引用本文： 陈颖, 张研, 杜彤华, 张金香, 王加琪, 姜义. Ⅳ期乳腺癌原发肿瘤手术治疗的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(8): 1016-1020. doi: 10.7507/1007-9424.201903113 复制
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约占 24.2%，在全球很多国家，乳腺癌的发病率和死亡率均居女性癌症发病和死亡的首位[1]。一项多中心研究[2]显示，我国新发乳腺癌人群中，2.4% 为Ⅳ期乳腺癌，这一比例在经济落后的地区更高。这项多中心研究[2]数据来自外科医生，存在低估的可能性[3]。荷兰[4]、日本[5]、美国[6]等国的新发Ⅳ期乳腺癌比例为 3%～5%。在乳腺癌治疗领域，现今形成了手术、化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗的综合治疗策略，总体生存期逐渐增长。然而，Ⅳ期乳腺癌仍是不可治愈的，同时由于治疗多样化，也可以把Ⅳ期乳腺癌当作一种慢性病来管理和治疗[7]。关于新发Ⅳ期乳腺癌是否要对原发肿瘤进行手术是近年来乳腺癌领域富有争议的问题，笔者现就原发肿瘤手术在Ⅳ期乳腺癌治疗中的研究现状作一综述。
1 关于原发肿瘤切除的相关理论
有理论认为，通过切除肿瘤的主体可以达到更好的疾病控制，对这种生存优势的解释包括：通过减轻肿瘤负担增强免疫调节[8]，通过清除乳腺癌干细胞和新转移瘤的种子源降低转移可能、提高化疗疗效，以及降低潜在耐药细胞系的发展可能性[9]。同时有理论认为，原发肿瘤可以抑制转移灶的血管生成，切除原发肿瘤会解除这种抑制，促进转移灶的发展[10]。此外还有学者[11]认为，转移性疾病患者的免疫功能受损，手术压力会促进转移性增殖。然而，这些理论均是基于动物研究的，对于人类Ⅳ期乳腺癌是否手术需要临床研究来证明。
2 国外的相关临床研究
2.1 回顾性研究
大量回顾性研究[11-27]结果说明，手术对新发Ⅳ期乳腺癌的生存有益。但是由于回顾性研究本身的限制，这些研究或多或少都存在一些偏倚，如分组不能随机、手术患者年龄较为年轻、肿瘤较小、患者全身状态好（合并症少）等偏倚使这些回顾性研究的结果存疑。
2.2 前瞻性研究
2.2.1 印度 Tata 纪念医院的研究（注册编号：NCT00193778） [28 ]
该研究随机分配 2005 年至 2013 年期间收治的 350 例患者，其中 173 例接受局部治疗（手术），177 例不接受局部治疗。所有患者的中位随访时间为 23 个月，2 组的中位生存时间比较差异没有统计学意义（P=0.79），2 年总生存率也没有差别（41.9% 比 43%）。接受局部治疗的患者与未接受局部治疗的患者相比，其远处无进展生存情况较差。没有证据表明，绝经与否、转移性疾病负荷、激素受体（HR）状态和人表皮生长因子受体 2（HER-2）状态与手术获益有关；没有证据表明，原发肿瘤的局部治疗会影响对一线化疗有效的新发Ⅳ期乳腺癌患者的总体生存。该研究团队认为，局部治疗不应常规进行。
该研究的局限性：350 例患者中有 107 例是 HER-2 阳性患者，但其中大多数（98 例，占 92%）患者由于经济原因没有接受 HER-2 靶向治疗。因此没有评估这些因素与总体生存率之间的关系。还有一个局限是，大多数患者是在接受化疗并且确定化疗有效后被随机分配是否手术。因此，这些结果对于以内分泌治疗或化疗加分子靶向治疗作为一线治疗的患者的指导意义尚不清楚。
2.2.2 美国 TBCRC 013 研究（注册编号：NCT00941759） [29 ]
该研究是一项多中心前瞻性研究，所有患者均接受一线全身治疗。112 例患者的中位年龄为 51 岁，中位原发肿瘤直径为 3.2 cm，中位随访时间为 54 个月。94 例患者对一线治疗敏感，一线治疗敏感者相对不敏感者有更好的 3 年总生存率（P<0.001）。在一线治疗敏感患者中，39 例患者行手术治疗，手术组和非手术组的 3 年总生存率无差异。选择手术治疗的患者的肿瘤较大（P=0.01），伴有单器官转移以及接受过一线化疗的比例相对未手术组更高（P=0.001，P=0.002）。在一线治疗敏感者中，手术与任何肿瘤亚型生存率的提高都无关。
2.2.3 奥地利 ABCSG-28 研究（注册编号： NCT01015625） [30 ]
该研究选取 2011 年至 2015 年期间奥地利的 90 例既往未治疗的Ⅳ期乳腺癌患者，随机分为原发肿瘤手术切除加全身治疗组（手术组，45 例）和全身治疗组（非手术组，45 例）。患者的中位随访时间为 37.5 个月，主要研究终点是总生存。两组患者在重要的预后因素方面，如分子亚型、病灶大小、内脏转移、单纯骨转移、一线治疗类型等方面都达到了很好的平衡。手术组患者的中位生存期为 34.6 个月，而非手术组为 54.8 个月（P=0.267）；手术组的远处进展时间的中位数为 13.9 个月，非手术组为 29.0 个月（P=0.066 8）。这些数据不能证明患者在乳腺癌原发灶的手术切除中有总生存获益。手术组的肿瘤分期明显高于非手术组，这是该研究的一个局限性。该研究原计划招募 254 例患者，由于招募情况不佳，研究提前终止，共招募到了 90 例患者。该研究者也认为，此研究对比两组结果之间差异的能力不足，无法提供确切的结论。
2.2.4 土耳其的 MF07-01 研究（注册编号：NCT00557986） [31 ]
该研究是一项多中心Ⅲ期随机对照研究。患者确诊后被随机分为手术+系统治疗（LRT）组和系统治疗（ST）组。患者手术与否，都会接受系统治疗。研究纳入了 274 例患者：LRT 组 138 例，ST 组 136 例。结果显示，LRT 组的死亡率比 ST 组低 34%（P=0.005）。此外，亚组分析结果显示，LRT 组在以下几个方面的死亡风险低于 ST 组：HR 阳性（P=0.01）、HER-2 阴性（P=0.01）及年龄小于 55 岁（P=0.007）。三阴性患者中，有 85% 的患者死亡，其中 LRT 组的中位生存时间为 17.5 个月，ST 组的中位生存时间为 18 个月（P=0.49），两者没有差异。单发骨转移的患者中，LRT 组的中位生存时间比 ST 组长近 10 个月，LRT 组患者的 5 年生存率为 51.7%，ST 组为 29.2%，提示单发骨转移的患者能通过手术获益。亚组分析结果还显示，有多发肝/肺转移的患者手术后的预后明显较差。LRT 组患者的 3 年生存率是 31%，而 ST 组为 67%。该研究结果表明，选择性的前期手术在内脏转移患者群体中似乎没有任何作用。这项研究中，ST 组的局部进展/复发的发生率是 LRT 组的 11 倍。手术可以控制局部进展/复发，对新发Ⅳ期患者来说，这意味着更长的生存时间。此研究中，HR 状态并不是均匀分布的，对分子分型的忽略是这项研究的一个不足。
2.3 小结
目前关于Ⅳ期乳腺癌是否需要手术的研究不在少数，回顾性研究的结论大都是手术对Ⅳ期乳腺癌的生存有益。但是受限于回顾性研究的限制，接受手术的患者年轻、肿瘤负荷小且合并症少，本身存在不可避免的偏倚。大型 Meta 分析[32-34]结果也是得出了不同的结论，因而目前仍是存在争议的。前瞻性研究中，印度 Tata 医院和 TBCRC 013 两项研究的研究对象是一线全身治疗有效后再进行手术，得出了阴性结论；MF07-01 和 ABCSG-28 两项研究的研究对象是即刻手术，两项研究关于手术对于Ⅳ期乳腺癌的必要性得出了不同的结论。这反映出了一个手术时机的问题。在前瞻性研究中，MF07-01 研究相对来说患者数量较多且分析较为全面，它得出了手术对生存有益的结论。此外也有回顾性分析支持其亚组分析的结论：年轻[16,19,21]、HR 阳性[18-19,21-22]及单发骨转移[12,16,19]患者的死亡风险较低，三阴型乳腺癌未见获益[18]，手术对内脏转移的患者也未见效果[16,24]。这几项前瞻性研究存在未进行靶向治疗、HR 分布不均匀、患者数量招募少等不足。有回顾性研究[18,24]发现，HER-2 状态对Ⅳ期乳腺癌手术是否获益相关。日本的 JCOG1017[5]、荷兰的 NCT01392586[35]以及美国的 NCT01242800[36]研究都是目前尚未出结果的前瞻随机对照研究，有待它们的结果以进行进一步的分析。
3 中国的相关临床研究
3.1 四川大学华西医院的研究[37 ]
该研究纳入 1999 年至 2014 年期间诊断为Ⅳ期乳腺癌的女性患者（n=223）。采用单因素和多因素分析方法评估了手术和总生存之间的关系。有 79.4%（n=177）的原发肿瘤接受了手术，有 20.6%（n=46）的原发肿瘤没有接受手术。手术组患者的总生存时间明显延长（P<0.001）。在单因素分析中，生存率与手术治疗、住院时间、肿瘤直径、淋巴结转移、HR 状态、激素治疗和放疗有关。在多因素分析中，手术是总生存的独立预后因素，其他独立预后因素包括内分泌治疗和放疗。该研究表明，原发乳腺肿瘤手术对Ⅳ期乳腺癌患者的总生存有积极的影响。在亚组分析中发现，与生活在农村的女性相比，生活在城市的女性可以从手术中获得生存优势。在农村地区，无论手术治疗与否，妇女的生存期都很短（手术组为 28.5 个月，非手术组为 21.3 个月）。亚组分析结果显示，生存与诊断年龄、绝经状态、HR 状态、HER-2 表达和分子亚型无关。单中心研究、患者人数较少（仅代表西南地区患者）及不可避免的选择偏倚，都是这项研究的局限。
3.2 中国医学科学院国家癌症中心/肿瘤医院的研究[38 ]
该研究选取 2001 年至 2016 年期间接受治疗的新发Ⅳ期乳腺癌患者，探讨局部切除联合放疗对Ⅳ期乳腺癌患者预后的影响。患者分为手术组和非手术组，中位随访时间为 54.5 个月，评估患者的总生存和远处无进展生存。157 例患者中有 42.0% 的患者（n=66）接受了手术治疗，58.0%（n=91）的患者没有接受手术。其中 33.1%（n=52）的患者接受了局部放疗。与非手术组相比，手术组患者的 5 年总生存时间和 5 年远处无进展生存时间更长。在接受放疗的患者中，远处无进展生存时间也明显更长。有 2 个因素被证实与生存有关：对全身治疗的反应和外科治疗。同时多因素分析结果表明，HR 状态对远处无进展生存有显著影响。
3.3 中山大学癌症中心的研究[39 ]
该研究将 2006 年至 2013 年期间新发的转移性乳腺癌患者（n=313）按是否手术分为 2 组。313 例患者中，有 60.1%（n=188）的患者接受了局部手术。平衡临床和肿瘤特点后，接受局部手术的患者与未接受手术的患者相比死亡率降低了 47%。分层生存分析结果显示，单纯骨转移（原发肿瘤≤5 cm）、软组织转移或≤3 个转移部位的患者能通过手术获益。该研究得出结论：手术切除原发肿瘤可提高部分新发Ⅳ期乳腺癌患者的生存率。
3.4 香港玛丽医院的研究[40 ]
该研究纳入 2007 年至 2016 年期间所有新发转移性乳腺癌的患者，所有患者均根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南采用多学科方法进行管理。该组患者的诊断年龄的中位数为 53 岁。91 例患者接受了原发性肿瘤切除（手术组），81 例患者未行手术治疗（非手术组）。比较两组人群的基线人口学特征，结果除年龄（手术组明显较年轻）外，手术组与非手术组的其他基线患者或肿瘤学特征 ［包括 T/N 分期、远处转移数、美国麻醉医师协会（ASA）评分、肿瘤分子生物学类型及接受的全身治疗类型］ 均具有可比性。该研究结果显示：患者的中位生存时间为 48 个月，手术组的 5 年总生存情况明显优于非手术组（P=0.026）。通过分析年龄、HR 状态、HER-2 状态、转移部位、寡转移、原发肿瘤大小等因素与预后的关系后发现，高龄（P=0.005）和内脏转移（P=0.038）是预后的重要因素，提示着不良预后，而 HR 阳性是分析中唯一的良性预后因子（P=0.001）。存在 1、2、3、4 及 5 个转移灶患者的中位生存时间分别是 69、47、38、48 及 61 个月。不同远处转移灶数目的差异对于患者生存的影响无统计学意义（P=0.072）。该研究最终得出结论，原发性乳腺肿瘤的手术切除可提高Ⅳ期乳腺癌患者的生存率。
3.5 小结
关于Ⅳ期乳腺癌患者是否需要手术的大部分研究数据都来源于国外，结论并非完全适用于中国人[41]。前文中 4 项回顾性研究[37-40]都得出了手术有益的结论。其中华西医院[37]的多因素分析结果中，除了手术是总生存的独立预后因素外，放疗也是一个预后因素，其他回顾性研究[38,42]表明手术联合放疗会使预后获益。前述研究同时指出了地域对乳腺癌生存的影响，农村患者的总生存率和无进展生存率明显低于城市患者[43]，这可能与农村地区缺乏疾病意识、心理认知和综合老年医学评估有关。虽然术后有外形改变的困扰，但是不手术患者的心理负担及对局部复发的恐惧更为严重[44]。因此，对疾病的正确认识和必要的心理疏导也是会影响生存的。香港玛丽医院[40]的分析结果表明，高龄和内脏转移是不良预后因素，HR 阳性提示着良好预后，前瞻性研究 MF07-01[31]也有类似的结论。不同远处转移灶数目的差异对于患者生存的影响无统计学意义，但是中山大学癌症中心得出了≤3 个转移部位的患者能通过手术获益的结论，这是互相矛盾的，可能由于两项研究的患者数量都较少，代表性不够，导致结果不统一。鉴于这几项国内研究都是回顾性研究，患者数量较少以及不可避免的选择偏倚对于结果的可信性都有影响，亟待前瞻性研究来给出令人信服的结论。
4 结论
现今Ⅳ期乳腺癌发现得越来越早，系统治疗在不断完善，手术的范围和创伤也在变小。因此，今天许多被诊断为Ⅳ期乳腺癌患者的肿瘤或疾病负担率比之前的患者要低，治疗策略也要随之变化。Ⅳ期乳腺癌的治疗目的在于缓解症状、提高生活质量以及延长生存期。手术对于缓解症状和心理压力有一定作用，目前需要确定其对于生存的影响。目前的指南并不推荐对Ⅳ期乳腺癌进行手术，通过对大量研究的分析，我们有理由相信，通过对Ⅳ期乳腺癌手术患者预后良好的临床参数的确定，可以指导和选择合适的手术患者，提高患者的生存率；也要尽量避免为那些不能从这个选择中获益的人群选择手术。当讨论新发Ⅳ期乳腺癌是否需要手术时，医生必须考虑患者的年龄、身体状态、手术时机、合并症、肿瘤类型和转移性疾病负担。对Ⅳ期乳腺癌的精准治疗，还需要进行更多的前瞻性研究来探索手术对Ⅳ期乳腺癌的效果。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：姜义确定文章的方向和题目，陈颖查阅文献及撰写论文，张研和杜彤华指导论文写作，张金香和王加琪提出修改意见。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约占 24.2%，在全球很多国家，乳腺癌的发病率和死亡率均居女性癌症发病和死亡的首位[1]。一项多中心研究[2]显示，我国新发乳腺癌人群中，2.4% 为Ⅳ期乳腺癌，这一比例在经济落后的地区更高。这项多中心研究[2]数据来自外科医生，存在低估的可能性[3]。荷兰[4]、日本[5]、美国[6]等国的新发Ⅳ期乳腺癌比例为 3%～5%。在乳腺癌治疗领域，现今形成了手术、化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗的综合治疗策略，总体生存期逐渐增长。然而，Ⅳ期乳腺癌仍是不可治愈的，同时由于治疗多样化，也可以把Ⅳ期乳腺癌当作一种慢性病来管理和治疗[7]。关于新发Ⅳ期乳腺癌是否要对原发肿瘤进行手术是近年来乳腺癌领域富有争议的问题，笔者现就原发肿瘤手术在Ⅳ期乳腺癌治疗中的研究现状作一综述。
1 关于原发肿瘤切除的相关理论
有理论认为，通过切除肿瘤的主体可以达到更好的疾病控制，对这种生存优势的解释包括：通过减轻肿瘤负担增强免疫调节[8]，通过清除乳腺癌干细胞和新转移瘤的种子源降低转移可能、提高化疗疗效，以及降低潜在耐药细胞系的发展可能性[9]。同时有理论认为，原发肿瘤可以抑制转移灶的血管生成，切除原发肿瘤会解除这种抑制，促进转移灶的发展[10]。此外还有学者[11]认为，转移性疾病患者的免疫功能受损，手术压力会促进转移性增殖。然而，这些理论均是基于动物研究的，对于人类Ⅳ期乳腺癌是否手术需要临床研究来证明。
2 国外的相关临床研究
2.1 回顾性研究
大量回顾性研究[11-27]结果说明，手术对新发Ⅳ期乳腺癌的生存有益。但是由于回顾性研究本身的限制，这些研究或多或少都存在一些偏倚，如分组不能随机、手术患者年龄较为年轻、肿瘤较小、患者全身状态好（合并症少）等偏倚使这些回顾性研究的结果存疑。
2.2 前瞻性研究
2.2.1 印度 Tata 纪念医院的研究（注册编号：NCT00193778） [28 ]
该研究随机分配 2005 年至 2013 年期间收治的 350 例患者，其中 173 例接受局部治疗（手术），177 例不接受局部治疗。所有患者的中位随访时间为 23 个月，2 组的中位生存时间比较差异没有统计学意义（P=0.79），2 年总生存率也没有差别（41.9% 比 43%）。接受局部治疗的患者与未接受局部治疗的患者相比，其远处无进展生存情况较差。没有证据表明，绝经与否、转移性疾病负荷、激素受体（HR）状态和人表皮生长因子受体 2（HER-2）状态与手术获益有关；没有证据表明，原发肿瘤的局部治疗会影响对一线化疗有效的新发Ⅳ期乳腺癌患者的总体生存。该研究团队认为，局部治疗不应常规进行。
该研究的局限性：350 例患者中有 107 例是 HER-2 阳性患者，但其中大多数（98 例，占 92%）患者由于经济原因没有接受 HER-2 靶向治疗。因此没有评估这些因素与总体生存率之间的关系。还有一个局限是，大多数患者是在接受化疗并且确定化疗有效后被随机分配是否手术。因此，这些结果对于以内分泌治疗或化疗加分子靶向治疗作为一线治疗的患者的指导意义尚不清楚。
2.2.2 美国 TBCRC 013 研究（注册编号：NCT00941759） [29 ]
该研究是一项多中心前瞻性研究，所有患者均接受一线全身治疗。112 例患者的中位年龄为 51 岁，中位原发肿瘤直径为 3.2 cm，中位随访时间为 54 个月。94 例患者对一线治疗敏感，一线治疗敏感者相对不敏感者有更好的 3 年总生存率（P<0.001）。在一线治疗敏感患者中，39 例患者行手术治疗，手术组和非手术组的 3 年总生存率无差异。选择手术治疗的患者的肿瘤较大（P=0.01），伴有单器官转移以及接受过一线化疗的比例相对未手术组更高（P=0.001，P=0.002）。在一线治疗敏感者中，手术与任何肿瘤亚型生存率的提高都无关。
2.2.3 奥地利 ABCSG-28 研究（注册编号： NCT01015625） [30 ]
该研究选取 2011 年至 2015 年期间奥地利的 90 例既往未治疗的Ⅳ期乳腺癌患者，随机分为原发肿瘤手术切除加全身治疗组（手术组，45 例）和全身治疗组（非手术组，45 例）。患者的中位随访时间为 37.5 个月，主要研究终点是总生存。两组患者在重要的预后因素方面，如分子亚型、病灶大小、内脏转移、单纯骨转移、一线治疗类型等方面都达到了很好的平衡。手术组患者的中位生存期为 34.6 个月，而非手术组为 54.8 个月（P=0.267）；手术组的远处进展时间的中位数为 13.9 个月，非手术组为 29.0 个月（P=0.066 8）。这些数据不能证明患者在乳腺癌原发灶的手术切除中有总生存获益。手术组的肿瘤分期明显高于非手术组，这是该研究的一个局限性。该研究原计划招募 254 例患者，由于招募情况不佳，研究提前终止，共招募到了 90 例患者。该研究者也认为，此研究对比两组结果之间差异的能力不足，无法提供确切的结论。
2.2.4 土耳其的 MF07-01 研究（注册编号：NCT00557986） [31 ]
该研究是一项多中心Ⅲ期随机对照研究。患者确诊后被随机分为手术+系统治疗（LRT）组和系统治疗（ST）组。患者手术与否，都会接受系统治疗。研究纳入了 274 例患者：LRT 组 138 例，ST 组 136 例。结果显示，LRT 组的死亡率比 ST 组低 34%（P=0.005）。此外，亚组分析结果显示，LRT 组在以下几个方面的死亡风险低于 ST 组：HR 阳性（P=0.01）、HER-2 阴性（P=0.01）及年龄小于 55 岁（P=0.007）。三阴性患者中，有 85% 的患者死亡，其中 LRT 组的中位生存时间为 17.5 个月，ST 组的中位生存时间为 18 个月（P=0.49），两者没有差异。单发骨转移的患者中，LRT 组的中位生存时间比 ST 组长近 10 个月，LRT 组患者的 5 年生存率为 51.7%，ST 组为 29.2%，提示单发骨转移的患者能通过手术获益。亚组分析结果还显示，有多发肝/肺转移的患者手术后的预后明显较差。LRT 组患者的 3 年生存率是 31%，而 ST 组为 67%。该研究结果表明，选择性的前期手术在内脏转移患者群体中似乎没有任何作用。这项研究中，ST 组的局部进展/复发的发生率是 LRT 组的 11 倍。手术可以控制局部进展/复发，对新发Ⅳ期患者来说，这意味着更长的生存时间。此研究中，HR 状态并不是均匀分布的，对分子分型的忽略是这项研究的一个不足。
2.3 小结
目前关于Ⅳ期乳腺癌是否需要手术的研究不在少数，回顾性研究的结论大都是手术对Ⅳ期乳腺癌的生存有益。但是受限于回顾性研究的限制，接受手术的患者年轻、肿瘤负荷小且合并症少，本身存在不可避免的偏倚。大型 Meta 分析[32-34]结果也是得出了不同的结论，因而目前仍是存在争议的。前瞻性研究中，印度 Tata 医院和 TBCRC 013 两项研究的研究对象是一线全身治疗有效后再进行手术，得出了阴性结论；MF07-01 和 ABCSG-28 两项研究的研究对象是即刻手术，两项研究关于手术对于Ⅳ期乳腺癌的必要性得出了不同的结论。这反映出了一个手术时机的问题。在前瞻性研究中，MF07-01 研究相对来说患者数量较多且分析较为全面，它得出了手术对生存有益的结论。此外也有回顾性分析支持其亚组分析的结论：年轻[16,19,21]、HR 阳性[18-19,21-22]及单发骨转移[12,16,19]患者的死亡风险较低，三阴型乳腺癌未见获益[18]，手术对内脏转移的患者也未见效果[16,24]。这几项前瞻性研究存在未进行靶向治疗、HR 分布不均匀、患者数量招募少等不足。有回顾性研究[18,24]发现，HER-2 状态对Ⅳ期乳腺癌手术是否获益相关。日本的 JCOG1017[5]、荷兰的 NCT01392586[35]以及美国的 NCT01242800[36]研究都是目前尚未出结果的前瞻随机对照研究，有待它们的结果以进行进一步的分析。
3 中国的相关临床研究
3.1 四川大学华西医院的研究[37 ]
该研究纳入 1999 年至 2014 年期间诊断为Ⅳ期乳腺癌的女性患者（n=223）。采用单因素和多因素分析方法评估了手术和总生存之间的关系。有 79.4%（n=177）的原发肿瘤接受了手术，有 20.6%（n=46）的原发肿瘤没有接受手术。手术组患者的总生存时间明显延长（P<0.001）。在单因素分析中，生存率与手术治疗、住院时间、肿瘤直径、淋巴结转移、HR 状态、激素治疗和放疗有关。在多因素分析中，手术是总生存的独立预后因素，其他独立预后因素包括内分泌治疗和放疗。该研究表明，原发乳腺肿瘤手术对Ⅳ期乳腺癌患者的总生存有积极的影响。在亚组分析中发现，与生活在农村的女性相比，生活在城市的女性可以从手术中获得生存优势。在农村地区，无论手术治疗与否，妇女的生存期都很短（手术组为 28.5 个月，非手术组为 21.3 个月）。亚组分析结果显示，生存与诊断年龄、绝经状态、HR 状态、HER-2 表达和分子亚型无关。单中心研究、患者人数较少（仅代表西南地区患者）及不可避免的选择偏倚，都是这项研究的局限。
3.2 中国医学科学院国家癌症中心/肿瘤医院的研究[38 ]
该研究选取 2001 年至 2016 年期间接受治疗的新发Ⅳ期乳腺癌患者，探讨局部切除联合放疗对Ⅳ期乳腺癌患者预后的影响。患者分为手术组和非手术组，中位随访时间为 54.5 个月，评估患者的总生存和远处无进展生存。157 例患者中有 42.0% 的患者（n=66）接受了手术治疗，58.0%（n=91）的患者没有接受手术。其中 33.1%（n=52）的患者接受了局部放疗。与非手术组相比，手术组患者的 5 年总生存时间和 5 年远处无进展生存时间更长。在接受放疗的患者中，远处无进展生存时间也明显更长。有 2 个因素被证实与生存有关：对全身治疗的反应和外科治疗。同时多因素分析结果表明，HR 状态对远处无进展生存有显著影响。
3.3 中山大学癌症中心的研究[39 ]
该研究将 2006 年至 2013 年期间新发的转移性乳腺癌患者（n=313）按是否手术分为 2 组。313 例患者中，有 60.1%（n=188）的患者接受了局部手术。平衡临床和肿瘤特点后，接受局部手术的患者与未接受手术的患者相比死亡率降低了 47%。分层生存分析结果显示，单纯骨转移（原发肿瘤≤5 cm）、软组织转移或≤3 个转移部位的患者能通过手术获益。该研究得出结论：手术切除原发肿瘤可提高部分新发Ⅳ期乳腺癌患者的生存率。
3.4 香港玛丽医院的研究[40 ]
该研究纳入 2007 年至 2016 年期间所有新发转移性乳腺癌的患者，所有患者均根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南采用多学科方法进行管理。该组患者的诊断年龄的中位数为 53 岁。91 例患者接受了原发性肿瘤切除（手术组），81 例患者未行手术治疗（非手术组）。比较两组人群的基线人口学特征，结果除年龄（手术组明显较年轻）外，手术组与非手术组的其他基线患者或肿瘤学特征 ［包括 T/N 分期、远处转移数、美国麻醉医师协会（ASA）评分、肿瘤分子生物学类型及接受的全身治疗类型］ 均具有可比性。该研究结果显示：患者的中位生存时间为 48 个月，手术组的 5 年总生存情况明显优于非手术组（P=0.026）。通过分析年龄、HR 状态、HER-2 状态、转移部位、寡转移、原发肿瘤大小等因素与预后的关系后发现，高龄（P=0.005）和内脏转移（P=0.038）是预后的重要因素，提示着不良预后，而 HR 阳性是分析中唯一的良性预后因子（P=0.001）。存在 1、2、3、4 及 5 个转移灶患者的中位生存时间分别是 69、47、38、48 及 61 个月。不同远处转移灶数目的差异对于患者生存的影响无统计学意义（P=0.072）。该研究最终得出结论，原发性乳腺肿瘤的手术切除可提高Ⅳ期乳腺癌患者的生存率。
3.5 小结
关于Ⅳ期乳腺癌患者是否需要手术的大部分研究数据都来源于国外，结论并非完全适用于中国人[41]。前文中 4 项回顾性研究[37-40]都得出了手术有益的结论。其中华西医院[37]的多因素分析结果中，除了手术是总生存的独立预后因素外，放疗也是一个预后因素，其他回顾性研究[38,42]表明手术联合放疗会使预后获益。前述研究同时指出了地域对乳腺癌生存的影响，农村患者的总生存率和无进展生存率明显低于城市患者[43]，这可能与农村地区缺乏疾病意识、心理认知和综合老年医学评估有关。虽然术后有外形改变的困扰，但是不手术患者的心理负担及对局部复发的恐惧更为严重[44]。因此，对疾病的正确认识和必要的心理疏导也是会影响生存的。香港玛丽医院[40]的分析结果表明，高龄和内脏转移是不良预后因素，HR 阳性提示着良好预后，前瞻性研究 MF07-01[31]也有类似的结论。不同远处转移灶数目的差异对于患者生存的影响无统计学意义，但是中山大学癌症中心得出了≤3 个转移部位的患者能通过手术获益的结论，这是互相矛盾的，可能由于两项研究的患者数量都较少，代表性不够，导致结果不统一。鉴于这几项国内研究都是回顾性研究，患者数量较少以及不可避免的选择偏倚对于结果的可信性都有影响，亟待前瞻性研究来给出令人信服的结论。
4 结论
现今Ⅳ期乳腺癌发现得越来越早，系统治疗在不断完善，手术的范围和创伤也在变小。因此，今天许多被诊断为Ⅳ期乳腺癌患者的肿瘤或疾病负担率比之前的患者要低，治疗策略也要随之变化。Ⅳ期乳腺癌的治疗目的在于缓解症状、提高生活质量以及延长生存期。手术对于缓解症状和心理压力有一定作用，目前需要确定其对于生存的影响。目前的指南并不推荐对Ⅳ期乳腺癌进行手术，通过对大量研究的分析，我们有理由相信，通过对Ⅳ期乳腺癌手术患者预后良好的临床参数的确定，可以指导和选择合适的手术患者，提高患者的生存率；也要尽量避免为那些不能从这个选择中获益的人群选择手术。当讨论新发Ⅳ期乳腺癌是否需要手术时，医生必须考虑患者的年龄、身体状态、手术时机、合并症、肿瘤类型和转移性疾病负担。对Ⅳ期乳腺癌的精准治疗，还需要进行更多的前瞻性研究来探索手术对Ⅳ期乳腺癌的效果。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：姜义确定文章的方向和题目，陈颖查阅文献及撰写论文，张研和杜彤华指导论文写作，张金香和王加琪提出修改意见。