引用本文: 叶诚, 苗龙, 王正峰, 刘海峰, 吕根, 周文策. EUS-BD 与 PTBD 治疗恶性梗阻性黄疸疗效的 meta 分析. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(2): 192-199. doi: 10.7507/1007-9424.201812029 复制
恶性梗阻性黄疸可发生于胰头癌、壶腹部癌、肝门部胆管癌等疾病[1]。若不及时处理,会延误肿瘤治疗、降低生活质量、增加死亡率,成功的胆道引流可以显著改善恶性梗阻性黄疸患者的预后[2]。内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)联合胆管支架置入是恶性胆管梗阻的标准治疗方式[3]。但是在一些由于恶性肿瘤侵袭十二指肠患者中导致插管困难,ERCP 会失败,其失败率可达 7%[4],因此,对这些患者通常选择传统的经皮经肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD),其成功率为 87%~100%[5],但是其主要缺点是导管外引流且常伴随一些并发症如气胸、肝动脉损伤、胆管损伤、肝脓肿等[6]。于是许多内镜医生试图找出一种比 PTBD 侵入性更小的引流方式。2001 年,Giovannini 等[7]首次报道了将超声内镜引导下的胆道引流(endoscopic ultrasound guided biliary drainage,EUS-BD)作为 ERCP 治疗失败情况下的一种引流方案。EUS-BD 的技术成功率约为 90%,不利事件发生率约为 17%[5]。随着 EUS-BD 的应用,目前有一些研究比较了 EUS-BD 与 PTBD 治疗恶性梗阻性黄疸的疗效,但是大多数为回顾性、单中心的研究。因此,本研究采用系统评价方法对恶性梗阻性黄疸患者采用 EUS-BD 与 PTBD 治疗的疗效进行更加全面的分析比较。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
纳入文种仅限中、英文随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和队列研究。
1.1.2 研究对象
ERCP 治疗失败或 ERCP 禁忌的恶性梗阻性黄疸患者。
1.1.3 干预措施
试验组采用 EUS-BD,对照组采用 PTBD。
1.1.4 结局指标
① 技术成功率;② 临床有效率;③ 术后并发症发生率;④ 术后再手术干预率;⑤ 住院时间;⑥ 住院费用。
1.1.5 排除标准
① 没有 PTBD 对照组的研究;② 无法获得所需资料的研究;③ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 数据库,搜集比较 EUS-BD 与 PTBD 治疗恶性梗阻性黄疸患者疗效的 RCT 和队列研究,检索时限均从建库至 2018 年 11 月 30 日。中文检索词包括:胆道引流、经皮经肝胆道引流、超声内镜引导下的胆道引流、恶性梗阻性黄疸等;英文检索词包括:biliary drainage、percutaneous drainage、percutaneous biliary drainage、percutaneous transhepatic biliary drainage、transluminal biliary drainage、endoscopic ultrasound guided、EUS-guided biliary drainage、ultrasound-guided biliary drainage、therapeutic EUS、interventional EUS、obstructive jaundice、malignant biliary obstruction 等。根据检索后获得的参考文献进行第二次扩展检索,以提高符合条件的文献检出率。以 PubMed 数据库为例,其检索策略见框 1。

1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对,若有分歧则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。在 Excel 表中制定“信息提取表”,主要提取内容包括:① 纳入研究的第一作者、发表年份、国家等;② 研究对象的一般情况、试验组与对照组的病例数、性别、平均年龄、EUS-BD引流方式、恶性梗阻性黄疸来源等;③ 主要结局指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究的偏倚风险评价由 2 名研究者独立完成,并仔细交叉核对评价结果。RCT 的偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具,队列研究的偏倚风险评价采用 Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表。
1.5 统计学方法
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(standardized mean difference,SMD)、二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)为效应分析统计量,各效应量均提供其 95% 可信区间(confidence interval,CI)。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析(检验水准 α=0.1),同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性则采用固定效应模型进行 meta 分析;若各研究结果间存在统计学异质性则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行 meta 分析。meta 分析的检验水准 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检共获得相关文献 551 篇,经逐层筛选,最终纳入 9 篇[8-16]文献,其中包括 3 个 RCT[8-10]和 6 个队列研究[11-16],共 496 例患者,其中 EUS-BD 组 251 例,PTBD 组 245 例。文献筛选流程及结果见图 1。

*所检索的数据库及检出文献数具体如下:PubMed(
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2 和表 3。



2.3 meta 分析结果
各指标纳入的研究及情况、异质性检验结果见表 4,meta 分析结果见图 2–7。EUS-BD 组与 PTBD 组技术成功率比较差异无统计学意义 [OR=0.88,95%CI(0.20,3.85),P=0.86],见图 2。EUS-BD 组与 PTBD 组临床有效率比较差异无统计学意义 [OR=1.73,95%CI(0.97,3.11),P=0.06],见图 3。EUS-BD 组术后并发症发生率比 PTBD 组更低 [OR=0.30,95%CI(0.20,0.47),P<0.000 01],见图 4。EUS-BD 组术后再手术干预率比 PTBD 组更低 [OR=0.11,95%CI(0.06,0.22),P<0.000 01],见图 5。EUS-BD 组住院时间比 PTBD 组更短 [MD=–3.42,95%CI(–6.72,–0.13),P=0.04],见图 6。EUS-BD 组的住院费用比 PTBD 组更低 [SMD=–0.83,95%CI(–1.16,–0.49),P<0.000 01],见图 7。







2.4 亚组分析及敏感性分析结果
按照研究类型进行亚组分析的结果见表 4。从表 4 可见,技术成功率和术后再手术干预率的合并结果未发生改变,提示 meta 分析结果的可靠性较高。临床有效率方面,在队列研究中 EUS-BD 优于 PTBD [OR=2.08,95%CI(1.07,4.03),P=0.03],与合并分析结果有差异。在术后并发症发生率方面,队列研究亚组存在异质性(I2=51%,P=0.07),结果显示差异仍具有统计学意义(P<0.000 01)。采用逐一排除文献法进行敏感性分析,住院时间及费用的异质性无改变,说明 meta 分析结果的可靠性较高。
2.5 发表偏倚
基于术后并发症发生率结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验,发现散点在漏斗两侧的分布基本对称,提示无明显发表偏倚,见图 8。

3 讨论
从本研究总体分析结果显示,对于恶性梗阻性黄疸患者,EUS-BD 与 PTBD 两种引流方式在技术成功率和临床有效率方面比较差异无统计学意义,但 EUS-BD 术后并发症率和术后再手术干预率较低、住院时间和费用更少。
本 meta 分析中包含的研究都是在三级综合医疗中心进行的,内镜实力较强,在这种情况下,EUS-BD 与 PTBD 技术成功率均较高,二者比较差异无统计学意义,然而组间异质性较高,其原因可能是各研究 EUS-BD 路径不同,未采用统一的标准。EUS-BD 按穿刺路径可分为肝外和肝内路径,按引流方法又可分为经十二指肠乳头和经胃肠壁引流[17]。目前对于引流路径的选择主要取决于内镜医师的判断,本 meta 分析研究没有遵循特定的治疗标准。
EUS-BD 和 PTBD 两种引流方式在临床有效率方面没有差异,进一步亚组分析发现,在 RCT 中两种引流的临床有效率相似(P=0.83),而在队列研究中 EUS-BD 的临床有效率更高 [OR=2.08,95%CI(1.07,4.03),P=0.03],其原因可能是与纳入的文献数量有关。在过去,PTBD 一直是 ERCP 治疗失败的恶性胆管梗阻的首选方法,及时进行 PTBD 可缓解胆管梗阻,引流后联合放射治疗可明显改善患者的生活质量[18]。然而,近年来 EUS-BD 在全球范围内取得了很大的进展,有 meta 分析结果[5]显示,EUS-BD 的技术成功率和临床有效率分别可达 90% 和 94%。
与 PTBD 相比,EUS-BD 术后并发症较少,相对更为安全。进一步亚组分析发现,在队列研究中存在一定的异质性,其原因可能是不同研究用于描述不良事件的标准不同,有 2 项研究[12, 16]使用美国胃肠内镜学会标准[19]描述不良事件;此外,研究的随访也存在差异,一些研究[9, 13, 15]将术后并发症又分为早期和晚期。尽管存在这些差异,但从分析结果来看,与 PTBD 相比,EUS-BD 的术后并发症发生率明显更低。Nennstiel 等[20]回顾性分析了 2 000 多例 PTBD 患者,发现 40% 的患者术后可出现胆管炎、导管闭塞、脱位等引流相关并发症,而与 EUS-BD 相关的并发症发生率仅约为 17%[5]。
除了较高的并发症发生率外,PTBD 还有明显更高的术后再手术干预率以维持胆汁引流,其原因可能是大多数接受 PTBD 患者使用的是塑料支架。EUS-BD 的主要优点是它可以与 ERCP 治疗失败者在同一个位置完成,避免了反复干预,保证了恶性梗阻的及时引流,并且可以提前进行放化疗。
与 PTBD 组相比,EUS-BD 组患者住院时间明显缩短,分析其可能原因为:① PTBD 常发生胆汁漏、胆管炎、出血、败血症等并发症[21],会延长住院时间;② 各研究间的异质性较大,其可能原因是研究在不同国家进行而各国出院标准不同所致;③ 由于恶性梗阻性黄疸患者 PTBD 术后再手术干预率更高,也会使住院时间延长。因此,总体而言,与 EUS-BD 相比,其住院费用更高。
本研究存在的局限性:① 本研究仅纳入 9 项研究,部分研究质量不高,影响研究结论的准确性;② 由于数据有限,我们无法评估 EUS-BD 的具体方案是否优于其他引流方式,未采用统一的引流标准;③ 部分结局指标存在临床异质性,并且采用了亚组分析并未降低异质性,由于数据有限,无法进一步寻找异质性原因;④ 由于纳入数据有限,本研究未基于不同类型支架、不同恶性肿瘤来源评估两种引流方式的优缺点。
综上所述,现有研究的证据表明,与 PTBD 相比,EUS-BD 在治疗恶性梗阻性黄疸患者方面具有术后并发症发生率低、术后再手术干预率低、住院时间短、费用低等优点,二者在技术成功率和临床有效率方面比较无明显差异。因受纳入文献数量和质量的限制,上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。
恶性梗阻性黄疸可发生于胰头癌、壶腹部癌、肝门部胆管癌等疾病[1]。若不及时处理,会延误肿瘤治疗、降低生活质量、增加死亡率,成功的胆道引流可以显著改善恶性梗阻性黄疸患者的预后[2]。内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)联合胆管支架置入是恶性胆管梗阻的标准治疗方式[3]。但是在一些由于恶性肿瘤侵袭十二指肠患者中导致插管困难,ERCP 会失败,其失败率可达 7%[4],因此,对这些患者通常选择传统的经皮经肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD),其成功率为 87%~100%[5],但是其主要缺点是导管外引流且常伴随一些并发症如气胸、肝动脉损伤、胆管损伤、肝脓肿等[6]。于是许多内镜医生试图找出一种比 PTBD 侵入性更小的引流方式。2001 年,Giovannini 等[7]首次报道了将超声内镜引导下的胆道引流(endoscopic ultrasound guided biliary drainage,EUS-BD)作为 ERCP 治疗失败情况下的一种引流方案。EUS-BD 的技术成功率约为 90%,不利事件发生率约为 17%[5]。随着 EUS-BD 的应用,目前有一些研究比较了 EUS-BD 与 PTBD 治疗恶性梗阻性黄疸的疗效,但是大多数为回顾性、单中心的研究。因此,本研究采用系统评价方法对恶性梗阻性黄疸患者采用 EUS-BD 与 PTBD 治疗的疗效进行更加全面的分析比较。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
纳入文种仅限中、英文随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和队列研究。
1.1.2 研究对象
ERCP 治疗失败或 ERCP 禁忌的恶性梗阻性黄疸患者。
1.1.3 干预措施
试验组采用 EUS-BD,对照组采用 PTBD。
1.1.4 结局指标
① 技术成功率;② 临床有效率;③ 术后并发症发生率;④ 术后再手术干预率;⑤ 住院时间;⑥ 住院费用。
1.1.5 排除标准
① 没有 PTBD 对照组的研究;② 无法获得所需资料的研究;③ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data 和 CNKI 数据库,搜集比较 EUS-BD 与 PTBD 治疗恶性梗阻性黄疸患者疗效的 RCT 和队列研究,检索时限均从建库至 2018 年 11 月 30 日。中文检索词包括:胆道引流、经皮经肝胆道引流、超声内镜引导下的胆道引流、恶性梗阻性黄疸等;英文检索词包括:biliary drainage、percutaneous drainage、percutaneous biliary drainage、percutaneous transhepatic biliary drainage、transluminal biliary drainage、endoscopic ultrasound guided、EUS-guided biliary drainage、ultrasound-guided biliary drainage、therapeutic EUS、interventional EUS、obstructive jaundice、malignant biliary obstruction 等。根据检索后获得的参考文献进行第二次扩展检索,以提高符合条件的文献检出率。以 PubMed 数据库为例,其检索策略见框 1。

1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对,若有分歧则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。在 Excel 表中制定“信息提取表”,主要提取内容包括:① 纳入研究的第一作者、发表年份、国家等;② 研究对象的一般情况、试验组与对照组的病例数、性别、平均年龄、EUS-BD引流方式、恶性梗阻性黄疸来源等;③ 主要结局指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究的偏倚风险评价由 2 名研究者独立完成,并仔细交叉核对评价结果。RCT 的偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具,队列研究的偏倚风险评价采用 Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表。
1.5 统计学方法
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差(mean difference,MD)或标准化均数差(standardized mean difference,SMD)、二分类变量采用比值比(odds ratio,OR)为效应分析统计量,各效应量均提供其 95% 可信区间(confidence interval,CI)。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析(检验水准 α=0.1),同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性则采用固定效应模型进行 meta 分析;若各研究结果间存在统计学异质性则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行 meta 分析。meta 分析的检验水准 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检共获得相关文献 551 篇,经逐层筛选,最终纳入 9 篇[8-16]文献,其中包括 3 个 RCT[8-10]和 6 个队列研究[11-16],共 496 例患者,其中 EUS-BD 组 251 例,PTBD 组 245 例。文献筛选流程及结果见图 1。

*所检索的数据库及检出文献数具体如下:PubMed(
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2 和表 3。



2.3 meta 分析结果
各指标纳入的研究及情况、异质性检验结果见表 4,meta 分析结果见图 2–7。EUS-BD 组与 PTBD 组技术成功率比较差异无统计学意义 [OR=0.88,95%CI(0.20,3.85),P=0.86],见图 2。EUS-BD 组与 PTBD 组临床有效率比较差异无统计学意义 [OR=1.73,95%CI(0.97,3.11),P=0.06],见图 3。EUS-BD 组术后并发症发生率比 PTBD 组更低 [OR=0.30,95%CI(0.20,0.47),P<0.000 01],见图 4。EUS-BD 组术后再手术干预率比 PTBD 组更低 [OR=0.11,95%CI(0.06,0.22),P<0.000 01],见图 5。EUS-BD 组住院时间比 PTBD 组更短 [MD=–3.42,95%CI(–6.72,–0.13),P=0.04],见图 6。EUS-BD 组的住院费用比 PTBD 组更低 [SMD=–0.83,95%CI(–1.16,–0.49),P<0.000 01],见图 7。







2.4 亚组分析及敏感性分析结果
按照研究类型进行亚组分析的结果见表 4。从表 4 可见,技术成功率和术后再手术干预率的合并结果未发生改变,提示 meta 分析结果的可靠性较高。临床有效率方面,在队列研究中 EUS-BD 优于 PTBD [OR=2.08,95%CI(1.07,4.03),P=0.03],与合并分析结果有差异。在术后并发症发生率方面,队列研究亚组存在异质性(I2=51%,P=0.07),结果显示差异仍具有统计学意义(P<0.000 01)。采用逐一排除文献法进行敏感性分析,住院时间及费用的异质性无改变,说明 meta 分析结果的可靠性较高。
2.5 发表偏倚
基于术后并发症发生率结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验,发现散点在漏斗两侧的分布基本对称,提示无明显发表偏倚,见图 8。

3 讨论
从本研究总体分析结果显示,对于恶性梗阻性黄疸患者,EUS-BD 与 PTBD 两种引流方式在技术成功率和临床有效率方面比较差异无统计学意义,但 EUS-BD 术后并发症率和术后再手术干预率较低、住院时间和费用更少。
本 meta 分析中包含的研究都是在三级综合医疗中心进行的,内镜实力较强,在这种情况下,EUS-BD 与 PTBD 技术成功率均较高,二者比较差异无统计学意义,然而组间异质性较高,其原因可能是各研究 EUS-BD 路径不同,未采用统一的标准。EUS-BD 按穿刺路径可分为肝外和肝内路径,按引流方法又可分为经十二指肠乳头和经胃肠壁引流[17]。目前对于引流路径的选择主要取决于内镜医师的判断,本 meta 分析研究没有遵循特定的治疗标准。
EUS-BD 和 PTBD 两种引流方式在临床有效率方面没有差异,进一步亚组分析发现,在 RCT 中两种引流的临床有效率相似(P=0.83),而在队列研究中 EUS-BD 的临床有效率更高 [OR=2.08,95%CI(1.07,4.03),P=0.03],其原因可能是与纳入的文献数量有关。在过去,PTBD 一直是 ERCP 治疗失败的恶性胆管梗阻的首选方法,及时进行 PTBD 可缓解胆管梗阻,引流后联合放射治疗可明显改善患者的生活质量[18]。然而,近年来 EUS-BD 在全球范围内取得了很大的进展,有 meta 分析结果[5]显示,EUS-BD 的技术成功率和临床有效率分别可达 90% 和 94%。
与 PTBD 相比,EUS-BD 术后并发症较少,相对更为安全。进一步亚组分析发现,在队列研究中存在一定的异质性,其原因可能是不同研究用于描述不良事件的标准不同,有 2 项研究[12, 16]使用美国胃肠内镜学会标准[19]描述不良事件;此外,研究的随访也存在差异,一些研究[9, 13, 15]将术后并发症又分为早期和晚期。尽管存在这些差异,但从分析结果来看,与 PTBD 相比,EUS-BD 的术后并发症发生率明显更低。Nennstiel 等[20]回顾性分析了 2 000 多例 PTBD 患者,发现 40% 的患者术后可出现胆管炎、导管闭塞、脱位等引流相关并发症,而与 EUS-BD 相关的并发症发生率仅约为 17%[5]。
除了较高的并发症发生率外,PTBD 还有明显更高的术后再手术干预率以维持胆汁引流,其原因可能是大多数接受 PTBD 患者使用的是塑料支架。EUS-BD 的主要优点是它可以与 ERCP 治疗失败者在同一个位置完成,避免了反复干预,保证了恶性梗阻的及时引流,并且可以提前进行放化疗。
与 PTBD 组相比,EUS-BD 组患者住院时间明显缩短,分析其可能原因为:① PTBD 常发生胆汁漏、胆管炎、出血、败血症等并发症[21],会延长住院时间;② 各研究间的异质性较大,其可能原因是研究在不同国家进行而各国出院标准不同所致;③ 由于恶性梗阻性黄疸患者 PTBD 术后再手术干预率更高,也会使住院时间延长。因此,总体而言,与 EUS-BD 相比,其住院费用更高。
本研究存在的局限性:① 本研究仅纳入 9 项研究,部分研究质量不高,影响研究结论的准确性;② 由于数据有限,我们无法评估 EUS-BD 的具体方案是否优于其他引流方式,未采用统一的引流标准;③ 部分结局指标存在临床异质性,并且采用了亚组分析并未降低异质性,由于数据有限,无法进一步寻找异质性原因;④ 由于纳入数据有限,本研究未基于不同类型支架、不同恶性肿瘤来源评估两种引流方式的优缺点。
综上所述,现有研究的证据表明,与 PTBD 相比,EUS-BD 在治疗恶性梗阻性黄疸患者方面具有术后并发症发生率低、术后再手术干预率低、住院时间短、费用低等优点,二者在技术成功率和临床有效率方面比较无明显差异。因受纳入文献数量和质量的限制,上述结论尚需开展更多高质量的研究予以验证。