引用本文： 崔亚平, 赵锐, 王勇, 李志贵, 苏向楠, 万谦益, 夏霖, 周勇, 伍晓汀. 早期含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺对胃癌根治术后患者炎症反应及免疫功能的作用. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(7): 785-791. doi: 10.7507/1007-9424.201904001 复制
胃癌患者因肿瘤导致的代谢紊乱、食欲下降、消化吸收减少、消化道梗阻等，营养不良发生率高，且常伴有免疫抑制[1-2]。手术创伤应激及进食受限进一步加重患者的营养不良，使代谢紊乱及免疫抑制加重，且可导致全身炎症反应，增加了术后感染等并发症的发生风险，严重影响患者的恢复和预后[1, 3]。术后早期肠内营养支持是胃癌术后患者首选的营养支持方式[2, 4-5]。近年来大量研究[6-11]表明，以添加 ω-3 多不饱和脂肪酸等为主的免疫增强型肠内营养可改善恶性肿瘤术后患者的营养状况和免疫功能，减少术后感染性并发症的发生。目前，国内外指南[2, 4-5]均推荐将含 ω-3 多不饱和脂肪酸等的免疫增强型肠内营养制剂应用于肿瘤术后营养不良的患者或大手术后患者。谷氨酰胺是人体内含量最丰富的游离氨基酸（约占游离氨基酸池的 50%[12]），人体生理条件下可内源性合成谷氨酰胺，因此谷氨酰胺被认为是非必需氨基酸。但越来越多的研究表明，当机体处于手术创伤、感染等严重应激状态时，谷氨酰胺消耗明显增加，血浆及骨骼肌中谷氨酰胺明显减少，导致蛋白质合成障碍、免疫功能受损、炎症反应加重等[13-16]。有研究[17-18]表明，肠外营养添加谷氨酰胺或谷氨酰胺联合肠内营养支持有助于增强腹部手术后患者的免疫功能，减轻其炎症反应。目前将免疫增强型肠内营养联合静脉补充谷氨酰胺应用于胃癌术后患者的研究尚缺乏[4]。本研究采用前瞻性随机对照研究的方法，探讨了早期含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺对胃癌根治术后患者炎症反应及免疫功能的作用，为其临床使用提供参考。
1 资料和方法
1.1 研究对象
纳入标准：① 年龄为 18～80 岁，男女均可；② 术前胃镜及活检病理诊断为胃腺癌；③ 根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌症分期手册第 8 版[19]，cTNM 分期未达Ⅳ期，拟行开腹胃癌根治术，且未接受新辅助化疗；④ 自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：① 合并有肝功能不全、肾功能不全、心功能不全或肺功能不全；② 合并有任何系统感染；③ 合并有糖尿病、甲状腺功能亢进等代谢性疾病；④ 合并有免疫系统疾病或接受调节免疫功能的药物治疗；⑤ 有药物滥用史或患有精神疾病、无法配合；⑥ 对肠内营养配方过敏；⑦ 术前已接受肠内和（或）肠外营养支持治疗；⑧ 血流动力学不稳定；⑨ 已入选其他临床研究。
本研究通过既往文献[20]提供的炎性指标及免疫指标数据获得：δ=0.11 g/L，σ=0.198 g/L，规定 α=0.05，β=0.20，2 组例数相等，按公式：N=4 ［ （Zα/2+Zβ）σ/δ］2计算所需样本量为 102 例，考虑到有患者退出可能，故纳入样本量为 110 例。前瞻性纳入 2017 年 10 月至 2018 年 12 月期间在四川大学华西医院胃肠外科行胃癌根治术的患者。纳入患者均由同一医疗团队完成手术，术中未能行根治术的患者退出研究。
本研究为临床前瞻性随机对照研究，该研究通过了四川大学华西医院伦理委员会的审批，所有纳入患者及其家属均对研究知情，自愿参加本研究并签署了知情同意书。本研究的临床试验注册号为 NCT03115931。
1.2 随机分组及营养支持方案
本研究采用随机数字表产生随机数字，并按患者入院顺序采用完全随机设计方法将患者分入2 组。2 组患者均于术晨安置胃管及鼻空肠营养管至胃腔，术中由主刀医生放置鼻空肠营养管至屈氏韧带（近端或远端胃大部切除者）或食管空肠吻合口（全胃切除者）以远约 20 cm 处。对照组从术后 24 h 内开始连续 6 d 给予含 ω-3 多不饱和脂肪酸（3 g/L）肠内营养制剂（肠内营养乳剂，华瑞制药有限公司）的肠内营养支持；试验组的肠内营养支持同对照组，同时静脉补充丙氨酰谷氨酰胺（丙氨酰谷氨酰胺注射液，华瑞制药有限公司），20 g/d。术后第 1 天及第 2 天 2 组的肠内营养量均为 400 mL/d（2 184 kJ/d），20～30 mL/h 滴入；术后第 3～6 天肠内营养量按能量 125.52 kJ（30 kcal）/（kg·d）给予，60～100 mL/h 滴入。2 组患者的术前准备及术后其他治疗相同。
1.3 采集指标
1.3.1 人口统计学特征资料
入院时常规记录患者的性别、年龄、身高、体质量及体质量指数（BMI），术后采集患者术式（近端胃大部切除、远端胃大部切除或全胃切除）、TNM 分期及抗生素使用情况。术前 3 d 内采集清晨空腹外周静脉血检测肝功能 ［血清总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）］、肾功能（血尿素氮和肌酐）、血糖及血红蛋白。
1.3.2 检测指标
术前 3 d 内及术后第 1、3 和 7 天分别采集清晨外周静脉血检测炎性指标：白细胞（WBC）计数、中性粒细胞（Neut）百分比、C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；免疫指标：免疫球蛋白 G（IGG）、免疫球蛋白 A（IGA）、免疫球蛋白 M（IGM）、CD3+ T 细胞百分比、CD4+ T 细胞百分比、CD8+ T 细胞百分比和 CD4/CD8 T 细胞比值；营养指标：血浆总蛋白（TP）、血浆白蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）和转铁蛋白（TRF）。同时记录患者术后 7 d 内的感染性并发症（切口感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系统感染、血液系统感染及吻合口漏）及非感染性并发症（腹泻、腹胀及腹痛）的发生情况，以及术后首次肛门排气时间、住院时间和住院费用。
1.4 统计学方法
使用 SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。计量资料服从或近似正态分布时，以均数±标准差（
±s）表示，统计方法采用两独立样本均数比较的 t 检验或配对样本均数比较的 t 检验；不服从正态分布则以中位数表示，统计方法采用两独立样本或配对样本比较的秩和检验。计数资料以率或构成比表示，并采用成组 χ2 检验或 Fisher 确切概率法比较发生率或构成比。检验水准 α=0.05。
2 结果
本研究共纳入 110 例患者，均分入试验组和对照组，但试验组及对照组各有 3 例因未能行根治术而退出，最终 2 组各有 52 例完成研究并纳入数据分析。2 组患者的人口统计学资料和术前基线资料比较差异均无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。详见表 1。
表1
2 组患者的人口统计学资料及术前基线资料比较
2.1 2 组患者的炎性指标比较
本研究将术后第 1 天的炎性指标、免疫指标和营养指标与术前比较，以说明手术对患者指标的影响，而未行术后第 3 及第 7 天各指标与术前的比较，因此种比较即使有统计学意义，实际意义也不大。本研究结果显示，同指标同组内与术前相比，术后第 1 天的各炎性指标均较术前上升（P<0.05）。详见表 2。
表2
2 组患者各时间点的炎性指标比较
术前及术后第 1 天，2 组患者的各炎性指标比较差异均无统计学差异（P>0.05）；术后第 3 天 2 组患者的 NEUT%、IL-6 和 TNF-α 比较，术后第 7 天 2 组患者的 CRP、PCT、IL-6 和 TNF-α 比较，差异均有统计学意义，试验组均较低（P<0.05），其余时点 2 组间的炎性指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表 2。
2.2 2 组患者的免疫指标比较
本研究结果显示，除试验组术后第 1 天的 CD4/CD8 T 细胞比值与术前相比差异无统计学意义外（P>0.05），同指标同组内与术前相比，术后第 1 天的各免疫指标均较术前下降（P<0.05）。详见表 3。
表3
2 组患者各时间点的免疫指标比较（
）
术前、术后第 1 天及术后第 3 天，2 组患者的各免疫指标比较差异均无统计学差异（P>0.05）；术后第 7 天，2 组患者的 IGG、IGA、CD3+ T 细胞百分比和 CD4+ T 细胞百分比比较，差异均有统计学意义，试验组均较高（P<0.05），但 2 组的 IGM、CD8+ T 细胞百分比和 CD4/CD8 T 细胞比值比较差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表 3。
2.3 2 组患者的营养指标比较
本研究结果显示，同指标同组内与术前相比，术后第 1 天的各营养指标均较术前下降（P<0.05）。
术前和术后第 1 及第 3 天，2 组患者的各营养指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；术后第 7 天，2 组患者的 TP、ALB 和 PAB 比较，差异均有统计学意义，试验组均较高（P<0.05），但 2 组的 TRF 比较差异无统计学意义（P>0.05）。详见表 4。
表4
2 组患者各时间点的营养指标比较（
）
2.4 2 组患者的并发症及住院情况
2 组患者术后 7 d 内的并发症发生率（切口感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系统感染、血液系统感染和吻合口漏）和非感染性并发症（腹泻、腹胀和腹痛）发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。此外，2 组患者的术后首次肛门排气时间、住院时间及住院费用比较差异亦均无统计学意义（P>0.05）。详见表 5。
表5
2 组患者术后 7 d 内的并发症发生情况和住院情况比较
3 讨论
胃癌患者常因营养摄入不足和代谢紊乱而于就诊时即伴有营养不良，并且大部分有免疫抑制[1-2]。手术创伤应激会使营养不良及免疫抑制进一步加剧。这些因素的相互作用使患者胃癌术后感染性并发症的发生风险增加、康复减慢、住院时间延长且花费增加，严重影响预后[1-3]。目前，国内外指南[2, 4-5]均推荐胃癌术后患者早期行肠内营养支持治疗，且推荐选用含 ω-3 多不饱和脂肪酸等的免疫增强型肠内营养。国内外大量研究[7-11, 21-23]证实，胃肠道恶性肿瘤患者可从含 ω-3 多不饱和脂肪酸等的免疫增强型肠内营养中获益，有助于增强患者的免疫功能、减轻炎症反应和改善营养状态，从而促进患者康复，缩短住院时间和花费。ω-3 多不饱和脂肪酸可通过竞争机制减少花生四烯酸的合成，也可以通过增加细胞膜的稳定性，影响膜受体暴露及与配体结合，从而减少促炎因子的产生，减轻过度的炎症反应，减轻免疫抑制。ω-3 多不饱和脂肪酸还可通过免疫应答促进 T 淋巴细胞增殖，增强机体的免疫功能[3, 24-26]。谷氨酰胺是人体重要的条件必需氨基酸，当机体处于应激状态时，其分解代谢增加，使机体处于谷氨酰胺负平衡状态。而谷氨酰胺除了是蛋白质、核苷酸、谷胱甘肽等合成的前体外，还是小肠细胞、结肠细胞、白细胞等快速增殖细胞的重要能源物质，同时还参与机体内氮转运和细胞通路调节[13-16, 27-28]。大量研究[17-18, 29-32]显示，通过肠外或肠内途径补充丙氨酰谷氨酰胺有助于减轻胃肠道恶性肿瘤术后患者的炎症反应和免疫抑制，减少术后并发症。
本研究结果显示，营养支持第 3 天试验组的 NEUT%、IL-6 和 TNF-α 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示静脉补充丙氨酰谷氨酰胺联合含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养对胃癌根治术后患者早期的炎症反应缓解作用较单纯含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养有一定优势。其原因可能是，术后前两天 2 组患者均只接受 400 mL/d 的肠内营养支持，肠内营养量低导致 ω-3 多不饱和脂肪酸的作用有限；而试验组在术后 2 d 后即有静脉补充丙氨酰谷氨酰胺，其减轻过度炎症反应的作用导致 2 组间存在差异。营养支持第 7 天，试验组的 CRP、IL-6及 PCT 水平较对照组下降（P<0.05），IGG、IGA、CD3+ T 细胞百分比及 CD4+ T 淋巴细胞百分比较对照组升高（P<0.05），提示术后早期含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺更有助于降低胃癌术后患者的炎症反应和减轻免疫抑制。ω-3 多不饱和脂肪酸可通过减少炎症介质的合成和分泌，以及调节细胞信号转导和免疫反应来减轻过度的炎症反应和免疫抑制，而谷氨酰胺可通过调节炎症介质的合成以及 T 淋巴细胞的增殖而减轻炎症反应和增强免疫功能。此外，谷氨酰胺还可以减轻术后应激导致的肠黏膜通透性增高以及肠道细菌易位，来减轻术后的过度炎症反应。谷氨酰胺与 ω-3 多不饱和脂肪酸的作用互相促进和补充，更有助于术后患者炎症反应的缓解和免疫功能的恢复。术后第 7 天，试验组的 TP、ALB 及 PAB 水平较对照组上升，说明含 ω-3 多不饱和脂肪酸的肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺较单纯含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养支持，更有助于改善胃癌术后患者的营养状态。谷氨酰胺的补充可改善大手术后应激状态下机体的谷氨酰胺负平衡，为蛋白质、核苷酸等的合成提供前体，改善氮源在组织器官间的转运，同时为淋巴细胞、肠黏膜细胞等快速增殖细胞提供燃料，改善肠道功能，从而改善患者的营养状态。2 组患者术后 7 d 内感染性并发症和非感染性并发症发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），且术后首次肛门排气时间、住院时间和住院费用比较差异亦无统计学意义（P>0.05），提示静脉补充丙氨酰谷氨酰胺联合含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养与单纯含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养相比，虽然前者更有助于降低胃癌术后患者的炎性指标、促进免疫指标和营养恢复，但在降低感染性并发症的发生率方面两者尚未显示出明显差异，且对术后肛门排气功能恢复的作用，两者亦未显示出明显差异，可能与本研究纳入研究对象偏少有关。
本研究为一项单中心前瞻性非盲随机对照研究，样本量偏小，故有待进一步的大样本双盲随机对照研究证实其结果，并进一步探究试验组方案对感染性并发症的作用。同时，该研究纳入的胃癌患者其根治术术式不尽相同，其手术创伤及对胃肠道功能的影响存在差异，进一步的以单一术式术后患者为对象的大样本研究可能有不同结果。此外，该研究为临床应用型研究，尚不能揭示试验组方案的具体作用机制。
综上所述，早期含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺有助于减轻胃癌根治术后患者的炎症反应、增强其免疫功能和改善营养状态，但仍需进一步的大样本规范随机对照研究来探讨其临床使用价值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：本研究由崔亚平在伍晓汀的指导下设计完成；崔亚平、赵锐、王勇、李志贵、苏向楠及万谦益参与了研究的具体实施及资料采集；夏霖及周勇对该研究进行质控并提供指导意见；崔亚平对研究数据进行分析总结并在伍晓汀指导下完成文章撰写及修稿。
伦理声明：本研究已通过四川大学华西医院的伦理审核批准 ［批准文号：2014 年审（94）号］。
胃癌患者因肿瘤导致的代谢紊乱、食欲下降、消化吸收减少、消化道梗阻等，营养不良发生率高，且常伴有免疫抑制[1-2]。手术创伤应激及进食受限进一步加重患者的营养不良，使代谢紊乱及免疫抑制加重，且可导致全身炎症反应，增加了术后感染等并发症的发生风险，严重影响患者的恢复和预后[1, 3]。术后早期肠内营养支持是胃癌术后患者首选的营养支持方式[2, 4-5]。近年来大量研究[6-11]表明，以添加 ω-3 多不饱和脂肪酸等为主的免疫增强型肠内营养可改善恶性肿瘤术后患者的营养状况和免疫功能，减少术后感染性并发症的发生。目前，国内外指南[2, 4-5]均推荐将含 ω-3 多不饱和脂肪酸等的免疫增强型肠内营养制剂应用于肿瘤术后营养不良的患者或大手术后患者。谷氨酰胺是人体内含量最丰富的游离氨基酸（约占游离氨基酸池的 50%[12]），人体生理条件下可内源性合成谷氨酰胺，因此谷氨酰胺被认为是非必需氨基酸。但越来越多的研究表明，当机体处于手术创伤、感染等严重应激状态时，谷氨酰胺消耗明显增加，血浆及骨骼肌中谷氨酰胺明显减少，导致蛋白质合成障碍、免疫功能受损、炎症反应加重等[13-16]。有研究[17-18]表明，肠外营养添加谷氨酰胺或谷氨酰胺联合肠内营养支持有助于增强腹部手术后患者的免疫功能，减轻其炎症反应。目前将免疫增强型肠内营养联合静脉补充谷氨酰胺应用于胃癌术后患者的研究尚缺乏[4]。本研究采用前瞻性随机对照研究的方法，探讨了早期含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺对胃癌根治术后患者炎症反应及免疫功能的作用，为其临床使用提供参考。
1 资料和方法
1.1 研究对象
纳入标准：① 年龄为 18～80 岁，男女均可；② 术前胃镜及活检病理诊断为胃腺癌；③ 根据美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌症分期手册第 8 版[19]，cTNM 分期未达Ⅳ期，拟行开腹胃癌根治术，且未接受新辅助化疗；④ 自愿参加本研究并签署知情同意书。排除标准：① 合并有肝功能不全、肾功能不全、心功能不全或肺功能不全；② 合并有任何系统感染；③ 合并有糖尿病、甲状腺功能亢进等代谢性疾病；④ 合并有免疫系统疾病或接受调节免疫功能的药物治疗；⑤ 有药物滥用史或患有精神疾病、无法配合；⑥ 对肠内营养配方过敏；⑦ 术前已接受肠内和（或）肠外营养支持治疗；⑧ 血流动力学不稳定；⑨ 已入选其他临床研究。
本研究通过既往文献[20]提供的炎性指标及免疫指标数据获得：δ=0.11 g/L，σ=0.198 g/L，规定 α=0.05，β=0.20，2 组例数相等，按公式：N=4 ［ （Zα/2+Zβ）σ/δ］2计算所需样本量为 102 例，考虑到有患者退出可能，故纳入样本量为 110 例。前瞻性纳入 2017 年 10 月至 2018 年 12 月期间在四川大学华西医院胃肠外科行胃癌根治术的患者。纳入患者均由同一医疗团队完成手术，术中未能行根治术的患者退出研究。
本研究为临床前瞻性随机对照研究，该研究通过了四川大学华西医院伦理委员会的审批，所有纳入患者及其家属均对研究知情，自愿参加本研究并签署了知情同意书。本研究的临床试验注册号为 NCT03115931。
1.2 随机分组及营养支持方案
本研究采用随机数字表产生随机数字，并按患者入院顺序采用完全随机设计方法将患者分入2 组。2 组患者均于术晨安置胃管及鼻空肠营养管至胃腔，术中由主刀医生放置鼻空肠营养管至屈氏韧带（近端或远端胃大部切除者）或食管空肠吻合口（全胃切除者）以远约 20 cm 处。对照组从术后 24 h 内开始连续 6 d 给予含 ω-3 多不饱和脂肪酸（3 g/L）肠内营养制剂（肠内营养乳剂，华瑞制药有限公司）的肠内营养支持；试验组的肠内营养支持同对照组，同时静脉补充丙氨酰谷氨酰胺（丙氨酰谷氨酰胺注射液，华瑞制药有限公司），20 g/d。术后第 1 天及第 2 天 2 组的肠内营养量均为 400 mL/d（2 184 kJ/d），20～30 mL/h 滴入；术后第 3～6 天肠内营养量按能量 125.52 kJ（30 kcal）/（kg·d）给予，60～100 mL/h 滴入。2 组患者的术前准备及术后其他治疗相同。
1.3 采集指标
1.3.1 人口统计学特征资料
入院时常规记录患者的性别、年龄、身高、体质量及体质量指数（BMI），术后采集患者术式（近端胃大部切除、远端胃大部切除或全胃切除）、TNM 分期及抗生素使用情况。术前 3 d 内采集清晨空腹外周静脉血检测肝功能 ［血清总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）］、肾功能（血尿素氮和肌酐）、血糖及血红蛋白。
1.3.2 检测指标
术前 3 d 内及术后第 1、3 和 7 天分别采集清晨外周静脉血检测炎性指标：白细胞（WBC）计数、中性粒细胞（Neut）百分比、C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）；免疫指标：免疫球蛋白 G（IGG）、免疫球蛋白 A（IGA）、免疫球蛋白 M（IGM）、CD3+ T 细胞百分比、CD4+ T 细胞百分比、CD8+ T 细胞百分比和 CD4/CD8 T 细胞比值；营养指标：血浆总蛋白（TP）、血浆白蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）和转铁蛋白（TRF）。同时记录患者术后 7 d 内的感染性并发症（切口感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系统感染、血液系统感染及吻合口漏）及非感染性并发症（腹泻、腹胀及腹痛）的发生情况，以及术后首次肛门排气时间、住院时间和住院费用。
1.4 统计学方法
使用 SPSS 22.0 统计软件进行统计分析。计量资料服从或近似正态分布时，以均数±标准差（±s）表示，统计方法采用两独立样本均数比较的 t 检验或配对样本均数比较的 t 检验；不服从正态分布则以中位数表示，统计方法采用两独立样本或配对样本比较的秩和检验。计数资料以率或构成比表示，并采用成组 χ2 检验或 Fisher 确切概率法比较发生率或构成比。检验水准 α=0.05。
2 结果
本研究共纳入 110 例患者，均分入试验组和对照组，但试验组及对照组各有 3 例因未能行根治术而退出，最终 2 组各有 52 例完成研究并纳入数据分析。2 组患者的人口统计学资料和术前基线资料比较差异均无统计学意义，具有可比性（P>0.05）。详见表 1。
表1
2 组患者的人口统计学资料及术前基线资料比较
2.1 2 组患者的炎性指标比较
本研究将术后第 1 天的炎性指标、免疫指标和营养指标与术前比较，以说明手术对患者指标的影响，而未行术后第 3 及第 7 天各指标与术前的比较，因此种比较即使有统计学意义，实际意义也不大。本研究结果显示，同指标同组内与术前相比，术后第 1 天的各炎性指标均较术前上升（P<0.05）。详见表 2。
表2
2 组患者各时间点的炎性指标比较
术前及术后第 1 天，2 组患者的各炎性指标比较差异均无统计学差异（P>0.05）；术后第 3 天 2 组患者的 NEUT%、IL-6 和 TNF-α 比较，术后第 7 天 2 组患者的 CRP、PCT、IL-6 和 TNF-α 比较，差异均有统计学意义，试验组均较低（P<0.05），其余时点 2 组间的炎性指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表 2。
2.2 2 组患者的免疫指标比较
本研究结果显示，除试验组术后第 1 天的 CD4/CD8 T 细胞比值与术前相比差异无统计学意义外（P>0.05），同指标同组内与术前相比，术后第 1 天的各免疫指标均较术前下降（P<0.05）。详见表 3。
表3
2 组患者各时间点的免疫指标比较（）
术前、术后第 1 天及术后第 3 天，2 组患者的各免疫指标比较差异均无统计学差异（P>0.05）；术后第 7 天，2 组患者的 IGG、IGA、CD3+ T 细胞百分比和 CD4+ T 细胞百分比比较，差异均有统计学意义，试验组均较高（P<0.05），但 2 组的 IGM、CD8+ T 细胞百分比和 CD4/CD8 T 细胞比值比较差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表 3。
2.3 2 组患者的营养指标比较
本研究结果显示，同指标同组内与术前相比，术后第 1 天的各营养指标均较术前下降（P<0.05）。
术前和术后第 1 及第 3 天，2 组患者的各营养指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；术后第 7 天，2 组患者的 TP、ALB 和 PAB 比较，差异均有统计学意义，试验组均较高（P<0.05），但 2 组的 TRF 比较差异无统计学意义（P>0.05）。详见表 4。
表4
2 组患者各时间点的营养指标比较（）
2.4 2 组患者的并发症及住院情况
2 组患者术后 7 d 内的并发症发生率（切口感染、腹腔感染、肺部感染、泌尿系统感染、血液系统感染和吻合口漏）和非感染性并发症（腹泻、腹胀和腹痛）发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。此外，2 组患者的术后首次肛门排气时间、住院时间及住院费用比较差异亦均无统计学意义（P>0.05）。详见表 5。
表5
2 组患者术后 7 d 内的并发症发生情况和住院情况比较
3 讨论
胃癌患者常因营养摄入不足和代谢紊乱而于就诊时即伴有营养不良，并且大部分有免疫抑制[1-2]。手术创伤应激会使营养不良及免疫抑制进一步加剧。这些因素的相互作用使患者胃癌术后感染性并发症的发生风险增加、康复减慢、住院时间延长且花费增加，严重影响预后[1-3]。目前，国内外指南[2, 4-5]均推荐胃癌术后患者早期行肠内营养支持治疗，且推荐选用含 ω-3 多不饱和脂肪酸等的免疫增强型肠内营养。国内外大量研究[7-11, 21-23]证实，胃肠道恶性肿瘤患者可从含 ω-3 多不饱和脂肪酸等的免疫增强型肠内营养中获益，有助于增强患者的免疫功能、减轻炎症反应和改善营养状态，从而促进患者康复，缩短住院时间和花费。ω-3 多不饱和脂肪酸可通过竞争机制减少花生四烯酸的合成，也可以通过增加细胞膜的稳定性，影响膜受体暴露及与配体结合，从而减少促炎因子的产生，减轻过度的炎症反应，减轻免疫抑制。ω-3 多不饱和脂肪酸还可通过免疫应答促进 T 淋巴细胞增殖，增强机体的免疫功能[3, 24-26]。谷氨酰胺是人体重要的条件必需氨基酸，当机体处于应激状态时，其分解代谢增加，使机体处于谷氨酰胺负平衡状态。而谷氨酰胺除了是蛋白质、核苷酸、谷胱甘肽等合成的前体外，还是小肠细胞、结肠细胞、白细胞等快速增殖细胞的重要能源物质，同时还参与机体内氮转运和细胞通路调节[13-16, 27-28]。大量研究[17-18, 29-32]显示，通过肠外或肠内途径补充丙氨酰谷氨酰胺有助于减轻胃肠道恶性肿瘤术后患者的炎症反应和免疫抑制，减少术后并发症。
本研究结果显示，营养支持第 3 天试验组的 NEUT%、IL-6 和 TNF-α 低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。提示静脉补充丙氨酰谷氨酰胺联合含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养对胃癌根治术后患者早期的炎症反应缓解作用较单纯含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养有一定优势。其原因可能是，术后前两天 2 组患者均只接受 400 mL/d 的肠内营养支持，肠内营养量低导致 ω-3 多不饱和脂肪酸的作用有限；而试验组在术后 2 d 后即有静脉补充丙氨酰谷氨酰胺，其减轻过度炎症反应的作用导致 2 组间存在差异。营养支持第 7 天，试验组的 CRP、IL-6及 PCT 水平较对照组下降（P<0.05），IGG、IGA、CD3+ T 细胞百分比及 CD4+ T 淋巴细胞百分比较对照组升高（P<0.05），提示术后早期含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺更有助于降低胃癌术后患者的炎症反应和减轻免疫抑制。ω-3 多不饱和脂肪酸可通过减少炎症介质的合成和分泌，以及调节细胞信号转导和免疫反应来减轻过度的炎症反应和免疫抑制，而谷氨酰胺可通过调节炎症介质的合成以及 T 淋巴细胞的增殖而减轻炎症反应和增强免疫功能。此外，谷氨酰胺还可以减轻术后应激导致的肠黏膜通透性增高以及肠道细菌易位，来减轻术后的过度炎症反应。谷氨酰胺与 ω-3 多不饱和脂肪酸的作用互相促进和补充，更有助于术后患者炎症反应的缓解和免疫功能的恢复。术后第 7 天，试验组的 TP、ALB 及 PAB 水平较对照组上升，说明含 ω-3 多不饱和脂肪酸的肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺较单纯含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养支持，更有助于改善胃癌术后患者的营养状态。谷氨酰胺的补充可改善大手术后应激状态下机体的谷氨酰胺负平衡，为蛋白质、核苷酸等的合成提供前体，改善氮源在组织器官间的转运，同时为淋巴细胞、肠黏膜细胞等快速增殖细胞提供燃料，改善肠道功能，从而改善患者的营养状态。2 组患者术后 7 d 内感染性并发症和非感染性并发症发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），且术后首次肛门排气时间、住院时间和住院费用比较差异亦无统计学意义（P>0.05），提示静脉补充丙氨酰谷氨酰胺联合含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养与单纯含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养相比，虽然前者更有助于降低胃癌术后患者的炎性指标、促进免疫指标和营养恢复，但在降低感染性并发症的发生率方面两者尚未显示出明显差异，且对术后肛门排气功能恢复的作用，两者亦未显示出明显差异，可能与本研究纳入研究对象偏少有关。
本研究为一项单中心前瞻性非盲随机对照研究，样本量偏小，故有待进一步的大样本双盲随机对照研究证实其结果，并进一步探究试验组方案对感染性并发症的作用。同时，该研究纳入的胃癌患者其根治术术式不尽相同，其手术创伤及对胃肠道功能的影响存在差异，进一步的以单一术式术后患者为对象的大样本研究可能有不同结果。此外，该研究为临床应用型研究，尚不能揭示试验组方案的具体作用机制。
综上所述，早期含 ω-3 多不饱和脂肪酸肠内营养联合静脉补充丙氨酰谷氨酰胺有助于减轻胃癌根治术后患者的炎症反应、增强其免疫功能和改善营养状态，但仍需进一步的大样本规范随机对照研究来探讨其临床使用价值。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：本研究由崔亚平在伍晓汀的指导下设计完成；崔亚平、赵锐、王勇、李志贵、苏向楠及万谦益参与了研究的具体实施及资料采集；夏霖及周勇对该研究进行质控并提供指导意见；崔亚平对研究数据进行分析总结并在伍晓汀指导下完成文章撰写及修稿。
伦理声明：本研究已通过四川大学华西医院的伦理审核批准 ［批准文号：2014 年审（94）号］。
