受体-2 酪氨酸激酶的活性，血管内皮生长因子受体-2 主要表达于骨髓来源内皮细胞及血管内皮细胞表面，通过阻断血管内皮生长因子与其受体结合后的信号转导通路即 PI3K/Akt/mTOR 通路，该通路与细胞存活及血管通透性有关。通过激活信号通路使得肿瘤微血管数量增多并促进内皮细胞增殖[35]，发挥强效抑制肿瘤血管生成，从而起到抗肿瘤作用。阿帕替尼片针对非小细胞性肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等实体瘤已经完成了许多Ⅱ/Ⅲ期临床试验并且取得了令人非常满意的疗效，其目前作为非小细胞性肺癌、胃癌、骨肉瘤、乳腺癌等晚期患者的三线治疗药物，在临床上部分已经达成共识[36-37]。由于阿帕替尼可及性及疗效均较好且价格可接受，加之阿帕替尼在难治性甲状腺癌中应用获得批准进行临床研究，笔者通过所在单位伦理委员会论证，自 2016 年 6 月 1 日起，应用阿帕替尼片对晚期甲状腺癌患者进行靶向治疗的临床试验，目前已入组 26 例，有 9 例发生高血压，给予一种降压药依那普利 5 mg/次（2 次/d）即得到控制。通过靶向治疗前后的癌胚抗原、甲状腺球蛋白及降钙素和目标病灶评估，6 例获得临床完全缓解；3 例获得部分缓解；10 例获得疾病稳定；1 例没有目标病灶评估，但是其甲状腺球蛋白及降钙素值持续下降，达到“生化缓解”。26 例患者近期疗效和生活质量均较好。本研究中针对所有资料相对较全的 2 例晚期特殊类型的甲状腺癌进行了全面分析，疗效满意。
应用阿帕替尼后最常发生 3 或 4 级不良反应，高血压、手足综合征和疲劳是最常见的不良反应，其发生率分别为 10.4%、17.0% 和 15.2%，极少发生血液学毒性[38]，这些毒副反应多是在应用大剂量（500～750 mg/d）基础上发生，有时毒副作用较重，但是均能在通过短暂停药和对症治疗后得到缓解和治愈，并能继续用药进行维持治疗。本研究中的 2 例患者中采用阿帕替尼单药和小剂量（250 mg/d）治疗，至目前为止没有发生严重不良事件，仅在病例 1 甲状腺髓样癌患者中发生短暂的高血压和手足综合征，经过停药 2～3 周后得到治愈，结果提示其安全性是可靠的。当然，阿帕替尼的剂量及联合用药、对不同类型晚期甲状腺癌的远期疗效等还有待进一步观察和研究，并不断增加其样本量，以便证实该药的可靠性和安全性。
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