引用本文： 熊诗萌, 徐子鹏, 南亚强, 陈鹏, 李洪涛, 刘宏斌. 联合检测肿瘤标志物、血清胃蛋白酶原及胃泌素-17 在胃癌诊断中的应用. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(8): 923-928. doi: 10.7507/1007-9424.201903092 复制
胃癌的发病率和死亡率均居全球恶性肿瘤的第 2 位，我国新增和死亡病例数均列世界第 1[1]，每年死于胃癌的患者数量≥20 万[2]。胃癌早期发病时多无明显症状，就诊时多已处于进展期。研究[3]发现，早期胃癌手术治疗后的 5 年生存率可达 90% 以上，进展期胃癌手术治疗后的 5 年生存率不足 5%。因此，早诊断和早治疗是降低胃癌死亡率的关键。目前，胃癌诊断的金标准是胃镜及病理学活检，但由于具有侵入性、禁忌证多、费用高、需要专业人员操作等原因无法实现普查，因此寻找一种简便、快速且痛苦小的方法筛查胃癌非常必要。胃癌的肿瘤标志物检测指标主要有 CA19-9、CA72-4、CEA 等。近年来，血清胃蛋白酶原（PG）和胃泌素-17（G17）在胃癌筛查中的应用较多。然而，单一的血清学检查指标的灵敏性不足。本研究在胃癌和胃良性疾病患者中联合检测了多种血清学标志物，包括 CA19-9、CA72-4、CEA、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、PGⅠ/PGⅡ比值（PGR）及 G17，再结合胃癌的病理学特征，进一步研究联合检测在胃癌诊断中的价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入标准：① 所有患者均接受胃镜、组织病理学等检查明确诊断；② 为原发性胃癌；③ 所有患者均已知情并签署同意书。排除标准：① 严重的心肝肾功能不全者；② 凝血功能障碍者，近 3 个月内服用激素等药物；③ 精神认知功能障碍者；④ 哺乳期和妊娠期患者；⑤ 传染性疾病者；⑥ 有手术禁忌证者；⑦ 入组前 2 周内使用质子泵抑制剂或 H2 受体阻断剂等药物治疗者。
回顾性收集中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院于 2016 年 1 月至 2018 年 8 月期间收治的胃癌患者 100 例为观察组，收集同期胃部良性病变患者 110 例为对照组。观察组中，男 65 例，女 35 例；年龄 28 岁～79 岁、（56±15）岁；TNM 分期：Ⅰ期 22 例，Ⅱ期 30 例，Ⅲ期 40 例，Ⅳ期 8 例；分化程度：高分化 32 例，低中分化 68 例；远处转移 8 例，未发生远处转移 92 例；肿瘤直径>5 cm 者 58 例，≤5 cm 者 42 例；肿瘤位于贲门、胃体及胃底者 54 例，位于胃窦者 46 例；组织学分型：腺癌 89 例，印戒细胞癌 11 例。胃良性病变组中，男 63 例，女 47 例；年龄 24～65 岁、（46±12）岁；疾病类型：慢性胃炎 55 例，胃溃疡 30 例，胃息肉 25 例。2 组患者的年龄以及性别比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院伦理学委员会批准。
1.2 肿瘤标志物的检测
2 组受试者均于入院次日早晨 8 时前于空腹状态下采集肘静脉血 5 mL，静置 30 min，4 000 r/min 离心 10 min 后（离心半径为 8 cm）收集血清，检测在 10 h 内完成。采用全自动电化学发光免疫分析仪测定 2 组血清中的 CA19-9、CA72-4 及 CEA 水平，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定 2 组血清中的 PGⅠ、PGⅡ和 G17 水平，并计算 PGR。各项肿瘤标志物的正常值参考范围为：CA19-9<37 kU/L，CA72-4<6 kU/L，CEA<5.0 ng/mL，PGⅠ 70～200 μg/L，PGⅡ<20 μg/L，PGR>3，G17<7 pmol/L。联合检测 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGⅡ、PGR 及 G17 时，有 1 项异常即判断为阳性。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计学软件进行数据的统计学处理。灵敏度（%）＝真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%；特异度（%）＝真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）×100%；准确度（%）＝（真阳性例数+真阴性例数）/总测定例数×100%。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）表示，2 组间的均数比较应用两独立样本比较的 t 检验；计数资料以例数（%）表示，统计方法采用成组 χ2检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 2 组患者的血清各项标志物检测结果
观察组的血清 CA19-9、CA72-4、CEA 及 G17 水平均高于对照组（P<0.05），而 PGⅠ和 PGR 水平均低于对照组（P<0.05），但 2 组患者的 PGⅡ水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。具体见表 1。
表1
2 组患者的血清学标志物检测结果（
）
2.2 胃癌患者的临床病理学特征与各项血清学标志物的关系
Ⅲ+Ⅳ期、中低分化程度、发生远处转移、肿瘤直径>5 cm 及印戒细胞癌患者的血清 CA19-9、CA72-4、CEA 及 G17 水平相应高于Ⅰ+Ⅱ期、高分化程度、未发生远处转移、肿瘤直径≤5 cm 及腺癌患者（P<0.05），但血清 PGⅠ和 PGR 水平相应低于Ⅰ+Ⅱ期、高分化程度、未发生远处转移、肿瘤直径≤5 cm 及腺癌患者（P<0.05）；此外，不同 TNM 分期、分化程度、远处转移、肿瘤直径及组织学分型患者的 PGⅡ水平比较差异无统计学意义（P>0.05），且不同部位肿瘤患者的 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGⅡ、PGR 及 G17 水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。具体见表 2。
表2
胃癌患者的临床病理学特征与各血清学标志物的关系（
）
2.3 血清学标志物单项检测与联合检测的阳性率比较
观察组的血清 CA19-9、CA72-4、CEA、G17、PGⅠ、PGR 及联合检测的阳性率均高于对照组（P<0.05）；观察组的联合检测的阳性率高于单项血清学标志物（P<0.05），而对照组联合检测的阳性率与各单项血清学标志物比较差异均无统计学意义（P>0.05）。具体见表 3。
表3
血清学标志物单项检测与联合检测的阳性率比较 ［例（%） ］
2.4 血清学标志物单项检测及联合检测对区分胃癌和胃良性疾病的灵敏度、特异度和准确度比较
血清 CA19-9、CA72-4、CEA、G17、PGⅠ及 PGR 联合检测的灵敏度和准确度均优于各项单独检测（P<0.05），但联合检测的特异度与各单项血清学标志物比较差异均无统计学意义（P>0.05）。具体见表 4。
表4
血清学标志物单项检测及联合检测对区分胃癌和胃良性疾病的灵敏度、特异度和准确度比较
3 讨论
胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，临床上许多患者发现胃癌时已是进展期，因此提高胃癌早期诊断率是临床上研究胃癌的重要方向。目前在分子生物学水平监测肿瘤进展的研究日益增多，抗原、激素、酶、基因产物等都可以是肿瘤标志物，而消化道肿瘤的相关标志物在胃癌的诊断和预后评估中具有重要的意义[4]。血清肿瘤标志物是由恶性肿瘤细胞异常产生的，或是宿主对肿瘤的刺激作用而产生的物质，存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，反映肿瘤的发生和发展，是可用于监测肿瘤对治疗反应的一类物质。单项肿瘤标志物检测筛查胃癌的灵敏度和特异度欠佳，现在临床上常通过联合检测来诊断胃癌并且评估其预后[5]。
本研究结果显示，观察组患者的血清 CA19-9、CA72-4 和 CEA 水平均高于对照组，且与胃癌的病理分期、分化程度、肿瘤直径、组织学分型及远处转移情况相关，水平越高提示肿瘤分期越高、分化程度越低、直径越大、组织学恶性程度越高及预后越差。CA19-9 是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，正常分布于成年人的胰腺、胆管上皮等处，在结直肠癌、胰腺癌等肿瘤的早期诊断和预后判断中均具有重要的参考价值[6]。有研究[7]发现，胃癌患者的 CA19-9 水平显著升高，且升高程度与肿瘤直径、TNM 分期、淋巴结转移以及浸润程度密切相关，也可以用以评估手术难易程度、患者的预后等，因此，临床上普遍将 CA19-9 作为胃癌早期联合检测诊断的重要指标[8]。CEA 存在于内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面，是细胞膜的结构蛋白，最早从结肠癌和胚胎组织中提取出，是一种广谱肿瘤标志物，当肿瘤细胞在体内大量复制时，其细胞膜表面产生大量的 CEA，掉落后游离入血[9]。梁红[10]的研究结果显示，血清 CA19-9 和 CEA 水平与胃癌的组织病理学参数相关，CA19-9 水平可以有效预测淋巴结转移，CEA 水平可有效预测腹腔转移和复发，二者在胃癌转移和预后方面有较高的预测价值。一项 meta 分析[11]结果指出，CEA 高表达与胃癌患者的预后差和死亡率高密切相关，可作为胃癌的独立预后因素，对于胃癌治疗和预后评估有着重要的参考意义。祝占奎等[12]认为，CEA 水平与肿瘤的浸润深度和分化程度具有相关性，CA19-9 水平与淋巴结转移数目具有相关性，CA19-9 是影响胃癌术后患者长期生存的独立危险因素。CA72-4 是高分子量蛋白，对诊断胃癌和卵巢癌的灵敏度较高，是目前公认的诊断胃癌灵敏度和特异度最高的标志物。曹晓莉等[13]研究发现，CA72-4 的表达水平与胃癌的 TNM 分期、肿瘤直径、浸润转移等临床病理学特征密切相关，并且 CA72-4 高表达与胃癌患者的生存率和预后均呈负相关。
本研究结果显示，观察组患者的 PGⅠ和 PGR 水平均低于对照组，观察组患者的 PGⅡ与对照组相比差异无统计学意义；PGⅠ 和 PGR 在Ⅲ+Ⅳ期、中低分化、远处转移、肿瘤直径>5 cm 及印戒细胞癌患者中的水平相应较低，提示血清 PGⅠ和 PGR 可能在胃癌的早期诊断中具有较高的应用价值。2 组患者的血清 PGⅡ水平比较无明显差异，可能原因为，PGⅡ由多种腺体分泌，所以血液水平较为稳定。血清 PG 是胃蛋白酶的前体，分为 PGⅠ和 PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌，而 PGⅡ主要由贲门腺和幽门腺分泌，当胃黏膜出现萎缩时，PGⅠ和 PGⅡ水平均下降，但 PGⅠ水平下降更明显，PGR 也降低[14]。欧洲和日本已经以 PGR 作为胃癌的风险筛查指标[15-16]。而国内有研究[17]证实，PGⅡ基因具有多态性，所以胃癌对 PGⅡ合成分泌的影响不大；而随着胃癌 TNM 分期越高，分化程度越差，血清 PGⅠ水平降低越明显，对胃癌的筛查具有一定意义，这与本研究结果一致。
此外，本研究结果显示，观察组患者的血清 G17 水平高于对照组，血清 G17 在Ⅲ+Ⅳ期、中低分化、远处转移、肿瘤直径>5 cm 及印戒细胞癌胃癌患者中的水平较高，可能与胃蛋白酶水平下降反馈性刺激 G17 分泌有关，G17 水平与胃癌的病理参数相关，提示其可作为胃癌早期诊断和预后评估的指标。G17 系胃窦 G 细胞分泌的多肽类激素，通过激活肠嗜铬样细胞（ECL 细胞）刺激胃酸分泌，释放组织胺，刺激胃肠道上皮细胞增殖，具有维持消化道结构完整性以及调节消化道功能的积极作用[18]。Mishra 等[19]发现，G17 通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信号通路，可能促进胃癌细胞的浸润与转移。沈晨[20]指出，胃癌组的血清 G17 水平高于胃良性病变组（P<0.05），认为 G17 水平可作为诊断及鉴别胃癌与胃良性病变的重要血清学标志物。黄道桂等[21]研究表明，胃泌素可参与胃癌的发生和发展过程，对细胞恶性转化以及癌细胞的生长均有不同程度的影响。李迎今等[22]研究认为，G17 水平与胃癌肿瘤的位置相关，胃体癌患者的 G17 水平高于近端胃癌患者，近端胃癌患者高于胃窦癌患者。Kikuchi 等[23]的研究指出，高水平的 G17 与胃癌，尤其是与胃底癌和胃体癌的形成与发展有关，萎缩性胃炎伴随的高胃泌素状态对胃黏膜癌变有促进作用。本研究结果提示，联合 CA19-9、CEA、CA72-4、PGⅠ、PGR 及 G17 检测的阳性率高于对照组，且联合检测的灵敏度及准确度均优于各项血清学标志物单独检测。在以往的文献回顾中，对以上 6 项指标的联合检测较少见：付爱琳等[24]研究发现，G17 联合 PG 检测的准确率大于 70%，其中诊断成效最优的为 G17 联合 PGR；黄树华等[25]认为，联合检测 CA72-4 与 PGR 能显著提高胃癌的检出率。
综上所述，联合检测血清 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGR 及 G17 可有效提高胃癌诊断的准确率，并且上述血清学标志物与胃癌的病理学特征密切相关，这为临床治疗及预后评估提供了参考，具有重要的临床应用价值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：熊诗萌提出研究思路，设计研究方案，分析数据，起草论文；徐子鹏和南亚强负责收集病例，记录信息；陈鹏和李洪涛负责指导论文修改；刘宏斌负责论文最终版本修改。
伦理声明：本研究已通过中国人民解放军联勤保障部队第 940 医院的伦理审核批准（批准文号： 2019KYLL032）。
胃癌的发病率和死亡率均居全球恶性肿瘤的第 2 位，我国新增和死亡病例数均列世界第 1[1]，每年死于胃癌的患者数量≥20 万[2]。胃癌早期发病时多无明显症状，就诊时多已处于进展期。研究[3]发现，早期胃癌手术治疗后的 5 年生存率可达 90% 以上，进展期胃癌手术治疗后的 5 年生存率不足 5%。因此，早诊断和早治疗是降低胃癌死亡率的关键。目前，胃癌诊断的金标准是胃镜及病理学活检，但由于具有侵入性、禁忌证多、费用高、需要专业人员操作等原因无法实现普查，因此寻找一种简便、快速且痛苦小的方法筛查胃癌非常必要。胃癌的肿瘤标志物检测指标主要有 CA19-9、CA72-4、CEA 等。近年来，血清胃蛋白酶原（PG）和胃泌素-17（G17）在胃癌筛查中的应用较多。然而，单一的血清学检查指标的灵敏性不足。本研究在胃癌和胃良性疾病患者中联合检测了多种血清学标志物，包括 CA19-9、CA72-4、CEA、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、PGⅠ/PGⅡ比值（PGR）及 G17，再结合胃癌的病理学特征，进一步研究联合检测在胃癌诊断中的价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
纳入标准：① 所有患者均接受胃镜、组织病理学等检查明确诊断；② 为原发性胃癌；③ 所有患者均已知情并签署同意书。排除标准：① 严重的心肝肾功能不全者；② 凝血功能障碍者，近 3 个月内服用激素等药物；③ 精神认知功能障碍者；④ 哺乳期和妊娠期患者；⑤ 传染性疾病者；⑥ 有手术禁忌证者；⑦ 入组前 2 周内使用质子泵抑制剂或 H2 受体阻断剂等药物治疗者。
回顾性收集中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院于 2016 年 1 月至 2018 年 8 月期间收治的胃癌患者 100 例为观察组，收集同期胃部良性病变患者 110 例为对照组。观察组中，男 65 例，女 35 例；年龄 28 岁～79 岁、（56±15）岁；TNM 分期：Ⅰ期 22 例，Ⅱ期 30 例，Ⅲ期 40 例，Ⅳ期 8 例；分化程度：高分化 32 例，低中分化 68 例；远处转移 8 例，未发生远处转移 92 例；肿瘤直径>5 cm 者 58 例，≤5 cm 者 42 例；肿瘤位于贲门、胃体及胃底者 54 例，位于胃窦者 46 例；组织学分型：腺癌 89 例，印戒细胞癌 11 例。胃良性病变组中，男 63 例，女 47 例；年龄 24～65 岁、（46±12）岁；疾病类型：慢性胃炎 55 例，胃溃疡 30 例，胃息肉 25 例。2 组患者的年龄以及性别比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院伦理学委员会批准。
1.2 肿瘤标志物的检测
2 组受试者均于入院次日早晨 8 时前于空腹状态下采集肘静脉血 5 mL，静置 30 min，4 000 r/min 离心 10 min 后（离心半径为 8 cm）收集血清，检测在 10 h 内完成。采用全自动电化学发光免疫分析仪测定 2 组血清中的 CA19-9、CA72-4 及 CEA 水平，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定 2 组血清中的 PGⅠ、PGⅡ和 G17 水平，并计算 PGR。各项肿瘤标志物的正常值参考范围为：CA19-9<37 kU/L，CA72-4<6 kU/L，CEA<5.0 ng/mL，PGⅠ 70～200 μg/L，PGⅡ<20 μg/L，PGR>3，G17<7 pmol/L。联合检测 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGⅡ、PGR 及 G17 时，有 1 项异常即判断为阳性。
1.3 统计学方法
采用 SPSS 25.0 统计学软件进行数据的统计学处理。灵敏度（%）＝真阳性例数/（真阳性例数+假阴性例数）×100%；特异度（%）＝真阴性例数/（真阴性例数+假阳性例数）×100%；准确度（%）＝（真阳性例数+真阴性例数）/总测定例数×100%。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，2 组间的均数比较应用两独立样本比较的 t 检验；计数资料以例数（%）表示，统计方法采用成组 χ2检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 2 组患者的血清各项标志物检测结果
观察组的血清 CA19-9、CA72-4、CEA 及 G17 水平均高于对照组（P<0.05），而 PGⅠ和 PGR 水平均低于对照组（P<0.05），但 2 组患者的 PGⅡ水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。具体见表 1。
表1
2 组患者的血清学标志物检测结果（）
2.2 胃癌患者的临床病理学特征与各项血清学标志物的关系
Ⅲ+Ⅳ期、中低分化程度、发生远处转移、肿瘤直径>5 cm 及印戒细胞癌患者的血清 CA19-9、CA72-4、CEA 及 G17 水平相应高于Ⅰ+Ⅱ期、高分化程度、未发生远处转移、肿瘤直径≤5 cm 及腺癌患者（P<0.05），但血清 PGⅠ和 PGR 水平相应低于Ⅰ+Ⅱ期、高分化程度、未发生远处转移、肿瘤直径≤5 cm 及腺癌患者（P<0.05）；此外，不同 TNM 分期、分化程度、远处转移、肿瘤直径及组织学分型患者的 PGⅡ水平比较差异无统计学意义（P>0.05），且不同部位肿瘤患者的 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGⅡ、PGR 及 G17 水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）。具体见表 2。
表2
胃癌患者的临床病理学特征与各血清学标志物的关系（）
2.3 血清学标志物单项检测与联合检测的阳性率比较
观察组的血清 CA19-9、CA72-4、CEA、G17、PGⅠ、PGR 及联合检测的阳性率均高于对照组（P<0.05）；观察组的联合检测的阳性率高于单项血清学标志物（P<0.05），而对照组联合检测的阳性率与各单项血清学标志物比较差异均无统计学意义（P>0.05）。具体见表 3。
表3
血清学标志物单项检测与联合检测的阳性率比较 ［例（%） ］
2.4 血清学标志物单项检测及联合检测对区分胃癌和胃良性疾病的灵敏度、特异度和准确度比较
血清 CA19-9、CA72-4、CEA、G17、PGⅠ及 PGR 联合检测的灵敏度和准确度均优于各项单独检测（P<0.05），但联合检测的特异度与各单项血清学标志物比较差异均无统计学意义（P>0.05）。具体见表 4。
表4
血清学标志物单项检测及联合检测对区分胃癌和胃良性疾病的灵敏度、特异度和准确度比较
3 讨论
胃癌是起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，临床上许多患者发现胃癌时已是进展期，因此提高胃癌早期诊断率是临床上研究胃癌的重要方向。目前在分子生物学水平监测肿瘤进展的研究日益增多，抗原、激素、酶、基因产物等都可以是肿瘤标志物，而消化道肿瘤的相关标志物在胃癌的诊断和预后评估中具有重要的意义[4]。血清肿瘤标志物是由恶性肿瘤细胞异常产生的，或是宿主对肿瘤的刺激作用而产生的物质，存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，反映肿瘤的发生和发展，是可用于监测肿瘤对治疗反应的一类物质。单项肿瘤标志物检测筛查胃癌的灵敏度和特异度欠佳，现在临床上常通过联合检测来诊断胃癌并且评估其预后[5]。
本研究结果显示，观察组患者的血清 CA19-9、CA72-4 和 CEA 水平均高于对照组，且与胃癌的病理分期、分化程度、肿瘤直径、组织学分型及远处转移情况相关，水平越高提示肿瘤分期越高、分化程度越低、直径越大、组织学恶性程度越高及预后越差。CA19-9 是一种黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，正常分布于成年人的胰腺、胆管上皮等处，在结直肠癌、胰腺癌等肿瘤的早期诊断和预后判断中均具有重要的参考价值[6]。有研究[7]发现，胃癌患者的 CA19-9 水平显著升高，且升高程度与肿瘤直径、TNM 分期、淋巴结转移以及浸润程度密切相关，也可以用以评估手术难易程度、患者的预后等，因此，临床上普遍将 CA19-9 作为胃癌早期联合检测诊断的重要指标[8]。CEA 存在于内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面，是细胞膜的结构蛋白，最早从结肠癌和胚胎组织中提取出，是一种广谱肿瘤标志物，当肿瘤细胞在体内大量复制时，其细胞膜表面产生大量的 CEA，掉落后游离入血[9]。梁红[10]的研究结果显示，血清 CA19-9 和 CEA 水平与胃癌的组织病理学参数相关，CA19-9 水平可以有效预测淋巴结转移，CEA 水平可有效预测腹腔转移和复发，二者在胃癌转移和预后方面有较高的预测价值。一项 meta 分析[11]结果指出，CEA 高表达与胃癌患者的预后差和死亡率高密切相关，可作为胃癌的独立预后因素，对于胃癌治疗和预后评估有着重要的参考意义。祝占奎等[12]认为，CEA 水平与肿瘤的浸润深度和分化程度具有相关性，CA19-9 水平与淋巴结转移数目具有相关性，CA19-9 是影响胃癌术后患者长期生存的独立危险因素。CA72-4 是高分子量蛋白，对诊断胃癌和卵巢癌的灵敏度较高，是目前公认的诊断胃癌灵敏度和特异度最高的标志物。曹晓莉等[13]研究发现，CA72-4 的表达水平与胃癌的 TNM 分期、肿瘤直径、浸润转移等临床病理学特征密切相关，并且 CA72-4 高表达与胃癌患者的生存率和预后均呈负相关。
本研究结果显示，观察组患者的 PGⅠ和 PGR 水平均低于对照组，观察组患者的 PGⅡ与对照组相比差异无统计学意义；PGⅠ 和 PGR 在Ⅲ+Ⅳ期、中低分化、远处转移、肿瘤直径>5 cm 及印戒细胞癌患者中的水平相应较低，提示血清 PGⅠ和 PGR 可能在胃癌的早期诊断中具有较高的应用价值。2 组患者的血清 PGⅡ水平比较无明显差异，可能原因为，PGⅡ由多种腺体分泌，所以血液水平较为稳定。血清 PG 是胃蛋白酶的前体，分为 PGⅠ和 PGⅡ，PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和黏液颈细胞分泌，而 PGⅡ主要由贲门腺和幽门腺分泌，当胃黏膜出现萎缩时，PGⅠ和 PGⅡ水平均下降，但 PGⅠ水平下降更明显，PGR 也降低[14]。欧洲和日本已经以 PGR 作为胃癌的风险筛查指标[15-16]。而国内有研究[17]证实，PGⅡ基因具有多态性，所以胃癌对 PGⅡ合成分泌的影响不大；而随着胃癌 TNM 分期越高，分化程度越差，血清 PGⅠ水平降低越明显，对胃癌的筛查具有一定意义，这与本研究结果一致。
此外，本研究结果显示，观察组患者的血清 G17 水平高于对照组，血清 G17 在Ⅲ+Ⅳ期、中低分化、远处转移、肿瘤直径>5 cm 及印戒细胞癌胃癌患者中的水平较高，可能与胃蛋白酶水平下降反馈性刺激 G17 分泌有关，G17 水平与胃癌的病理参数相关，提示其可作为胃癌早期诊断和预后评估的指标。G17 系胃窦 G 细胞分泌的多肽类激素，通过激活肠嗜铬样细胞（ECL 细胞）刺激胃酸分泌，释放组织胺，刺激胃肠道上皮细胞增殖，具有维持消化道结构完整性以及调节消化道功能的积极作用[18]。Mishra 等[19]发现，G17 通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信号通路，可能促进胃癌细胞的浸润与转移。沈晨[20]指出，胃癌组的血清 G17 水平高于胃良性病变组（P<0.05），认为 G17 水平可作为诊断及鉴别胃癌与胃良性病变的重要血清学标志物。黄道桂等[21]研究表明，胃泌素可参与胃癌的发生和发展过程，对细胞恶性转化以及癌细胞的生长均有不同程度的影响。李迎今等[22]研究认为，G17 水平与胃癌肿瘤的位置相关，胃体癌患者的 G17 水平高于近端胃癌患者，近端胃癌患者高于胃窦癌患者。Kikuchi 等[23]的研究指出，高水平的 G17 与胃癌，尤其是与胃底癌和胃体癌的形成与发展有关，萎缩性胃炎伴随的高胃泌素状态对胃黏膜癌变有促进作用。本研究结果提示，联合 CA19-9、CEA、CA72-4、PGⅠ、PGR 及 G17 检测的阳性率高于对照组，且联合检测的灵敏度及准确度均优于各项血清学标志物单独检测。在以往的文献回顾中，对以上 6 项指标的联合检测较少见：付爱琳等[24]研究发现，G17 联合 PG 检测的准确率大于 70%，其中诊断成效最优的为 G17 联合 PGR；黄树华等[25]认为，联合检测 CA72-4 与 PGR 能显著提高胃癌的检出率。
综上所述，联合检测血清 CA19-9、CA72-4、CEA、PGⅠ、PGR 及 G17 可有效提高胃癌诊断的准确率，并且上述血清学标志物与胃癌的病理学特征密切相关，这为临床治疗及预后评估提供了参考，具有重要的临床应用价值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：熊诗萌提出研究思路，设计研究方案，分析数据，起草论文；徐子鹏和南亚强负责收集病例，记录信息；陈鹏和李洪涛负责指导论文修改；刘宏斌负责论文最终版本修改。
伦理声明：本研究已通过中国人民解放军联勤保障部队第 940 医院的伦理审核批准（批准文号： 2019KYLL032）。
