引用本文： 李安, 牛桂芬, 李杰清, 肖婉怡, 翟金铎, 刘畅. 乳腺癌新辅助化疗不良反应同疗效的相关性研究. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(8): 954-958. doi: 10.7507/1007-9424.201903061 复制
化疗自临床应用以来，经过不断的探索研究，历经数次更新换代，目前已经作为恶性肿瘤不可或缺的治疗手段之一[1-2]。越来越多的肿瘤患者在化疗中得到更多的生存获益[3]。化疗以其优异的疗效得到广泛认可的同时，由于药物毒性所限，其不良反应仍是肿瘤患者最大的担忧[4]。化疗药物的不良反应一直以来都被认为是同治疗目的无关的药理作用，完全被作为治疗的阻碍而存在。
然而，肿瘤的单克隆起源学说告诉我们，所有肿瘤几乎都是由单个突变细胞增殖而成的，那个起源的细胞也是在致癌因子的作用下突变而来的正常体细胞[5]。虽然基因突变导致其生物学行为发生某些变化，但大部分基因信息仍然没有改变[6-7]。由此我们推测，无论是正常细胞还是肿瘤细胞，在接受化疗的过程中很可能有着相似的反应性。对于化疗的反应，表现在肿瘤上就是肿瘤大小的变化，也就是疗效的评价，表现在人体上往往是以不良反应的形式（乏力、脱发、恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性）表现出来。本研究探讨了乳腺癌新辅助治疗患者中不良反应与疗效的关系，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料
回顾性收集了 2015 年 1 月至 2018 年 12 月期间就诊于沈阳市第四人民医院乳腺外科的新辅助化疗患者 105 例，经筛查纳入满足以下全部标准者 64 例：① 实施了 TAC（T：多西他赛 75 mg/m2；E：多柔比星 50 mg/m2；C：环磷酰胺 500 mg/m2）方案标准剂量的新辅助化疗。② 化疗至少完成 4 周期（第 4 周期作为评估节点）。③ 具有完整基本信息以及血清学、病理学和影像学资料（基线及结束后心脏超声，基线及化疗 4 周期后的 MRI 评估等）。④ 排除基础性心脏病、血液病、胃肠道疾病、非化疗相关脱发的患者。⑤ 完成入组后，从病例中收集患者的临床信息，包括临床病理资料、治疗方案、治疗剂量、生化指标、影像检查以及化疗当时的自身反应情况（乏力，脱发，恶心呕吐等）。64 例患者的病理免疫组化特点：ER（+）34 例（53.1%），ER（–）30 例（46.9%）；PR（+）40 例（62.5%），PR（–）24 例（37.5%）；Her2（+）19 例（29.7%），Her2（–）45 例（70.3%）；Ki67≤14% 36 例（56.3%），Ki67>14% 28 例（43.7%）。
1.2 不良反应及评估标准
1.2.1 乏力评估标准
采用 ECOG 评分[8]。0 分：活动能力完全正常，与起病前无差异；1 分：自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，不能从事较重体力活动；2 分：能自由走动及生活自理，但丧失工作能力，日间不少于一半的时间可以起床活动；3 分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4 分：卧床不起，生活不能自理；5 分：死亡。
1.2.2 脱发评估标准
参照美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）关于化疗药物不良事件通用术语标准[9]判断脱发程度。0 分：无脱发；1 分：4 周期化疗结束后所剩头发不足一半；2 分：3 周期化疗结束后所剩头发不足一半；3 分：2 周期化疗结束后所剩头发不足一半；4 分：1 周期化疗结束后所剩头发不足一半。
1.2.3 胃肠道不良反应评估标准
参照 WHO 和美国 NCI 化疗不良反应分级标准[10]。0 分：食欲正常，无恶心及排便异常；1 分：患者能吃，食欲正常，呕吐 1 次/d（24 h 计），排便次数较前增加 1～2 次；2 分：患者食欲明显下降，但还能进食，呕吐 4～6 次/d，或有夜间排便现象，伴有腹痛症状；3 分：患者明显不能进食，呕吐 6～8 次/d，排便增加 7～8 次，或有大便失禁和严重腹痛；4 分：无法进食，呕吐超过 10 次/d，且需要胃肠支持治疗，排便数增加超过 10 次，或便血。取曾经出现的最重一次计分。
1.2.4 骨髓抑制评估标准
根据美国国家癌症综合网络（NCCN）标准[11]，以粒细胞计数评分。0 分：粒细胞计数≥2.0×109/L；1 分：粒细胞计数为（1.9～1.5）×109/L；2 分：粒细胞计数（1.4～1.0）×109/L；3 分：粒细胞计数（0.9～0.5）×109/L；4 分：粒细胞计数<0.5×109/L。取曾经出现的最重一次计分（分别于化疗后 7 d、14 d 及 21 d 进行血常规检测）。
1.2.5 心脏毒性评估标准
0 分：无临床症状，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降≤10%；1 分：有心前区不适、心悸等临床症状或 LVEF 下降>10%；2 分：临床症状+LVEF 下降>10%；3 分：有心衰表现者。心脏超声检查在每次化疗前进行，对于出现化疗禁忌的心脏毒性及时终止化疗并采取相应治疗措施。
1.2.6 不良反应评估总分
将所有不良反应的计分之和作为总体不良反应评价指标。
1.3 疗效评价标准
疗效评价采用实体瘤评价标准 RECIST1.1 标准[12]进行化疗疗效评估，主要以肿瘤长径的变化进行评估，即以肿瘤在 MRI 下基线长径（D）–目前 MRI 下肿瘤长径（d）计，单位为厘米（cm）。
1.4 统计学方法
采用 SPSS22.0 系统软件。计量资料以均数±标准差（
±s）表示，不良反应同疗效关系采用 Pearson 相关分析法分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者年龄与化疗不良反应的关系
患者年龄与化疗的各种不良反应以及不良反应累计计分之和之间无明确的相关性，相关系数 r 波动在 –0.079～–0.164 之间，P 值波动在 0.195～0.533 之间（图 1a）。说明不同年龄的患者对于新辅助化疗的耐受程度无明显差异。
图1
示化疗不良反应与患者年龄（1a）及化疗疗效（1b）的相关关系曲线
2.2 化疗效果与不良反应的关系
化疗效果与不良反应间关系的分析结果见图 1b 和表 1。由图 1b 和表 1 可见，新辅助化疗不良反应的累计总分与疗效之间存在正相关关系，乏力和恶心呕吐与化疗效果间的关系不明显；脱发、心脏毒性和骨髓抑制与化疗效果之间呈正相关关系。进一步根据分子分型确定 Luminal A 型、Luminal B 型、Her2+ 型 及三阴性 4 个亚组，分析不同亚组间不良反应同疗效的关系，其结果显示，不良反应与化疗效果的关系在 Luminal A 亚组中得到验证（r=0.559，P<0.007），见表 2。以上结果提示，较重的化疗不良反应特别是脱发、心脏毒性及骨髓抑制可以在一定程度上预示有较好的治疗效果。
表1
化疗不良反应与其疗效的相关性分析结果
表2
乳腺癌不同分子分型中化疗不良反应与其疗效的相关性分析结果
3 讨论
自 20 世纪 70 年代新辅助化疗出现以来，其应用于局部晚期乳腺癌的临床价值已经得到公认[13-14]。对于这类患者，新辅助化疗的作用在于使不能手术的患者获得手术机会，以及改善晚期乳腺癌患者的预后[15]。于此同时，相关文献[16-18]报道，新辅助化疗后接受保乳手术的患者比例达到了 67.8%，显著高于未行新辅助化疗患者的 59.8%（P=0.002）。新辅助化疗另外一个优势就是靶病灶的存在[19]，相较于术后辅助治疗的以经验为指导不同，靶病灶能够像风向标一样指示着临床治疗的效果[20]。本研究则以此为切入点，在新辅助化疗过程中，通过分析病灶的变化（也就是化疗的效果）与化疗不良反应的关系来探讨不良反应是否可以作为预测疗效的参考指标。
本研究分析结果发现，化疗不良反应和年龄之间无明确关系；化疗不良反应和疗效之间存在正相关关系，其中脱发、骨髓抑制和心脏毒性与化疗疗效之间的相关关系明确；4 种分子分型中的 Luminal A 型患者，其化疗的不良反应与疗效的相关关系得到确证。以上结论提示了新辅助化疗中不良反应与疗效存在相关性，且不良反应越重，疗效相对越好。其可能的机制是由于肿瘤细胞来源于突变后的体细胞，除了少部分突变以外，大部分遗传信息和体细胞相同，所以在接受化疗药物时两者的反应存在大部分重叠甚至相似。即有效的化疗药物在杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞生长的同时，在正常的机体中也会表现出不良反应等类似的表现。也就是说化疗不良反应的轻重可以在一定程度上反应化疗药物对于肿瘤治疗的有效性。本研究发现不良反应中的脱发、心脏毒性和骨髓抑制与化疗疗效之间存在正相关关系。机体的头皮毛囊细胞、心肌细胞和骨髓细胞均为代谢旺盛的细胞所组成，同肿瘤细胞的高代谢高增值等特征具有一定程度的相似，因而对于化疗药物出现相似的反应也就不足为奇。查阅文献发现，既往绝大多数研究将化疗效果和不良反应作为割裂的指标进行分别评估，往往以探求治疗效果好，不良反应低的方案为终极目标[21]。但通过本研究结论的得出，可以作为一种新的思路来探讨化疗不良反应与疗效的关系。本研究结果可以在一定程度上为临床实践提供参考，在未进行影像学检测评估之前，通过对化疗不良反应的观察与评估，可对其疗效有一个大致的预估。该方法简便易行，不增加治疗成本和患者的负担。与此同时，该结论的确证也为提高患者的化疗依从性提供了大力的支持，可改变患者对于化疗不良反应极度恐惧的单一看法，增强患者战胜疾病和积极配合治疗的信心。另外，本研究结果同样可以延伸应用于术后的辅助化学治疗中，使得在没有靶病灶的情况下对于治疗的效果进行粗略的评价[22-23]，改变以往术后辅助治疗仅以复发作为判断疗效的评价方式。当然，本研究还存在诸多不足与缺陷，如研究仅限于单中心的有限病例数，其结论还需进一步深入的研究予以确证。尽管如此，这也给我们提供了一个新的思路。在目前以高新检查为诊断标准和疗效评价的时代，往往临床体征和基本检查结果被逐渐忽视，本研究以患者的不良反应为切入点，以肿瘤同人体相似性为基础（肿瘤细胞虽已突变，但仍保留着大部分原始遗传信息[24-25]），探讨治疗过程中整体同个体反应的关联性，为临床实践提供新的参考依据。期望今后更完善的临床研究能够得出更加确切的理论依据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：作者李安（通信作者）负责该研究的整体设计，执行监督，结果审核； 牛桂芬负责研究的整体指导和质量控制； 李杰清负责该研究的伦理审批工作； 肖婉怡负责研究数据的收集和整理； 翟金铎负责实验数据的统计分析； 刘畅负责查阅文献和图表制作。
伦理声明：本研究通过了沈阳市第四人民医院的伦理审批。
化疗自临床应用以来，经过不断的探索研究，历经数次更新换代，目前已经作为恶性肿瘤不可或缺的治疗手段之一[1-2]。越来越多的肿瘤患者在化疗中得到更多的生存获益[3]。化疗以其优异的疗效得到广泛认可的同时，由于药物毒性所限，其不良反应仍是肿瘤患者最大的担忧[4]。化疗药物的不良反应一直以来都被认为是同治疗目的无关的药理作用，完全被作为治疗的阻碍而存在。
然而，肿瘤的单克隆起源学说告诉我们，所有肿瘤几乎都是由单个突变细胞增殖而成的，那个起源的细胞也是在致癌因子的作用下突变而来的正常体细胞[5]。虽然基因突变导致其生物学行为发生某些变化，但大部分基因信息仍然没有改变[6-7]。由此我们推测，无论是正常细胞还是肿瘤细胞，在接受化疗的过程中很可能有着相似的反应性。对于化疗的反应，表现在肿瘤上就是肿瘤大小的变化，也就是疗效的评价，表现在人体上往往是以不良反应的形式（乏力、脱发、恶心呕吐、骨髓抑制、心脏毒性）表现出来。本研究探讨了乳腺癌新辅助治疗患者中不良反应与疗效的关系，现报道如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料
回顾性收集了 2015 年 1 月至 2018 年 12 月期间就诊于沈阳市第四人民医院乳腺外科的新辅助化疗患者 105 例，经筛查纳入满足以下全部标准者 64 例：① 实施了 TAC（T：多西他赛 75 mg/m2；E：多柔比星 50 mg/m2；C：环磷酰胺 500 mg/m2）方案标准剂量的新辅助化疗。② 化疗至少完成 4 周期（第 4 周期作为评估节点）。③ 具有完整基本信息以及血清学、病理学和影像学资料（基线及结束后心脏超声，基线及化疗 4 周期后的 MRI 评估等）。④ 排除基础性心脏病、血液病、胃肠道疾病、非化疗相关脱发的患者。⑤ 完成入组后，从病例中收集患者的临床信息，包括临床病理资料、治疗方案、治疗剂量、生化指标、影像检查以及化疗当时的自身反应情况（乏力，脱发，恶心呕吐等）。64 例患者的病理免疫组化特点：ER（+）34 例（53.1%），ER（–）30 例（46.9%）；PR（+）40 例（62.5%），PR（–）24 例（37.5%）；Her2（+）19 例（29.7%），Her2（–）45 例（70.3%）；Ki67≤14% 36 例（56.3%），Ki67>14% 28 例（43.7%）。
1.2 不良反应及评估标准
1.2.1 乏力评估标准
采用 ECOG 评分[8]。0 分：活动能力完全正常，与起病前无差异；1 分：自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，不能从事较重体力活动；2 分：能自由走动及生活自理，但丧失工作能力，日间不少于一半的时间可以起床活动；3 分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4 分：卧床不起，生活不能自理；5 分：死亡。
1.2.2 脱发评估标准
参照美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）关于化疗药物不良事件通用术语标准[9]判断脱发程度。0 分：无脱发；1 分：4 周期化疗结束后所剩头发不足一半；2 分：3 周期化疗结束后所剩头发不足一半；3 分：2 周期化疗结束后所剩头发不足一半；4 分：1 周期化疗结束后所剩头发不足一半。
1.2.3 胃肠道不良反应评估标准
参照 WHO 和美国 NCI 化疗不良反应分级标准[10]。0 分：食欲正常，无恶心及排便异常；1 分：患者能吃，食欲正常，呕吐 1 次/d（24 h 计），排便次数较前增加 1～2 次；2 分：患者食欲明显下降，但还能进食，呕吐 4～6 次/d，或有夜间排便现象，伴有腹痛症状；3 分：患者明显不能进食，呕吐 6～8 次/d，排便增加 7～8 次，或有大便失禁和严重腹痛；4 分：无法进食，呕吐超过 10 次/d，且需要胃肠支持治疗，排便数增加超过 10 次，或便血。取曾经出现的最重一次计分。
1.2.4 骨髓抑制评估标准
根据美国国家癌症综合网络（NCCN）标准[11]，以粒细胞计数评分。0 分：粒细胞计数≥2.0×109/L；1 分：粒细胞计数为（1.9～1.5）×109/L；2 分：粒细胞计数（1.4～1.0）×109/L；3 分：粒细胞计数（0.9～0.5）×109/L；4 分：粒细胞计数<0.5×109/L。取曾经出现的最重一次计分（分别于化疗后 7 d、14 d 及 21 d 进行血常规检测）。
1.2.5 心脏毒性评估标准
0 分：无临床症状，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降≤10%；1 分：有心前区不适、心悸等临床症状或 LVEF 下降>10%；2 分：临床症状+LVEF 下降>10%；3 分：有心衰表现者。心脏超声检查在每次化疗前进行，对于出现化疗禁忌的心脏毒性及时终止化疗并采取相应治疗措施。
1.2.6 不良反应评估总分
将所有不良反应的计分之和作为总体不良反应评价指标。
1.3 疗效评价标准
疗效评价采用实体瘤评价标准 RECIST1.1 标准[12]进行化疗疗效评估，主要以肿瘤长径的变化进行评估，即以肿瘤在 MRI 下基线长径（D）–目前 MRI 下肿瘤长径（d）计，单位为厘米（cm）。
1.4 统计学方法
采用 SPSS22.0 系统软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，不良反应同疗效关系采用 Pearson 相关分析法分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 患者年龄与化疗不良反应的关系
患者年龄与化疗的各种不良反应以及不良反应累计计分之和之间无明确的相关性，相关系数 r 波动在 –0.079～–0.164 之间，P 值波动在 0.195～0.533 之间（图 1a）。说明不同年龄的患者对于新辅助化疗的耐受程度无明显差异。
图1
示化疗不良反应与患者年龄（1a）及化疗疗效（1b）的相关关系曲线
2.2 化疗效果与不良反应的关系
化疗效果与不良反应间关系的分析结果见图 1b 和表 1。由图 1b 和表 1 可见，新辅助化疗不良反应的累计总分与疗效之间存在正相关关系，乏力和恶心呕吐与化疗效果间的关系不明显；脱发、心脏毒性和骨髓抑制与化疗效果之间呈正相关关系。进一步根据分子分型确定 Luminal A 型、Luminal B 型、Her2+ 型 及三阴性 4 个亚组，分析不同亚组间不良反应同疗效的关系，其结果显示，不良反应与化疗效果的关系在 Luminal A 亚组中得到验证（r=0.559，P<0.007），见表 2。以上结果提示，较重的化疗不良反应特别是脱发、心脏毒性及骨髓抑制可以在一定程度上预示有较好的治疗效果。
表1
化疗不良反应与其疗效的相关性分析结果
表2
乳腺癌不同分子分型中化疗不良反应与其疗效的相关性分析结果
3 讨论
自 20 世纪 70 年代新辅助化疗出现以来，其应用于局部晚期乳腺癌的临床价值已经得到公认[13-14]。对于这类患者，新辅助化疗的作用在于使不能手术的患者获得手术机会，以及改善晚期乳腺癌患者的预后[15]。于此同时，相关文献[16-18]报道，新辅助化疗后接受保乳手术的患者比例达到了 67.8%，显著高于未行新辅助化疗患者的 59.8%（P=0.002）。新辅助化疗另外一个优势就是靶病灶的存在[19]，相较于术后辅助治疗的以经验为指导不同，靶病灶能够像风向标一样指示着临床治疗的效果[20]。本研究则以此为切入点，在新辅助化疗过程中，通过分析病灶的变化（也就是化疗的效果）与化疗不良反应的关系来探讨不良反应是否可以作为预测疗效的参考指标。
本研究分析结果发现，化疗不良反应和年龄之间无明确关系；化疗不良反应和疗效之间存在正相关关系，其中脱发、骨髓抑制和心脏毒性与化疗疗效之间的相关关系明确；4 种分子分型中的 Luminal A 型患者，其化疗的不良反应与疗效的相关关系得到确证。以上结论提示了新辅助化疗中不良反应与疗效存在相关性，且不良反应越重，疗效相对越好。其可能的机制是由于肿瘤细胞来源于突变后的体细胞，除了少部分突变以外，大部分遗传信息和体细胞相同，所以在接受化疗药物时两者的反应存在大部分重叠甚至相似。即有效的化疗药物在杀伤肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞生长的同时，在正常的机体中也会表现出不良反应等类似的表现。也就是说化疗不良反应的轻重可以在一定程度上反应化疗药物对于肿瘤治疗的有效性。本研究发现不良反应中的脱发、心脏毒性和骨髓抑制与化疗疗效之间存在正相关关系。机体的头皮毛囊细胞、心肌细胞和骨髓细胞均为代谢旺盛的细胞所组成，同肿瘤细胞的高代谢高增值等特征具有一定程度的相似，因而对于化疗药物出现相似的反应也就不足为奇。查阅文献发现，既往绝大多数研究将化疗效果和不良反应作为割裂的指标进行分别评估，往往以探求治疗效果好，不良反应低的方案为终极目标[21]。但通过本研究结论的得出，可以作为一种新的思路来探讨化疗不良反应与疗效的关系。本研究结果可以在一定程度上为临床实践提供参考，在未进行影像学检测评估之前，通过对化疗不良反应的观察与评估，可对其疗效有一个大致的预估。该方法简便易行，不增加治疗成本和患者的负担。与此同时，该结论的确证也为提高患者的化疗依从性提供了大力的支持，可改变患者对于化疗不良反应极度恐惧的单一看法，增强患者战胜疾病和积极配合治疗的信心。另外，本研究结果同样可以延伸应用于术后的辅助化学治疗中，使得在没有靶病灶的情况下对于治疗的效果进行粗略的评价[22-23]，改变以往术后辅助治疗仅以复发作为判断疗效的评价方式。当然，本研究还存在诸多不足与缺陷，如研究仅限于单中心的有限病例数，其结论还需进一步深入的研究予以确证。尽管如此，这也给我们提供了一个新的思路。在目前以高新检查为诊断标准和疗效评价的时代，往往临床体征和基本检查结果被逐渐忽视，本研究以患者的不良反应为切入点，以肿瘤同人体相似性为基础（肿瘤细胞虽已突变，但仍保留着大部分原始遗传信息[24-25]），探讨治疗过程中整体同个体反应的关联性，为临床实践提供新的参考依据。期望今后更完善的临床研究能够得出更加确切的理论依据。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：作者李安（通信作者）负责该研究的整体设计，执行监督，结果审核； 牛桂芬负责研究的整体指导和质量控制； 李杰清负责该研究的伦理审批工作； 肖婉怡负责研究数据的收集和整理； 翟金铎负责实验数据的统计分析； 刘畅负责查阅文献和图表制作。
伦理声明：本研究通过了沈阳市第四人民医院的伦理审批。
