=236.894，P<0.001）。在颈侧区淋巴结转移方面，多因素分析结果显示，肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯及中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率较高（P<0.05），而颈侧区淋巴结转移与患者的年龄、性别、外周侵犯及多灶癌均无关（P>0.05）。当患者累计危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 及 6 个时，颈侧区淋巴结转移率分别为：11.1%（1/9）、29.4%（5/17）、79.2%（19/24）、89.6%（43/48）、96.4%（27/28）、100%（21/21）及 100%（3/3）。随危险因素数量增加，颈侧区淋巴结转移率增高（
=101.094，P<0.001）。
引用本文： 伍庆林, 沈浩元, 胡超华. 甲状腺乳头状癌颈淋巴结清扫策略的再探讨. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(12): 1417-1423. doi: 10.7507/1007-9424.201905054 复制
甲状腺癌是常见的内分泌系统恶性肿瘤，病理类型以甲状腺乳头状癌（PTC）最为常见。近年来，随着人们对健康追求的提高，以及体检的普及、高频超声的应用等，甲状腺癌的检出率明显上升，已成为女性第 5 大恶性肿瘤[1]。PTC 具有相对惰性的生物学特性，国内甲状腺癌的 5 年总生存（OS）率为 84.3%[2]。根据美国国家癌症中心（SEER）统计数据显示：30 年间 PTC 的 5 年相对生存率为 92.3%～98.2%，PTC 进展缓慢且死亡率低[3]。但是 PTC 是典型的亲淋巴细胞肿瘤，研究[4]发现，20%～90% 的 PTC 患者在确诊时发生了中央区淋巴结转移。然而，依然有部分患者在中央区清扫后未发现淋巴结转移，而中央区淋巴结术前单纯依靠影像学检查评估难度较大。本研究通过回顾性分析武汉科技大学附属孝感医院收治的969 例 PTC 手术患者的临床病理资料，探讨临床病理危险因素对 PTC 颈部淋巴结转移风险的预测价值，以便精准地评估需要行中央区及颈侧区淋巴结转移的患者，更好地指导临床实践，避免过度手术或手术不足。
1 资料和方法
1.1 临床资料
病例纳入标准：① 初次行甲状腺癌手术；② 术后病理证实为 PTC；③ 术式选择及淋巴结清扫范围根据《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》 [5]确定，所有清扫的淋巴结都行病理学检查。排除标准：① 复发性 PTC；② 首次手术时未行中央区淋巴结清扫的患者；③ 甲状腺继发性恶性肿瘤；④ 合并髓样癌及其他类型的甲状腺癌。回顾性收集武汉科技大学附属孝感医院于 2013 年 6 月至 2019 年 6 月期间收治的 1 200 例甲状腺癌手术患者，根据纳入和排除标准最后入选 969 例患者。入组患者术后病理均证实为 PTC。其中男 218 例，女 751 例；年龄 17～74 岁，中位年龄为 48 岁，其中≤55 岁 564 例，>55 岁 405 例；肿瘤直径≤1 cm 385 例，>1 cm 584 例；被膜侵犯 332 例，多灶癌 169 例，外周侵犯 204 例，双侧癌 102 例；中央区淋巴结转移 308 例，转移率为 31.8%，其中转移数量≥2 枚 204 例；术前彩超、CT 等影像学检查及体格检查提示颈侧区淋巴结异常 150 例，均行颈侧区淋巴结治疗性清扫，术后病理提示淋巴结转移 119 例，转移率为 79.3%。
1.2 资料收集
收集患者的年龄、性别、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶性及术后病理（病理学类型、中央区淋巴结转移数目及颈侧区淋巴结转移数目）资料。颈部淋巴结分区依据美国头颈外科学会 2002 年修订的颈部淋巴结分区标准[6]，其中中央区淋巴结包括气管前淋巴结、气管旁淋巴结、气管周围淋巴结、环状软骨以及沿喉返神经走行的淋巴结；上界为舌骨，下界为锁骨上切际，侧方以双侧颈动脉鞘为界。
1.3 统计学方法
本研究采用 SPSS 23.0 软件进行统计学分析。计数资料的比较采用成组 χ2 检验，多因素分析采用非条件 logistic 回归分析，变量选择方法为向前法。不同危险因素个数的淋巴结转移情况分析采用趋势 χ2 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 中央区淋巴结转移的影响因素分析
2.1.1 单因素分析
中央区淋巴结转移与患者的年龄、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及双侧癌均具有相关性（P<0.05），但与性别无关（P>0.05）；年龄≤55 岁、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及双侧癌患者的中央区淋巴结转移率高，具体见表 1。
表1
颈部淋巴结转移影响因素的单因素分析结果［例(%)］
2.1.2 多因素分析
将年龄、性别、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、双侧灶及多灶癌纳入多因素分析，结果显示，中央区淋巴结转移与患者的年龄、肿瘤直径、外周侵犯、双侧癌及多灶癌相关（P<0.05），年龄≤55 岁、肿瘤>1 cm、外周侵犯、双侧癌及多灶癌患者的中央区淋巴结转移率较高；而中央区淋巴结转移与患者的性别和被膜侵犯均无关（P>0.05）。具体见表 2。
表2
中央区淋巴结转移影响因素的多因素分析结果
2.2 颈侧区淋巴结转移的影响因素分析
2.2.1 单因素分析
颈侧区淋巴结转移与患者的性别、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌、双侧癌、中央区淋巴结转移及中央区淋巴结转移数量密切相关（P<0.05），男性患者、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌、双侧癌、中央区淋巴结转移及中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率较高；而颈侧区淋巴结转移与年龄无关（P>0.05）。具体见表 1。
2.2.2 多因素分析
将患者的年龄、性别、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央区淋巴结转移≥2 枚纳入多因素分析（数据处理过程中发现双侧癌包含于多灶癌中，特别时颈侧区淋巴结转移中双侧癌的数量相对多灶癌数量较少，影响统计结果准确性，故未纳入），结果显示，患者的颈侧区淋巴结转移与肿瘤直径、被膜侵犯和中央区淋巴结转移≥2 枚具有相关性（P<0.05），肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯及中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率较高，而与患者的年龄、性别、外周侵犯及多灶癌均无关（P>0.05）。具体见表 3。
表3
颈侧区淋巴结转移影响因素的多因素分析结果
2.3 累计危险因素数量与中央区淋巴结转移的关系
由以上表 1 数据分析可知，PTC 患者中央区淋巴结转移的危险因素包括：年龄≤55 岁、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、双侧癌及多灶癌。当危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 及 6 个时，中央区淋巴结转移率分别为：3.5%、25.2%、30.0%、38.6%、52.5%、76.9% 及 100%。随危险因素数量增加，中央区淋巴结转移率增高（
=236.894，P<0.001），具体见表 4。
表4
不同危险因素数量患者的中央区淋巴结转移情况
2.4 累计危险因素数量与颈侧区淋巴结转移的关系
由表 1 结果可知，PTC 患者颈侧区淋巴结转移的危险因素包括男性患者、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央区淋巴结转移≥2 枚。当患者累计危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 以及6 个时，颈侧区淋巴结转移率分别为：11.1%、29.4%、79.2%、89.6%、96.4%、100% 及 100%（表 5）。危险因素越多，患者颈侧区淋巴结转移率越高：危险因素≤1 个时，颈侧区转移率约为 23.1%（6/26）；当危险因素≥3 个时，颈侧区淋巴结转移率接近 90%；当患者累计危险因素≥5 个时，颈侧区淋巴结转移率为 100%。随危险因素数量增加，颈侧区淋巴结转移率增高（
=101.094，P<0.001）。
表5
不同危险因素数量患者的颈侧区淋巴结转移情况
3 讨论
3.1 中央区淋巴结转移的影响因素
目前指南推荐的 PTC 颈淋巴结清扫策略为预防性的中央区淋巴结清扫及治疗性的颈侧区淋巴结清扫，预防性中央区淋巴结清扫可以有较好的预后、有利于疾病监测且复发率更低[7]。中央区淋巴结转移时行二次手术加大了手术难度和喉返神经受损的风险[8]，而预防性中央区淋巴结清扫可以避免再次手术对患者的创伤及风险。反对行预防性中央区淋巴结清扫的学者认为，颈部各区淋巴引流存在广泛的交通，即使清除了中央区淋巴结，也不可能完全阻止淋巴转移[9]，且 PTC 的恶性程度较低，允许随访期间发现可疑淋巴结后再次手术，切除复发病灶及行包含中央区淋巴结的清扫后，大部分患者的预后好，且目前并没有证据证明，常规清扫中央区淋巴结能减少复发[10]。此外，清扫中央区淋巴结可导致并发症发生率明显升高，特别是暂时性的低钙血症发生率升高[11]，这些并发症严重影响患者的生活质量。而本研究结果提示，在无危险因素（危险因素个数为 0）的 113 例患者中，中央区淋巴结转移 4 例，转移率为 3.5%，此类患者行中央区淋巴结清扫的必要性值得进一步探讨。
文献[12]报道，年龄、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及双侧癌可增加中央区淋巴结转移发生的风险。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）发布了第 8 版甲状腺癌分期系统，将区分低风险和高风险的年龄切点值从 45 岁增加至 55 岁；年龄是影响中央区淋巴结转移的重要因素，年龄越小淋巴结转移率越高[13]。本研究得出一致的结论。廖铭兴等[14]报道，女性患者的中央区淋巴结转移率为男性的 0.213 倍；其他研究[15]显示，男性是中央区淋巴结转移的高危因素。此外，也有研究[16]提示，性别与中央区淋巴结转移无关。本组多因素分析结果提示，中央区淋巴结转移与性别无关。有国内研究[17]按肿瘤直径进行分组分析后发现，中央区淋巴结的转移率随肿瘤直径的增加而升高。本研究发现，多灶 PTC 患者的中央区淋巴结转移率高于单灶患者，差异有统计学意义，这与 Kim 等[18]的结果基本相似。吴红伟等[19]的研究也提示，多灶性 PTC 的早期中央区淋巴结转移率高。相对于单侧多灶癌的 PTC 患者，双侧癌的肿瘤腺外浸润和颈部淋巴结转移率更高，双侧癌可能是恶性程度比单侧多灶癌更高的一类疾病[20]。本研究发现，双侧癌灶的中央区淋巴结转移率为 63.7%，单侧癌灶为 28.0%，两者比较差异具有统计学意义，双侧癌比单侧癌更容易发生中央区淋巴结转移。
本研究发现，本组患者的中央区转移率为 31.8%，仍有 68.2% 的 PTC 患者未发生中央区淋巴结转移。PTC 中央区淋巴结转移的危险因素包括年龄≤55 岁、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、双侧癌及多灶癌（表 1）；危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 及 6 个时，中央区淋巴结转移率分别为 3.5%、25.2%、30.0%、38.6%、52.5%、76.9% 和 100%，随危险因素数量增加，中央区淋巴结转移率增高。故当患者术前检查未见明显淋巴结异常且不伴危险因素，以及没有放射线接触史/家族史时，此类患者的中央区淋巴结转移率低（3.5%），可以考虑暂不行中央区淋巴结清扫；特别是术中冰冻病理学结果良性而常规病理学检查提示恶性时，可避免再次手术清扫中央区淋巴结。有研究[21]提示，对于分化型甲状腺癌行首次手术和再次手术，两者在短期疗效上是相近的，这为 PTC 精准治疗或相对保守治疗的基础。随着危险因素数量的增加，中央区淋巴结转移率明显升高，特别是危险因素≥4 个时，中央区淋巴结转移率高达 52.5%～100%，这类患者行预防性中央区淋巴结清扫能最大程度受益。
3.2 颈侧区淋巴结转移的影响因素
文献[22]报道，单因素分析结果表明，颈侧区淋巴结转移的高危因素包括：性别、肿瘤直径、被膜侵犯、多灶癌及中央区淋巴结转移。本研究结果表明，中央区转移淋巴结<2 枚和≥2 枚者的颈侧区淋巴结转移率分别为 66.3% 和 95.5%，不管是单因素还是多因素结果均表明，中央区转移淋巴结数量是颈侧区淋巴结转移的危险因素（P≤0.001）。目前对于中央区淋巴结转移个数对颈侧区淋巴结转移的影响还存在很大的争议。有研究者[23]认为，当中央区转移数目≥2 枚时即对颈侧区淋巴转移有阳性预测意义。Zeng 等[24]的研究显示，≥2 枚中央区淋巴结转移预示着颈侧区淋巴结转移。而 2015 年美国甲状腺协会（ATA）指南将中央区淋巴结转移≥5 枚作为颈侧区淋巴结转移的危险因素[25]。本研究通过数据分析得出，中央区淋巴结转移≥2 枚是颈侧区淋巴结转移的危险因素。Lee 等[26]也认为，PTC 患者有 2 枚以上中央区淋巴结转移时颈侧区淋巴结转移的风险明显提高。此外，Hu 等[27]的研究表明，中央区淋巴结转移<2 枚的 383 例患者中，颈侧区淋巴结转移 96 例，转移率为 25.1%；中央区淋巴结转移≥2 枚的 400 例患者中，颈侧区淋巴结转移 275 例，转移率为 68.7%；中央区淋巴结转移<2 枚与中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率比较差异有统计学意义。该结果提示：中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率明显提高。
本研究单因素分析结果显示，PTC 患者颈侧区淋巴结转移的危险因素包括男性患者、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央区淋巴结转移≥2 枚。术前通过辅助检查及体格检查提示颈侧区淋巴结异常患者，当患者累计危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 及 6 个时，颈侧区淋巴结转移率分别为 11.1%、29.4%、79.2%、89.6%、96.4%、100% 及 100%。有文献[28]报道，术前超声检查诊断颈部淋巴结转移的灵敏度为 88.3%，特异度为 72.9%。本研究术前彩超检查提示颈侧区淋巴结异常患者 150 例，行颈侧区治疗性清扫后发现淋巴结转移 119 例，转移率为 79.3%。该结果提示，单纯的彩超结果对颈部淋巴结的转移的诊断灵敏度很高，但是仍有近 20% 的患者未出现淋巴结转移的情况，这为临床医生寻找新的诊断方法提供了现实意义。随着危险因素的增多，患者的颈侧区淋巴结转移率增高。此外，有研究[29]提示，在高频彩色多普勒超声引导下的细针穿刺活检术可以有效提高临床上 PTC 颈侧区淋巴结转移的检出率，准确率达到 97%，有利于后期的治疗；当术前彩超检查提示异常淋巴结患者危险因素个数≥3 个时，淋巴结转移的灵敏度接近高频彩色多普勒超声引导下细针穿刺活检术。本研究结果表明，当危险因素为 0 个时，颈侧区淋巴结转移率为 11.1%；当危险因素为 2 个时，颈侧区淋巴结转移率为 79.2%；当患者累计危险因素≥5 个时，颈侧区淋巴结转移率为 100%。对于术前辅助检查提示颈侧区淋巴结异常患者，当患者无危险因素时，这类患者建议结合临床及患者意愿。当患者同时伴有危险因素≥2 个时，对这类患者强烈要求行颈侧区淋巴结清扫。
本研究通过回顾性分析 PTC 淋巴结转移的高危因素及累计危险因素对淋巴结转移的影响，遴选出发生淋巴结转移及未转移患者的临床特征，筛选出不需要行预防性中央区淋巴结清扫及必须行预防性清扫的患者，既保证了恰当的治疗又避免了过度治疗，使患者得到精准恰当的治疗。目前国内外很多研究探索了甲状腺癌淋巴结转移的高危因素，但就高危因素累计数量对淋巴结转移的影响研究国内外甚少。另外，本研究具有一定的局限性：一是样本量不够大，特别是颈侧区清扫数量较少，可能影响结果的准确性；二是危险因素种类不够全面，如能结合生物学标志物如 microRNA、CK19、CD56、galectin-3、BRAFV600 等来评估颈部淋巴结转移情况，将会为临床医生提供更精准的指导。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：伍庆林，参与论文选题和设计、数据收集处理和文章撰写；沈浩元，参与论文选题和设计，参与资料分析与解释，同时修改论文中的关键性理论并对学术问题进行解答及论文的不断修改完善，并最终同意论文发表；胡超华，参与论文选题和设计，决定课题的方向，对课题研究过程提供大力帮助，并最终同意论文发表。
伦理声明：本研究已通过武汉科技大学附属孝感医院的伦理审核批准。
甲状腺癌是常见的内分泌系统恶性肿瘤，病理类型以甲状腺乳头状癌（PTC）最为常见。近年来，随着人们对健康追求的提高，以及体检的普及、高频超声的应用等，甲状腺癌的检出率明显上升，已成为女性第 5 大恶性肿瘤[1]。PTC 具有相对惰性的生物学特性，国内甲状腺癌的 5 年总生存（OS）率为 84.3%[2]。根据美国国家癌症中心（SEER）统计数据显示：30 年间 PTC 的 5 年相对生存率为 92.3%～98.2%，PTC 进展缓慢且死亡率低[3]。但是 PTC 是典型的亲淋巴细胞肿瘤，研究[4]发现，20%～90% 的 PTC 患者在确诊时发生了中央区淋巴结转移。然而，依然有部分患者在中央区清扫后未发现淋巴结转移，而中央区淋巴结术前单纯依靠影像学检查评估难度较大。本研究通过回顾性分析武汉科技大学附属孝感医院收治的969 例 PTC 手术患者的临床病理资料，探讨临床病理危险因素对 PTC 颈部淋巴结转移风险的预测价值，以便精准地评估需要行中央区及颈侧区淋巴结转移的患者，更好地指导临床实践，避免过度手术或手术不足。
1 资料和方法
1.1 临床资料
病例纳入标准：① 初次行甲状腺癌手术；② 术后病理证实为 PTC；③ 术式选择及淋巴结清扫范围根据《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》 [5]确定，所有清扫的淋巴结都行病理学检查。排除标准：① 复发性 PTC；② 首次手术时未行中央区淋巴结清扫的患者；③ 甲状腺继发性恶性肿瘤；④ 合并髓样癌及其他类型的甲状腺癌。回顾性收集武汉科技大学附属孝感医院于 2013 年 6 月至 2019 年 6 月期间收治的 1 200 例甲状腺癌手术患者，根据纳入和排除标准最后入选 969 例患者。入组患者术后病理均证实为 PTC。其中男 218 例，女 751 例；年龄 17～74 岁，中位年龄为 48 岁，其中≤55 岁 564 例，>55 岁 405 例；肿瘤直径≤1 cm 385 例，>1 cm 584 例；被膜侵犯 332 例，多灶癌 169 例，外周侵犯 204 例，双侧癌 102 例；中央区淋巴结转移 308 例，转移率为 31.8%，其中转移数量≥2 枚 204 例；术前彩超、CT 等影像学检查及体格检查提示颈侧区淋巴结异常 150 例，均行颈侧区淋巴结治疗性清扫，术后病理提示淋巴结转移 119 例，转移率为 79.3%。
1.2 资料收集
收集患者的年龄、性别、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶性及术后病理（病理学类型、中央区淋巴结转移数目及颈侧区淋巴结转移数目）资料。颈部淋巴结分区依据美国头颈外科学会 2002 年修订的颈部淋巴结分区标准[6]，其中中央区淋巴结包括气管前淋巴结、气管旁淋巴结、气管周围淋巴结、环状软骨以及沿喉返神经走行的淋巴结；上界为舌骨，下界为锁骨上切际，侧方以双侧颈动脉鞘为界。
1.3 统计学方法
本研究采用 SPSS 23.0 软件进行统计学分析。计数资料的比较采用成组 χ2 检验，多因素分析采用非条件 logistic 回归分析，变量选择方法为向前法。不同危险因素个数的淋巴结转移情况分析采用趋势 χ2 检验。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 中央区淋巴结转移的影响因素分析
2.1.1 单因素分析
中央区淋巴结转移与患者的年龄、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及双侧癌均具有相关性（P<0.05），但与性别无关（P>0.05）；年龄≤55 岁、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及双侧癌患者的中央区淋巴结转移率高，具体见表 1。
表1
颈部淋巴结转移影响因素的单因素分析结果［例(%)］
2.1.2 多因素分析
将年龄、性别、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、双侧灶及多灶癌纳入多因素分析，结果显示，中央区淋巴结转移与患者的年龄、肿瘤直径、外周侵犯、双侧癌及多灶癌相关（P<0.05），年龄≤55 岁、肿瘤>1 cm、外周侵犯、双侧癌及多灶癌患者的中央区淋巴结转移率较高；而中央区淋巴结转移与患者的性别和被膜侵犯均无关（P>0.05）。具体见表 2。
表2
中央区淋巴结转移影响因素的多因素分析结果
2.2 颈侧区淋巴结转移的影响因素分析
2.2.1 单因素分析
颈侧区淋巴结转移与患者的性别、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌、双侧癌、中央区淋巴结转移及中央区淋巴结转移数量密切相关（P<0.05），男性患者、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌、双侧癌、中央区淋巴结转移及中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率较高；而颈侧区淋巴结转移与年龄无关（P>0.05）。具体见表 1。
2.2.2 多因素分析
将患者的年龄、性别、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央区淋巴结转移≥2 枚纳入多因素分析（数据处理过程中发现双侧癌包含于多灶癌中，特别时颈侧区淋巴结转移中双侧癌的数量相对多灶癌数量较少，影响统计结果准确性，故未纳入），结果显示，患者的颈侧区淋巴结转移与肿瘤直径、被膜侵犯和中央区淋巴结转移≥2 枚具有相关性（P<0.05），肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯及中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率较高，而与患者的年龄、性别、外周侵犯及多灶癌均无关（P>0.05）。具体见表 3。
表3
颈侧区淋巴结转移影响因素的多因素分析结果
2.3 累计危险因素数量与中央区淋巴结转移的关系
由以上表 1 数据分析可知，PTC 患者中央区淋巴结转移的危险因素包括：年龄≤55 岁、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、双侧癌及多灶癌。当危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 及 6 个时，中央区淋巴结转移率分别为：3.5%、25.2%、30.0%、38.6%、52.5%、76.9% 及 100%。随危险因素数量增加，中央区淋巴结转移率增高（=236.894，P<0.001），具体见表 4。
表4
不同危险因素数量患者的中央区淋巴结转移情况
2.4 累计危险因素数量与颈侧区淋巴结转移的关系
由表 1 结果可知，PTC 患者颈侧区淋巴结转移的危险因素包括男性患者、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央区淋巴结转移≥2 枚。当患者累计危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 以及6 个时，颈侧区淋巴结转移率分别为：11.1%、29.4%、79.2%、89.6%、96.4%、100% 及 100%（表 5）。危险因素越多，患者颈侧区淋巴结转移率越高：危险因素≤1 个时，颈侧区转移率约为 23.1%（6/26）；当危险因素≥3 个时，颈侧区淋巴结转移率接近 90%；当患者累计危险因素≥5 个时，颈侧区淋巴结转移率为 100%。随危险因素数量增加，颈侧区淋巴结转移率增高（=101.094，P<0.001）。
表5
不同危险因素数量患者的颈侧区淋巴结转移情况
3 讨论
3.1 中央区淋巴结转移的影响因素
目前指南推荐的 PTC 颈淋巴结清扫策略为预防性的中央区淋巴结清扫及治疗性的颈侧区淋巴结清扫，预防性中央区淋巴结清扫可以有较好的预后、有利于疾病监测且复发率更低[7]。中央区淋巴结转移时行二次手术加大了手术难度和喉返神经受损的风险[8]，而预防性中央区淋巴结清扫可以避免再次手术对患者的创伤及风险。反对行预防性中央区淋巴结清扫的学者认为，颈部各区淋巴引流存在广泛的交通，即使清除了中央区淋巴结，也不可能完全阻止淋巴转移[9]，且 PTC 的恶性程度较低，允许随访期间发现可疑淋巴结后再次手术，切除复发病灶及行包含中央区淋巴结的清扫后，大部分患者的预后好，且目前并没有证据证明，常规清扫中央区淋巴结能减少复发[10]。此外，清扫中央区淋巴结可导致并发症发生率明显升高，特别是暂时性的低钙血症发生率升高[11]，这些并发症严重影响患者的生活质量。而本研究结果提示，在无危险因素（危险因素个数为 0）的 113 例患者中，中央区淋巴结转移 4 例，转移率为 3.5%，此类患者行中央区淋巴结清扫的必要性值得进一步探讨。
文献[12]报道，年龄、肿瘤直径、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及双侧癌可增加中央区淋巴结转移发生的风险。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）发布了第 8 版甲状腺癌分期系统，将区分低风险和高风险的年龄切点值从 45 岁增加至 55 岁；年龄是影响中央区淋巴结转移的重要因素，年龄越小淋巴结转移率越高[13]。本研究得出一致的结论。廖铭兴等[14]报道，女性患者的中央区淋巴结转移率为男性的 0.213 倍；其他研究[15]显示，男性是中央区淋巴结转移的高危因素。此外，也有研究[16]提示，性别与中央区淋巴结转移无关。本组多因素分析结果提示，中央区淋巴结转移与性别无关。有国内研究[17]按肿瘤直径进行分组分析后发现，中央区淋巴结的转移率随肿瘤直径的增加而升高。本研究发现，多灶 PTC 患者的中央区淋巴结转移率高于单灶患者，差异有统计学意义，这与 Kim 等[18]的结果基本相似。吴红伟等[19]的研究也提示，多灶性 PTC 的早期中央区淋巴结转移率高。相对于单侧多灶癌的 PTC 患者，双侧癌的肿瘤腺外浸润和颈部淋巴结转移率更高，双侧癌可能是恶性程度比单侧多灶癌更高的一类疾病[20]。本研究发现，双侧癌灶的中央区淋巴结转移率为 63.7%，单侧癌灶为 28.0%，两者比较差异具有统计学意义，双侧癌比单侧癌更容易发生中央区淋巴结转移。
本研究发现，本组患者的中央区转移率为 31.8%，仍有 68.2% 的 PTC 患者未发生中央区淋巴结转移。PTC 中央区淋巴结转移的危险因素包括年龄≤55 岁、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、双侧癌及多灶癌（表 1）；危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 及 6 个时，中央区淋巴结转移率分别为 3.5%、25.2%、30.0%、38.6%、52.5%、76.9% 和 100%，随危险因素数量增加，中央区淋巴结转移率增高。故当患者术前检查未见明显淋巴结异常且不伴危险因素，以及没有放射线接触史/家族史时，此类患者的中央区淋巴结转移率低（3.5%），可以考虑暂不行中央区淋巴结清扫；特别是术中冰冻病理学结果良性而常规病理学检查提示恶性时，可避免再次手术清扫中央区淋巴结。有研究[21]提示，对于分化型甲状腺癌行首次手术和再次手术，两者在短期疗效上是相近的，这为 PTC 精准治疗或相对保守治疗的基础。随着危险因素数量的增加，中央区淋巴结转移率明显升高，特别是危险因素≥4 个时，中央区淋巴结转移率高达 52.5%～100%，这类患者行预防性中央区淋巴结清扫能最大程度受益。
3.2 颈侧区淋巴结转移的影响因素
文献[22]报道，单因素分析结果表明，颈侧区淋巴结转移的高危因素包括：性别、肿瘤直径、被膜侵犯、多灶癌及中央区淋巴结转移。本研究结果表明，中央区转移淋巴结<2 枚和≥2 枚者的颈侧区淋巴结转移率分别为 66.3% 和 95.5%，不管是单因素还是多因素结果均表明，中央区转移淋巴结数量是颈侧区淋巴结转移的危险因素（P≤0.001）。目前对于中央区淋巴结转移个数对颈侧区淋巴结转移的影响还存在很大的争议。有研究者[23]认为，当中央区转移数目≥2 枚时即对颈侧区淋巴转移有阳性预测意义。Zeng 等[24]的研究显示，≥2 枚中央区淋巴结转移预示着颈侧区淋巴结转移。而 2015 年美国甲状腺协会（ATA）指南将中央区淋巴结转移≥5 枚作为颈侧区淋巴结转移的危险因素[25]。本研究通过数据分析得出，中央区淋巴结转移≥2 枚是颈侧区淋巴结转移的危险因素。Lee 等[26]也认为，PTC 患者有 2 枚以上中央区淋巴结转移时颈侧区淋巴结转移的风险明显提高。此外，Hu 等[27]的研究表明，中央区淋巴结转移<2 枚的 383 例患者中，颈侧区淋巴结转移 96 例，转移率为 25.1%；中央区淋巴结转移≥2 枚的 400 例患者中，颈侧区淋巴结转移 275 例，转移率为 68.7%；中央区淋巴结转移<2 枚与中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率比较差异有统计学意义。该结果提示：中央区淋巴结转移≥2 枚患者的颈侧区淋巴结转移率明显提高。
本研究单因素分析结果显示，PTC 患者颈侧区淋巴结转移的危险因素包括男性患者、肿瘤直径>1 cm、被膜侵犯、外周侵犯、多灶癌及中央区淋巴结转移≥2 枚。术前通过辅助检查及体格检查提示颈侧区淋巴结异常患者，当患者累计危险因素数量为 0、1、2、3、4、5 及 6 个时，颈侧区淋巴结转移率分别为 11.1%、29.4%、79.2%、89.6%、96.4%、100% 及 100%。有文献[28]报道，术前超声检查诊断颈部淋巴结转移的灵敏度为 88.3%，特异度为 72.9%。本研究术前彩超检查提示颈侧区淋巴结异常患者 150 例，行颈侧区治疗性清扫后发现淋巴结转移 119 例，转移率为 79.3%。该结果提示，单纯的彩超结果对颈部淋巴结的转移的诊断灵敏度很高，但是仍有近 20% 的患者未出现淋巴结转移的情况，这为临床医生寻找新的诊断方法提供了现实意义。随着危险因素的增多，患者的颈侧区淋巴结转移率增高。此外，有研究[29]提示，在高频彩色多普勒超声引导下的细针穿刺活检术可以有效提高临床上 PTC 颈侧区淋巴结转移的检出率，准确率达到 97%，有利于后期的治疗；当术前彩超检查提示异常淋巴结患者危险因素个数≥3 个时，淋巴结转移的灵敏度接近高频彩色多普勒超声引导下细针穿刺活检术。本研究结果表明，当危险因素为 0 个时，颈侧区淋巴结转移率为 11.1%；当危险因素为 2 个时，颈侧区淋巴结转移率为 79.2%；当患者累计危险因素≥5 个时，颈侧区淋巴结转移率为 100%。对于术前辅助检查提示颈侧区淋巴结异常患者，当患者无危险因素时，这类患者建议结合临床及患者意愿。当患者同时伴有危险因素≥2 个时，对这类患者强烈要求行颈侧区淋巴结清扫。
本研究通过回顾性分析 PTC 淋巴结转移的高危因素及累计危险因素对淋巴结转移的影响，遴选出发生淋巴结转移及未转移患者的临床特征，筛选出不需要行预防性中央区淋巴结清扫及必须行预防性清扫的患者，既保证了恰当的治疗又避免了过度治疗，使患者得到精准恰当的治疗。目前国内外很多研究探索了甲状腺癌淋巴结转移的高危因素，但就高危因素累计数量对淋巴结转移的影响研究国内外甚少。另外，本研究具有一定的局限性：一是样本量不够大，特别是颈侧区清扫数量较少，可能影响结果的准确性；二是危险因素种类不够全面，如能结合生物学标志物如 microRNA、CK19、CD56、galectin-3、BRAFV600 等来评估颈部淋巴结转移情况，将会为临床医生提供更精准的指导。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：伍庆林，参与论文选题和设计、数据收集处理和文章撰写；沈浩元，参与论文选题和设计，参与资料分析与解释，同时修改论文中的关键性理论并对学术问题进行解答及论文的不断修改完善，并最终同意论文发表；胡超华，参与论文选题和设计，决定课题的方向，对课题研究过程提供大力帮助，并最终同意论文发表。
伦理声明：本研究已通过武汉科技大学附属孝感医院的伦理审核批准。
