引用本文： 梁涛, 伍晓汀. ω-3 多不饱和脂肪酸对老年胃癌患者术后谵妄的预防作用. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(2): 174-179. doi: 10.7507/1007-9424.201808042 复制
术后谵妄（postoperative delirium，POD）系指患者在经历外科手术后出现的谵妄，其发生具有明显的时间特点，主要发生在术后 24～72 h，是术后常见的并发症，发生率为 5.1%～52.2%[1]，主要发生于老年术后患者中。有文献[2-3]报道，对行腹部大手术后的老年人其谵妄发生率可高达 50%。过去认为，谵妄是一种短暂性的大脑功能减退，而新近研究[4]认为，术后谵妄与术后长期的认知和非认知疾病发生率相关，导致患者的生活质量下降，且术后谵妄与患者术后短期及远期的死亡率均呈正相关。谵妄的病理生理机制尚不完全清楚，但已有研究[5]提示，炎症反应、应激状态、麻醉等与术后谵妄密切相关。近年来大量研究发现，ω-3 多不饱和脂肪酸的使用可以减轻手术后患者的炎性反应，包括 CRP、IL-6、TNF-α 等在内的炎症指标明显改善，从而可以减轻患者的术后应激反应[6-9]。ω-3 多不饱和脂肪酸的摄入也可以明显改善大脑的功能状态，提高认知水平，减缓大脑衰退及稳定情绪[10-11]。基于目前关于术后谵妄病理的认识及 ω-3 多不饱和脂肪酸对大脑功能的改善作用的研究，笔者提出了一个合理的假设，即术后给予 ω-3 多不饱和脂肪酸可以改善老年患者术后谵妄的发生。目前关于围手术期添加 ω-3 多不饱和脂肪酸的营养支持对老年术后谵妄影响的研究较少，因此本研究前瞻性收集了 2015 年 6 月至 2018 年 6 月期间于四川大学华西医院胃肠外科行胃癌根治术的老年患者，探讨 ω-3 多不饱和脂肪酸对老年胃癌患者术后谵妄的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过应用样本量计算公式计算样本量：N=Z2×［P×（1–P）］/E2，Z=1.96，P=0.05，E=0.03，P 为概率值，E 为误差值，得出本研究共需纳入 202 例患者，考虑到失访等因素，本研究实际共纳入 210 例患者。
1.1.1 纳入标准
① 年龄：60～80 岁；② 行根治性胃癌手术（远端胃、近端胃及全胃切除）；③ 存在营养风险 ［营养筛查 2002 评分（NRS2002）≥3分］；④ 自愿参加本研究并签署知情同意书。
1.1.2 排除标准
① 有精神疾患或不能合作者；② 已经存在营养不良（6 个月体质量丢失>15%）、BMI<18.5 kg/m2、生活质量评估表（SGA）评分 C 级及白蛋白（ALB）<30 g/L；③ 生命体征不稳定或血流动力学不稳定；④ 严重肝功能不全、肾功能不全或代谢性疾病患者；⑤ 患免疫缺陷、免疫抑制或自身免疫性疾病；⑥ 对肠内营养或肠外营养配方过敏；⑦ 入组前已开始营养支持治疗；⑧ 预期转入 ICU 的患者。
本研究为临床前瞻性随机对照单盲研究，通过笔者所在医院伦理委员会审批，患者及家属均签署手术及本研究知情同意书。本研究已进行临床试验研究注册，注册号为 NCT03115931。
1.2 分组及干预方法
采用随机信封法将患者分为试验组和对照组：试验组共纳入 105 例，缺失 2 例，103 例完成；对照组纳入 105 例，缺失 3 例，102 例完成。所有患者术前经病理学检查均确诊为胃癌。纳入的患者术前通过影像学判断分期在 Ⅱ/Ⅲ 期，由 2 名经验丰富的外科医生评估能够完整切除。术前准备及治疗均一致，无特殊干预，所有纳入研究的患者由同一组医师和麻醉师完成手术。
术后第 1 天开始肠内营养。每组均接受 7 d 肠内营养支持，方式为：对照组患者接受肠内营养乳剂（华瑞公司，中国），试验组患者接受肠内营养乳剂与鱼油脂肪乳注射液（华瑞公司，100 mL，中国）。在术后第 1 和第 2 天，每例患者接受 500 mL/d 肠内营养乳剂，第 3～7 天期间接受 1 000 mL/d；试验组手术当天补充 10% 鱼油脂肪乳注射液 100 mL（对照组手术当天输入葡萄糖注射液），术后每天额外静脉输入 10% 鱼油脂肪乳注射液 100 mL。 2 组患者的其他术后处理均一致。所有患者术后每天能量供应达到 125.52 kJ（30 kcal）/kg。如果能量不够，不足部分由静脉输注葡萄糖注射液补充。
1.3 观察指标
① 谵妄发生情况：通过运用谵妄评定量表（CAM-CR 量表）对术后患者的谵妄情况进行评估，通过查阅文献[1]，评分大于 22 分，提示患者有谵妄（于术后 3 d 评估）。② 炎性指标及营养指标：炎性指标包括 WBC、CRP、IL-6、TNF-α、白蛋白（ALB）及 PCT，分别于术后 1、3 及 7 d 检验；营养指标包括全淋巴细胞计数（TLC）、ALB、前白蛋白（PA）及转铁蛋白（TRF），分别于术前和术后 7 d 检测。③ 体温（38.5 ℃ 及以上定义为发热）和清晨空腹血糖（每日清晨检测）。④ 术后感染情况：术后感染并发症，包括腹腔感染、切口感染、乳糜漏、吻合口漏及肺部感染。⑤ 术后住院时间。⑥ 术后30 d 内再入院情况。
1.4 统计学方法
应用 SPSS 24.0 统计软件进行分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（
±s）表示。计量资料比较采用两独立样本比较的 t 检验或者单因素方差分析（One-Way ANOVA），重复测量资料采用重复测量资料的方差分析方法。计数资料采用成组 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 试验组和对照组患者的可比性分析
本研究共纳入符合研究条件的患者 210 例，其中 5 例未完成本次研究，原因为：中途患者不能耐受肠内营养 4 例（试验组 1 例，对照组 3 例），术后转 ICU 治疗 1 例（试验组），2 组患者的研究完成率比较差异无统计学意义（χ2=1.04，P=0.31）。最终纳入分析的患者共计 205 例：试验组 103 例，对照组 102 例。其中男 115 例，女 90 例；年龄（71±8）岁。2 组患者的性别、年龄、BMI、胃癌分期、麻醉时间、手术方式、术前炎症指标（包括 WBC 计数、CRP、IL-6、TNF-α、PCT 及 ALB）、AST、ALT、BUN、肌酐及血糖值比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。具体见表 1。
表1
试验组和对照组患者的临床资料比较
2.2 2 组术后谵妄的发生情况
对照组术后发生谵妄患者 47 例，试验组术后发生谵妄患者 22 例，2 组患者之间的术后谵妄发生率比较差异具有统计学意义（χ2=15.72，P<0.001）。术后 1～3 d 对照组和试验组各发生谵妄 32 例和 19 例，术后 4～7 d 各发生 19 例和 6 例（患者如果在术后 1～3 d 发生术后谵妄，而在术后 4～7 d 尚未缓解，予以分别计数在 2 个时点组内），术后 1～3 d 和术后 4～7 d 2 组患者的谵妄发生率比较差异具有统计学意义（P=0.04，P<0.01）。试验组术后 1～3 d 与术后 4～7 d 的谵妄发生率比较差异有统计学意义（P=0.01），说明术后谵妄的发生主要集中于术后 72 h 内；对照组术后 1～3 d 与术后 4～7 d 的谵妄发生率比较差异无统计学意义（P=0.05）。该结果提示，使用 ω-3 多不饱和脂肪酸的试验组，术后谵妄的发生率明显下降，术后给予 ω-3 多不饱和脂肪酸能够有效地减少谵妄的发生；此外，随着使用时间的延长（4～7 d），减少谵妄的效果更为明显。具体见表 2。
表2
2 组患者术后 1～3 d 和 4～7 d 的谵妄发生情况
2.3 2 组患者的术后炎症指标比较
术后 1 d 试验组与对照组之间的 WBC 计数、CRP、IL-6、TNF-α 及 PCT 值比较差异均无统计学意义（P>0.05），这可能是因为应用 ω-3 多不饱和脂肪酸应用时间较短，效果尚未显示。术后 3 d 和 7 d，试验组患者的上述炎症指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明 ω-3 多不饱和脂肪酸有控制炎症反应的作用。具体见表 3。
表3
2 组患者手术前后的炎症指标和血糖比较
通过 3 次检测结果笔者发现，试验组与对照组的炎性指标随术后时间延长呈下降趋势，但是试验组的下降更为明显，说明 ω-3 多不饱和脂肪酸有着良好的术后控制炎症反应的作用，能够迅速减轻老年患者因手术而引起的应激反应。此外，试验组大部分指标的标准差明显小于对照组，提示 ω-3 多不饱和脂肪酸对人群中的炎性控制是稳定的，在老年患者中的作用相对波动较小，控制效果较好。见表 3。
2.4 2 组患者的术后感染情况和营养相关指标比较
2 组患者术后均未发生严重的术后并发症。对照组术后发生切口液化 2 例，试验组未发生，2 组的切口液化发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.61，P=0.24）。试验组发生 1 例轻度乳糜漏（乳糜定性为阳性），对照组未发生，2 组的乳糜漏发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.12，P=0.99）。术后试验组共有 46 例患者发热，而对照组有 71 例，2 组之间的发热发生率比较差异有统计学意义（χ2=10.21，P<0.01），试验组的术后发热发生率较低。试验组的患者普遍血糖较为稳定，血糖于平均值周围波动小，而对照组患者的血糖差异较大，2 组患者术后 3 d 和 7 d 的血糖比较差异有统计学意义（P<0.05）。该部分结果表明，ω-3 多不饱和脂肪酸能够减轻大部分老年患者的术后应激反应及对胰岛素的抵抗，能够有效稳定人群的血糖的波动。
在营养指标方面，2 组术后第 7 天的营养指标（TLC、ALB、PA 及 TRF）比较差异均无统计学意义（P>0.05），具体见表 4。
表4
2 组患者术后第 7 天的营养指标比较
2.5 2 组患者的术后住院时间及术后 30 d 内再入院情况比较
试验组患者的术后住院时间为（8±1）d，较对照组 ［（9±2）d］ 缩短，2 组的住院时间比较差异有统计学意义（Z=8.3，P<0.01）。试验组无再次入院患者；对照组有 4 例再入院患者，其原因是呕吐（2 例）和电解质紊乱（2 例），均给予对症处理后好转。术后 30 d 试验组的再入院率低于对照组，其差异有统计学意义（χ2=4.20，P=0.04）。
3 讨论
随着老年患者甚至高龄患者越来越多，如何保证老年患者术后的安全，使其快速恢复，成为外科医生和麻醉医生面临的重大挑战。此外，如何防止术后谵妄这一影响老年人术后康复的问题，需要我们不断地探索。ω-3 多不饱和脂肪酸作为一重要的免疫营养素被应用于临床营养支持中，具有减少氧化应激损伤、降低机体炎性反应等作用，也可应用于心脑血管疾病，发挥抗血栓形成、改善高凝状态等作用。有 meta 分析[12]结果显示，ω-3 多不饱和脂肪酸在危重症与心脑血管疾病中发挥降低患者死亡率的作用。有研究[13]表明，ω-3 多不饱和脂肪酸在肿瘤患者的营养支持中可促进肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。这有助于减轻进展期恶性肿瘤患者的恶病质症状，减少体质量丢失甚至增加体质量。
本研究结果表明，ω-3 多不饱和脂肪酸能够有效控制炎症反应及减轻患者的应激反应，从而预防老年胃癌术后患者谵妄的发生，有助于实现老年患者术后快速、安全及高质量地康复。
3.1 ω-3 多不饱和脂肪酸对控制炎症的作用
目前，对 ω-3 多不饱和脂肪酸的研究除了提供能量外，主要集中在其通过增强机体免疫功能和降低患者炎症反应来改善患者预后及加速术后恢复，从而减少并发症、缩短住院时间及降低再入院率[14]。其对炎症反应的控制主要包括以下方面：① ω-3 多不饱和脂肪酸是生成体内炎症因子的重要脂质介质，如前列腺素 3 系列、白三烯 5 系列等抗炎因子，有减轻炎症反应的作用，其主要成分为二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），可通过与花生四烯酸（AA）的竞争而增加细胞膜的磷脂 ω-3 成分，从而竞争性抑制 AA 来源的二十烷类炎性介质，减轻炎性反应，调节机体内一系列细胞因子水平，进而调节免疫功能[15]。② ω-3 多不饱和脂肪酸可增加细胞膜的磷脂 ω-3 成分，调整细胞膜磷脂脂肪酸构成，从而调节膜上连接酶、受体或离子通道的功能，实现调节炎症反应的作用[16]。③ 通过对细胞因子的基因表达及信号传导通路的影响抑制促炎细胞因子的产生，如抑制环氧化酶-2（COX-2）及核因子 κB（NF-κB）的表达[17]。④ 通过竞争性抑制作用，减少巨噬细胞的促炎因子的释放[18]。
3.2 ω-3 多不饱和脂肪酸对肿瘤外科患者的作用
ω-3 多不饱和脂肪酸代谢过程中的产物具有良好的抗炎作用。以往的研究结果[9]发现：胃肠道肿瘤患者静脉使用或口服鱼油可以显著降低术后 TNF-α、IL-6 等炎性因子的水平，改善免疫功能。结直肠癌患者及其他手术患者术后使用 ω-3 多不饱和脂肪酸，具有减少感染性并发症、缩短术后住院时间等益处[19-20]。这和本研究结果是一致的，本研究结果也表明其具有控制炎症反应和加速胃癌患者术后康复的作用。
3.3 ω-3 多不饱和脂肪酸对老年患者术后谵妄的影响
本研究发现，2 组患者术后炎症反应及谵妄的发生情况存在明显差异。谵妄在老年术后患者中较常见，其与并发症发生率和死亡率的增加有关[21]。随着对术后谵妄认识的提高，目前发现与术后谵妄有关的因素主要包括：麻醉、术后疼痛、炎症反应、创伤应激等，而 ω-3 多不饱和脂肪酸可有效控制术后的炎症反应，减轻患者的创伤应激。之前的随机试验研究[22-24]及本研究结果均说明了 ω-3 多不饱和脂肪酸的这个作用。而炎症反应的控制也可以有效地减轻患者的术后疼痛。此外，ω-3 多不饱和脂肪酸本身对大脑神经元就有明显的功能改善作用，尤其是通过作用于大脑海马体，可有效地保持神经元突触间的正常传递[25]。多项研究[26-28]表明，使用 ω-3 多不饱和脂肪酸同时也可有效地改善老年患者术后的认知能力，稳定患者的情绪，这有利于预防老年患者术后谵妄的发生。ω-3 多不饱和脂肪酸可稳定神经元细胞膜的形态，改善大脑的血管状态，提高大脑的术后血供，并且可对抗过氧化物及超氧化物对脑细胞的损伤，从而实现改善脑功能、发挥预防术后谵妄的作用。本研究结果也表明，ω-3 多不饱和脂肪酸可通过影响老年患者术后的炎症反应和应激反应，控制患者术后的创伤状态，从而预防患者术后谵妄的发生。
3.4 研究不足
本研究存在的不足：① 本研究是一单中心的较小样本研究，其结果有待类似研究的证实。② 根据欧洲肠内协会（ESPEN）[29]的外科营养指南，免疫营养制剂（ω-3 多不饱和脂肪酸）可在术前 5～7 d 就开始使用。一项关于免疫营养的综述[30]也认为，胃肠道癌手术患者可在术前即开始使用含鱼油的肠内免疫营养制剂。所以术前及早应用是否效果更为显著？值得再探讨。③ 本研究中的胃癌患者手术方式较多，其中全胃切除的患者较少，全胃切除的手术创伤相对于近端胃切除和远端胃切除较大，可能影响了本研究的结果。未来的研究应扩大样本量，并进行分层分析来消除该影响。
综上，老年胃癌术后使用 ω-3 多不饱和脂肪酸可以通过控制患者的炎症及应激反应，降低患者术后谵妄的发生，改善短期预后。该研究的结果有待类似研究的进一步证实，ω-3 多不饱和脂肪酸对术后患者精神状态的影响机制需进一步的基础和临床研究验证。
术后谵妄（postoperative delirium，POD）系指患者在经历外科手术后出现的谵妄，其发生具有明显的时间特点，主要发生在术后 24～72 h，是术后常见的并发症，发生率为 5.1%～52.2%[1]，主要发生于老年术后患者中。有文献[2-3]报道，对行腹部大手术后的老年人其谵妄发生率可高达 50%。过去认为，谵妄是一种短暂性的大脑功能减退，而新近研究[4]认为，术后谵妄与术后长期的认知和非认知疾病发生率相关，导致患者的生活质量下降，且术后谵妄与患者术后短期及远期的死亡率均呈正相关。谵妄的病理生理机制尚不完全清楚，但已有研究[5]提示，炎症反应、应激状态、麻醉等与术后谵妄密切相关。近年来大量研究发现，ω-3 多不饱和脂肪酸的使用可以减轻手术后患者的炎性反应，包括 CRP、IL-6、TNF-α 等在内的炎症指标明显改善，从而可以减轻患者的术后应激反应[6-9]。ω-3 多不饱和脂肪酸的摄入也可以明显改善大脑的功能状态，提高认知水平，减缓大脑衰退及稳定情绪[10-11]。基于目前关于术后谵妄病理的认识及 ω-3 多不饱和脂肪酸对大脑功能的改善作用的研究，笔者提出了一个合理的假设，即术后给予 ω-3 多不饱和脂肪酸可以改善老年患者术后谵妄的发生。目前关于围手术期添加 ω-3 多不饱和脂肪酸的营养支持对老年术后谵妄影响的研究较少，因此本研究前瞻性收集了 2015 年 6 月至 2018 年 6 月期间于四川大学华西医院胃肠外科行胃癌根治术的老年患者，探讨 ω-3 多不饱和脂肪酸对老年胃癌患者术后谵妄的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
通过应用样本量计算公式计算样本量：N=Z2×［P×（1–P）］/E2，Z=1.96，P=0.05，E=0.03，P 为概率值，E 为误差值，得出本研究共需纳入 202 例患者，考虑到失访等因素，本研究实际共纳入 210 例患者。
1.1.1 纳入标准
① 年龄：60～80 岁；② 行根治性胃癌手术（远端胃、近端胃及全胃切除）；③ 存在营养风险 ［营养筛查 2002 评分（NRS2002）≥3分］；④ 自愿参加本研究并签署知情同意书。
1.1.2 排除标准
① 有精神疾患或不能合作者；② 已经存在营养不良（6 个月体质量丢失>15%）、BMI<18.5 kg/m2、生活质量评估表（SGA）评分 C 级及白蛋白（ALB）<30 g/L；③ 生命体征不稳定或血流动力学不稳定；④ 严重肝功能不全、肾功能不全或代谢性疾病患者；⑤ 患免疫缺陷、免疫抑制或自身免疫性疾病；⑥ 对肠内营养或肠外营养配方过敏；⑦ 入组前已开始营养支持治疗；⑧ 预期转入 ICU 的患者。
本研究为临床前瞻性随机对照单盲研究，通过笔者所在医院伦理委员会审批，患者及家属均签署手术及本研究知情同意书。本研究已进行临床试验研究注册，注册号为 NCT03115931。
1.2 分组及干预方法
采用随机信封法将患者分为试验组和对照组：试验组共纳入 105 例，缺失 2 例，103 例完成；对照组纳入 105 例，缺失 3 例，102 例完成。所有患者术前经病理学检查均确诊为胃癌。纳入的患者术前通过影像学判断分期在 Ⅱ/Ⅲ 期，由 2 名经验丰富的外科医生评估能够完整切除。术前准备及治疗均一致，无特殊干预，所有纳入研究的患者由同一组医师和麻醉师完成手术。
术后第 1 天开始肠内营养。每组均接受 7 d 肠内营养支持，方式为：对照组患者接受肠内营养乳剂（华瑞公司，中国），试验组患者接受肠内营养乳剂与鱼油脂肪乳注射液（华瑞公司，100 mL，中国）。在术后第 1 和第 2 天，每例患者接受 500 mL/d 肠内营养乳剂，第 3～7 天期间接受 1 000 mL/d；试验组手术当天补充 10% 鱼油脂肪乳注射液 100 mL（对照组手术当天输入葡萄糖注射液），术后每天额外静脉输入 10% 鱼油脂肪乳注射液 100 mL。 2 组患者的其他术后处理均一致。所有患者术后每天能量供应达到 125.52 kJ（30 kcal）/kg。如果能量不够，不足部分由静脉输注葡萄糖注射液补充。
1.3 观察指标
① 谵妄发生情况：通过运用谵妄评定量表（CAM-CR 量表）对术后患者的谵妄情况进行评估，通过查阅文献[1]，评分大于 22 分，提示患者有谵妄（于术后 3 d 评估）。② 炎性指标及营养指标：炎性指标包括 WBC、CRP、IL-6、TNF-α、白蛋白（ALB）及 PCT，分别于术后 1、3 及 7 d 检验；营养指标包括全淋巴细胞计数（TLC）、ALB、前白蛋白（PA）及转铁蛋白（TRF），分别于术前和术后 7 d 检测。③ 体温（38.5 ℃ 及以上定义为发热）和清晨空腹血糖（每日清晨检测）。④ 术后感染情况：术后感染并发症，包括腹腔感染、切口感染、乳糜漏、吻合口漏及肺部感染。⑤ 术后住院时间。⑥ 术后30 d 内再入院情况。
1.4 统计学方法
应用 SPSS 24.0 统计软件进行分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示。计量资料比较采用两独立样本比较的 t 检验或者单因素方差分析（One-Way ANOVA），重复测量资料采用重复测量资料的方差分析方法。计数资料采用成组 χ2 检验或 Fisher 确切概率法。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 试验组和对照组患者的可比性分析
本研究共纳入符合研究条件的患者 210 例，其中 5 例未完成本次研究，原因为：中途患者不能耐受肠内营养 4 例（试验组 1 例，对照组 3 例），术后转 ICU 治疗 1 例（试验组），2 组患者的研究完成率比较差异无统计学意义（χ2=1.04，P=0.31）。最终纳入分析的患者共计 205 例：试验组 103 例，对照组 102 例。其中男 115 例，女 90 例；年龄（71±8）岁。2 组患者的性别、年龄、BMI、胃癌分期、麻醉时间、手术方式、术前炎症指标（包括 WBC 计数、CRP、IL-6、TNF-α、PCT 及 ALB）、AST、ALT、BUN、肌酐及血糖值比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。具体见表 1。
表1
试验组和对照组患者的临床资料比较
2.2 2 组术后谵妄的发生情况
对照组术后发生谵妄患者 47 例，试验组术后发生谵妄患者 22 例，2 组患者之间的术后谵妄发生率比较差异具有统计学意义（χ2=15.72，P<0.001）。术后 1～3 d 对照组和试验组各发生谵妄 32 例和 19 例，术后 4～7 d 各发生 19 例和 6 例（患者如果在术后 1～3 d 发生术后谵妄，而在术后 4～7 d 尚未缓解，予以分别计数在 2 个时点组内），术后 1～3 d 和术后 4～7 d 2 组患者的谵妄发生率比较差异具有统计学意义（P=0.04，P<0.01）。试验组术后 1～3 d 与术后 4～7 d 的谵妄发生率比较差异有统计学意义（P=0.01），说明术后谵妄的发生主要集中于术后 72 h 内；对照组术后 1～3 d 与术后 4～7 d 的谵妄发生率比较差异无统计学意义（P=0.05）。该结果提示，使用 ω-3 多不饱和脂肪酸的试验组，术后谵妄的发生率明显下降，术后给予 ω-3 多不饱和脂肪酸能够有效地减少谵妄的发生；此外，随着使用时间的延长（4～7 d），减少谵妄的效果更为明显。具体见表 2。
表2
2 组患者术后 1～3 d 和 4～7 d 的谵妄发生情况
2.3 2 组患者的术后炎症指标比较
术后 1 d 试验组与对照组之间的 WBC 计数、CRP、IL-6、TNF-α 及 PCT 值比较差异均无统计学意义（P>0.05），这可能是因为应用 ω-3 多不饱和脂肪酸应用时间较短，效果尚未显示。术后 3 d 和 7 d，试验组患者的上述炎症指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），说明 ω-3 多不饱和脂肪酸有控制炎症反应的作用。具体见表 3。
表3
2 组患者手术前后的炎症指标和血糖比较
通过 3 次检测结果笔者发现，试验组与对照组的炎性指标随术后时间延长呈下降趋势，但是试验组的下降更为明显，说明 ω-3 多不饱和脂肪酸有着良好的术后控制炎症反应的作用，能够迅速减轻老年患者因手术而引起的应激反应。此外，试验组大部分指标的标准差明显小于对照组，提示 ω-3 多不饱和脂肪酸对人群中的炎性控制是稳定的，在老年患者中的作用相对波动较小，控制效果较好。见表 3。
2.4 2 组患者的术后感染情况和营养相关指标比较
2 组患者术后均未发生严重的术后并发症。对照组术后发生切口液化 2 例，试验组未发生，2 组的切口液化发生率比较差异无统计学意义（χ2=1.61，P=0.24）。试验组发生 1 例轻度乳糜漏（乳糜定性为阳性），对照组未发生，2 组的乳糜漏发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.12，P=0.99）。术后试验组共有 46 例患者发热，而对照组有 71 例，2 组之间的发热发生率比较差异有统计学意义（χ2=10.21，P<0.01），试验组的术后发热发生率较低。试验组的患者普遍血糖较为稳定，血糖于平均值周围波动小，而对照组患者的血糖差异较大，2 组患者术后 3 d 和 7 d 的血糖比较差异有统计学意义（P<0.05）。该部分结果表明，ω-3 多不饱和脂肪酸能够减轻大部分老年患者的术后应激反应及对胰岛素的抵抗，能够有效稳定人群的血糖的波动。
在营养指标方面，2 组术后第 7 天的营养指标（TLC、ALB、PA 及 TRF）比较差异均无统计学意义（P>0.05），具体见表 4。
表4
2 组患者术后第 7 天的营养指标比较
2.5 2 组患者的术后住院时间及术后 30 d 内再入院情况比较
试验组患者的术后住院时间为（8±1）d，较对照组 ［（9±2）d］ 缩短，2 组的住院时间比较差异有统计学意义（Z=8.3，P<0.01）。试验组无再次入院患者；对照组有 4 例再入院患者，其原因是呕吐（2 例）和电解质紊乱（2 例），均给予对症处理后好转。术后 30 d 试验组的再入院率低于对照组，其差异有统计学意义（χ2=4.20，P=0.04）。
3 讨论
随着老年患者甚至高龄患者越来越多，如何保证老年患者术后的安全，使其快速恢复，成为外科医生和麻醉医生面临的重大挑战。此外，如何防止术后谵妄这一影响老年人术后康复的问题，需要我们不断地探索。ω-3 多不饱和脂肪酸作为一重要的免疫营养素被应用于临床营养支持中，具有减少氧化应激损伤、降低机体炎性反应等作用，也可应用于心脑血管疾病，发挥抗血栓形成、改善高凝状态等作用。有 meta 分析[12]结果显示，ω-3 多不饱和脂肪酸在危重症与心脑血管疾病中发挥降低患者死亡率的作用。有研究[13]表明，ω-3 多不饱和脂肪酸在肿瘤患者的营养支持中可促进肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。这有助于减轻进展期恶性肿瘤患者的恶病质症状，减少体质量丢失甚至增加体质量。
本研究结果表明，ω-3 多不饱和脂肪酸能够有效控制炎症反应及减轻患者的应激反应，从而预防老年胃癌术后患者谵妄的发生，有助于实现老年患者术后快速、安全及高质量地康复。
3.1 ω-3 多不饱和脂肪酸对控制炎症的作用
目前，对 ω-3 多不饱和脂肪酸的研究除了提供能量外，主要集中在其通过增强机体免疫功能和降低患者炎症反应来改善患者预后及加速术后恢复，从而减少并发症、缩短住院时间及降低再入院率[14]。其对炎症反应的控制主要包括以下方面：① ω-3 多不饱和脂肪酸是生成体内炎症因子的重要脂质介质，如前列腺素 3 系列、白三烯 5 系列等抗炎因子，有减轻炎症反应的作用，其主要成分为二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），可通过与花生四烯酸（AA）的竞争而增加细胞膜的磷脂 ω-3 成分，从而竞争性抑制 AA 来源的二十烷类炎性介质，减轻炎性反应，调节机体内一系列细胞因子水平，进而调节免疫功能[15]。② ω-3 多不饱和脂肪酸可增加细胞膜的磷脂 ω-3 成分，调整细胞膜磷脂脂肪酸构成，从而调节膜上连接酶、受体或离子通道的功能，实现调节炎症反应的作用[16]。③ 通过对细胞因子的基因表达及信号传导通路的影响抑制促炎细胞因子的产生，如抑制环氧化酶-2（COX-2）及核因子 κB（NF-κB）的表达[17]。④ 通过竞争性抑制作用，减少巨噬细胞的促炎因子的释放[18]。
3.2 ω-3 多不饱和脂肪酸对肿瘤外科患者的作用
ω-3 多不饱和脂肪酸代谢过程中的产物具有良好的抗炎作用。以往的研究结果[9]发现：胃肠道肿瘤患者静脉使用或口服鱼油可以显著降低术后 TNF-α、IL-6 等炎性因子的水平，改善免疫功能。结直肠癌患者及其他手术患者术后使用 ω-3 多不饱和脂肪酸，具有减少感染性并发症、缩短术后住院时间等益处[19-20]。这和本研究结果是一致的，本研究结果也表明其具有控制炎症反应和加速胃癌患者术后康复的作用。
3.3 ω-3 多不饱和脂肪酸对老年患者术后谵妄的影响
本研究发现，2 组患者术后炎症反应及谵妄的发生情况存在明显差异。谵妄在老年术后患者中较常见，其与并发症发生率和死亡率的增加有关[21]。随着对术后谵妄认识的提高，目前发现与术后谵妄有关的因素主要包括：麻醉、术后疼痛、炎症反应、创伤应激等，而 ω-3 多不饱和脂肪酸可有效控制术后的炎症反应，减轻患者的创伤应激。之前的随机试验研究[22-24]及本研究结果均说明了 ω-3 多不饱和脂肪酸的这个作用。而炎症反应的控制也可以有效地减轻患者的术后疼痛。此外，ω-3 多不饱和脂肪酸本身对大脑神经元就有明显的功能改善作用，尤其是通过作用于大脑海马体，可有效地保持神经元突触间的正常传递[25]。多项研究[26-28]表明，使用 ω-3 多不饱和脂肪酸同时也可有效地改善老年患者术后的认知能力，稳定患者的情绪，这有利于预防老年患者术后谵妄的发生。ω-3 多不饱和脂肪酸可稳定神经元细胞膜的形态，改善大脑的血管状态，提高大脑的术后血供，并且可对抗过氧化物及超氧化物对脑细胞的损伤，从而实现改善脑功能、发挥预防术后谵妄的作用。本研究结果也表明，ω-3 多不饱和脂肪酸可通过影响老年患者术后的炎症反应和应激反应，控制患者术后的创伤状态，从而预防患者术后谵妄的发生。
3.4 研究不足
本研究存在的不足：① 本研究是一单中心的较小样本研究，其结果有待类似研究的证实。② 根据欧洲肠内协会（ESPEN）[29]的外科营养指南，免疫营养制剂（ω-3 多不饱和脂肪酸）可在术前 5～7 d 就开始使用。一项关于免疫营养的综述[30]也认为，胃肠道癌手术患者可在术前即开始使用含鱼油的肠内免疫营养制剂。所以术前及早应用是否效果更为显著？值得再探讨。③ 本研究中的胃癌患者手术方式较多，其中全胃切除的患者较少，全胃切除的手术创伤相对于近端胃切除和远端胃切除较大，可能影响了本研究的结果。未来的研究应扩大样本量，并进行分层分析来消除该影响。
综上，老年胃癌术后使用 ω-3 多不饱和脂肪酸可以通过控制患者的炎症及应激反应，降低患者术后谵妄的发生，改善短期预后。该研究的结果有待类似研究的进一步证实，ω-3 多不饱和脂肪酸对术后患者精神状态的影响机制需进一步的基础和临床研究验证。
