引用本文： 刘晓燕, 柴长鹏, 张有娣, 周文策. 不同时机营养支持治疗对胰十二脂肠切除术后患者影响的网状 meta 分析. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(12): 1452-1460. doi: 10.7507/1007-9424.201906020 复制
胰十二指肠切除术[1]是治疗胰头癌、壶腹癌、远端胆管癌和十二指肠癌的常用方式，是一种复杂且创伤很大的手术，有 30%～40%的并发症发生率[2]，其中包括干扰正常饮食恢复的胃排空延迟[3-5]，而这会在一定程度上导致患者营养吸收不良[6]，净营养摄入量为负，即营养摄入低于患者的需求。营养状况不好会干扰机体的各个器官及系统的功能，进而导致机体代谢功能的紊乱，比如肠道系统疾病营养不良的患者出现免疫、消化、吸收等功能均受损，还会影响伤口的愈合[7-9]。营养不良是预后的独立预测因子并且与住院期间的并发症发病率、死亡率、住院时间和住院费用密切相关[10-11]。但是如果诊断和治疗及时[12]，这些因素在一定程度上可以避免。目前有关早期肠内营养时间的定义尚有争论。基于此，笔者采用网状 meta 分析的方法，在胰十二指肠切除患者营养支持基础上同时比较不同肠内营养给予时机对患者住院时间的影响，遴选出最优治疗时机，为相关临床胰十二指肠切除患者选择恰当的肠内营养给予时间提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型
国内外公开发表的对胰十二指肠切除患者进行不同时机营养支持治疗的随机对照试验（RCT）
1.1.2 研究对象
符合经病理确诊为胰腺恶性肿瘤且需行胰十二指肠切除的患者，年龄、性别不限
1.1.3 干预措施
共有 5 种营养支持方式，分别为全胃肠外营养、术前给予肠内营养、术后 24 h 内给予肠内营养、术后 24～48 h 内给予肠内营养、术后 48 h 后给予肠内营养，纳入的文献中至少包含 2 种不同的营养方式。
1.1.4 结局指标
① 患者总住院时间或术后住院时间；② 术后 7 d 白蛋白水平。
1.2 排除标准
① 非临床试验，如动物、组织细胞实验等；② 非随机对照试验，如综述、系统评价、病例报道等；③ 无本网状 meta 分析限定结局指标或无法获取相关数据；④ 信息不全或重复发表；⑤ 患者合并其他恶性病，如胃癌、食管癌、结直肠癌等；⑥ 术前进行其他治疗，如放化疗、服用中药等。
1.3 文献检索策略
在考克兰图书馆（The Cochrane Library）、Web of Science、PubMed、EMbase、中国知网、中国生物医学文献（CBM）、维普和万方数据库输入主题词和自由词进行检索，搜集胰十二指肠切除患者营养支持的 RCT，检索时间为数据库建库至 2019 年 3 月 1 日止。同时，对筛选所得文献的参考文献进行人工检索，补充获取相关文献，最大限度减少遗漏。检索策略如下：英文检索词包括：pancreaticoduodenectomy、parenteral nutrition Solution*、nutrition therapy、nutritional status、diet therapy、caloric Restriction、diet*、nutritional support、intravenous fat emulsion*；中文检索词包括：胰十二指肠切除术、营养、饮食、热量。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.4 文献筛选与资料提取
检出文献均导入 EndNote X8 软件，由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，若遇分歧两人协商解决或征者求第 3 位研究者意见。提取的资料有：作者姓名、年份、国家、研究类型、样本量、干预措施和结局指标，以及文献质量评价的主要因素等。
1.5 文献质量评价
两名研究者参照考克兰手册偏倚风险评价准则对文献进行各自评价。每项分为“低风险”“不清楚”和“高风险”，纳入文献若全部符合以上准则，发生偏倚的可能性最小，质量为“A”级；若部分满足以上准则，发生偏倚的概率为中度，质量为“B”级；若完全不符合以上标准，发生偏倚的概率高，质量为“C”级。
1.6 统计学方法
采用 R 3.5.3 软件 gemtc 程序包[13]和 JAGS 3.4.0 软件[14]进行数据分析，效应量合并使用均数差（MD）及其 95% 可信区间（95%CI）表示。将链长设置为 4，预迭代次数取值 20 000，迭代运算次数取值 50 000，当 MD 的 95%CI 不包括 0 时，认为不同时机营养支持治疗差异有统计学意义（等价于 P<0.05）。此外，采用节点拆分森林图来验证其一致性，当 P>0.05，表明不同比较方式（直接和间接）结果具有一致性[15]。采用潜在标尺缩减参数（potential scale reduction factor，PSRF）确定网状 meta 分析结果的收敛效果，当 PSRF 值靠近于 1 时，表明收敛结果较好，一致性程度高，所得结论比较可信，反之可信度降低。依据贝叶斯统计方法进行结果排序，根据得出的 P 值确定各项干预方法成为最佳治疗方式的概率。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
通过检索初步得到的研究文献有 4 531 篇，其中中文文献 2 025 篇，英文文献 2 506 篇，通过其他资源获得相关英文文献 6 篇，共文献 4 537 篇。采用 EndnoteX8 删除重复文献 975 篇；阅读文章的题目和摘要，根据纳入标准剔除文献 3 500 篇；对剩下 62 篇文章进行全文精读，最终符合纳入标准的文献 8 篇，具体见图1。
图1
示文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的特征与文献质量评价结果
纳入的 8 篇文献中 5 篇来自国内，3 篇来自国外。纳入文献的特征，如国家、样本量、年龄、术前白蛋白水平、研究类型、结局指标等见表1；文献质量评价结果，如随机序列的产生、分配隐藏、盲法（对参与者和实施者施行盲法、对数据分析者施行盲法）、不完全结局资料、选择性结局报告、其他偏倚等分为低风险、不清楚和高风险（图2a），不同种类的网状关系见图2b，其中图中有连线表示该两种营养给予方式之间存在可进行直接分析的 RCT 研究，线段越粗表示相连接的可进行直接分析的两种营养支持方式的 RCT 越多，反之越少；无连线的两种干预措施说明无直接比较，但可以采用网状 meta 分析间接比较；圆点大小表明各项干预措施的合计样本量的多少。由图2b 可见：肠外营养与术后 24 h 内给予营养相比的直接研究较多，但与 24 h 内给予营养相比的其他直接研究少。
表1
纳入文献的基本特征
图2
示纳入文献的质量评价结果（a）和不同营养方式及不同营养治疗时机的网状关系图（b）
EN24 h：术后 24 h 内给予肠内营养；EN24～48 h：术后 24～48 h 内给予肠内营养；EN48 h：术后 48 h 后给予肠内营养；TPN：全胃肠外营养；pre-EN：术前给予肠内营养
2.3 网状 meta 分析结果
2.3.1 收敛诊断
经过预迭代 5 000 次、迭代 20 000 次后，缩减因子的中位值及 97.5% 值趋向于 1 并达到稳定，且 PSRF 值趋向于 1，提示模型收敛程度高，说明本网状 meta 分析结果一致性好，可信度较高（图3）。
图3
示住院时间的收敛诊断图
a：全胃肠外营养与术后 24 h 内给予肠内营养；b：全胃肠外营养与术后 24～48 h 内给予肠内营养；c：全胃肠外营养与术后 48 h 后给予肠内营养；d：全胃肠外营养与术前给予肠内营养；e：总标准差的收敛程度
2.3.2 不一致性检验
通过节点拆分森林图（图4）可知，P 值均大于 0.05，提示住院时间直接比较和间接比较结果一致性高。
图4
示不同时机营养支持治疗患者住院时间节点拆分森林图
2.3.3 直接比较结果
① 住院时间：术前对比肠外营养 ［MD=–6.7，95%CI（–17.0，2.6）］，肠外营养对比 24 h ［MD=2.1，95%CI（–5.0，9.0）］，48 h 对比 24～48 h ［MD=5.5，95%CI（–4.5，16.0）］，肠外营养对比 24～48 h ［MD=5.3，95%CI（–3.2，15.0）］，术前对比 24～48 h ［MD=–1.3，95%CI（–11.0，8.3）］，肠外营养对比 48 h ［MD=–0.1，95%CI（–10.0，10.0）］，其差异均无统计学意义（P>0.05）。该结果提示：对胰十二指肠切除患者进行不同时机营养支持治疗，对住院时间的影响小（图5）。② 术后 7 d 白蛋白水平：肠外营养对比 24 h ［MD=1.0，95%CI（–7.3，9.3）］，48 h 对比 24～48 h ［MD=–1.9，95%CI（–8.3，4.9）］，术前对比 24～48 h ［MD=5.0，95%CI（–3.1，12.0）］，肠外营养对比 24～48 h ［MD=2.4，95%CI（–3.6，9.1）］，肠外营养对比 48 h ［MD=4.3，95%CI（–2.2，11.0）］，肠外营养对比术前 ［MD=–2.5，95%CI（–11.0，7.4）］，其差异均无统计学意义（P>0.05）。该结果提示：对胰十二指肠切除患者进行不同时机营养支持治疗，对术后 7 d 白蛋白水平影响较小（图6）。
图5
示不同时机营养支持治疗患者住院时间比较的森林图
图6
示不同时机营养支持治疗患者术后 7 d 白蛋白水平比较的森林图
2.3.4 网状比较结果
不同时机营养支持治疗对胰十二脂肠切除术后患者在住院时间和术后 7 d 白蛋白水平方面的差异均无统计学意义（P>0.05），具体见表2。
表2
不同时机营养支持治疗对胰十二脂肠切除术后患者住院时间和术后 7 d 白蛋白网状 meta 分析结果
2.3.5 结果排序
对住院时间排序概率图中的柱状图进行直观评估，将各个干预措施进行排序。其结果显示，给予营养方式及肠内营养时机的优劣顺序为：术前给予肠内营养、术后 24～48 h 内给予肠内营养、术后 24 h 内给予肠内营养、全胃肠外营养、术后 48 h 后给予肠内营养（图7）。
图7
示不同时机营养支持治疗患者住院时间直观评估排序概率图
a：术后 24 h 内给予肠内营养；b: 术后 24～48 h 内给予肠内营养；c: 术后 48 h 后给予肠内营养；d: 全胃肠外营养；e: 术前给予肠内营养。每一图中有 5 个柱，5个柱颜色由深到浅分别代表术后48 h后给予肠内营养、全胃肠外营养、术后24 h内给予肠内营养、术后24～48 h内给予肠内营养及术前给予肠内营养，图中的柱从左至右排列分别代表排序从第 1～第 5，柱的高度代表排在某一次序的概率，e 图中的最后一柱最高，代表术前给予肠内营养其住院时间最短
3 讨论
研究[10]表明有 65%～80% 的消化道恶性病患者围手术期存在营养状况不佳。临床上纠正患者营养状况的主要治疗方式为给予肠内及肠外营养，肠外营养通过静脉供给营养底物，调整机体代谢进而改善营养状况，使得即使患者禁食，其营养状态仍可保持良好。肠内营养可经口、鼻肠管[24]、肠造口[25]等途径供给胃肠道系统营养物质而实现营养支持治疗[26]。肠外营养在临床应用较为广泛，能及时给胃肠道功能障碍患者提供所需要的营养补充。但若患者长期进行肠外营养支持，会使肠道黏膜功能性萎缩，影响患者正常肠道功能的复原，而且还会增加发生肠道菌群易位等并发症的概率。
随着肠内营养方式的临床研究的深入，发现肠内营养[27]会刺激肠黏膜细胞进行修复与增殖[28-29]，减少肠道细菌及内毒素的易位，能降低黏膜通透性，增强肠黏膜屏障功能，进而有利于降低肠道细菌易位的发生。
传统观点认为，术后早期患者活动量少，胃肠蠕动较慢，过早进行肠内营养支持可能发生胃排空延迟、腹腔内瘘、肠胀气等并发症，因此在临床实践中，嘱胃肠道手术患者早期禁食禁饮。有研究[30-32]提出，消化道术后患者给予早期肠内营养取得的临床疗效比肠外营养好，早期肠内营养能够减少术后感染的概率，进而缩短住院时间，减少住院费用。因此欧洲肠内肠外营养协会（ESPEN）指南推荐，胰十二指肠切除术后及早给予肠内营养[33]。而美国肠内肠外营养协会（ASPEN）指南[34]推荐，胰十二指肠切除术后给予营养支持仅针对术后 7～10 d 无法通过口服方式满足营养需要的患者。
肠内营养给予的最佳时机尚无定论，本网状 meta 分析，比较了不同时机营养支持治疗对于胰十二指肠切除术后患者的恢复效果，并对各种营养支持方式进行量化排序，得出概率排序结果，从而得出最佳治疗方法，为胰十二指肠切除术后患者的临床肠内营养给予时机提供依据。本网状 meta 分析结果表明，对于胰十二指肠切除术后患者，不同的营养支持方式以及不同的肠内营养时机其患者的住院时间比较差异无统计学意义。但依据概率排序图表明，术前是给予肠内营养最佳时机的概率最大，其次为术后 24～48 h。因此，基于本网状 meta 分析结果，笔者建议对拟行胰十二指肠切除术的患者在术前应进行营养筛查[35-36]，积极给予营养支持，以改善患者的营养状况。另一方面，患者实行快速康复外科（ERAS）过早给予术后营养，与美国肠内肠外营养协会（ASPEN）提倡的仅对术后 7～10 d 不能通过口服满足营养需要的患者提供营养支持的建议相冲突，应该把 ESPEN 和 ERAS 的建议结合起来为患者综合考虑[37]。
本研究采用网状 meta 分析，量化比较了多种肠内营养给予时机，其存在的不足之处主要表现在：① 纳入 RCT 的文献质量偏低，大部分为 B 级；仅 2 个研究报道了随机序列产生方法，为随机数字表法；1 个研究进行分配隐藏；3 个研究对结果数据分析者实施盲法。② 虽然本文全面搜索了语种和国家不限的多个数据库，且收敛性模型说明一致性高，结果可靠，但纳入研究较少，符合纳入标准的文献仅 8 篇。③ 虽然各项研究中试验组和对照组患者基线特征差异无统计学意义，具有可比性，但由于肠内营养液的类别等也会对结局指标有影响，本研究在数据合并与分析时无法探讨肠内营养液等混杂因素对预后的影响。④ 检索到可以合并的其他指标少，因此只用了患者的住院时间来评估患者的预后。
综上所述，不同的营养支持方式以及不同的肠内营养给予时间各具优势，但相互之间的差异并不显著。根据患者住院时间排序概率图分析结果显示，术前给予肠内营养在患者的预后方面更具优势。因此在临床应用中，可以依照患者入院时的营养状况、不同手术类型、患者病情特点等因素综合评估后来选择合适的营养支持方式，从而促进患者的术后恢复，缩短住院时间。基于本网状 meta 分析的不足，在以后的研究中应注意：① 严格遵循 RCT 的原则设计、实施，并按照 CONSORT 标准报告；② 开展不同肠内营养支持时机直接比较的 RCT，以减少间接比较论证力度不足的缺陷；③ 在评价不同干预措施效果时应兼顾患者预后的主客观指标，以对患者的预后进行全面评估。
重要声明
利益冲突声明：本研究各作者间无利益冲突。
作者贡献声明：刘晓燕负责研究设计、数据采集与分析及文章的撰写；柴长鹏和张有娣负责数据采集与分析，以及文章知识性内容的审阅；周文策（通信作者）负责研究设计与指导以及文章知识性内容的审阅。
胰十二指肠切除术[1]是治疗胰头癌、壶腹癌、远端胆管癌和十二指肠癌的常用方式，是一种复杂且创伤很大的手术，有 30%～40%的并发症发生率[2]，其中包括干扰正常饮食恢复的胃排空延迟[3-5]，而这会在一定程度上导致患者营养吸收不良[6]，净营养摄入量为负，即营养摄入低于患者的需求。营养状况不好会干扰机体的各个器官及系统的功能，进而导致机体代谢功能的紊乱，比如肠道系统疾病营养不良的患者出现免疫、消化、吸收等功能均受损，还会影响伤口的愈合[7-9]。营养不良是预后的独立预测因子并且与住院期间的并发症发病率、死亡率、住院时间和住院费用密切相关[10-11]。但是如果诊断和治疗及时[12]，这些因素在一定程度上可以避免。目前有关早期肠内营养时间的定义尚有争论。基于此，笔者采用网状 meta 分析的方法，在胰十二指肠切除患者营养支持基础上同时比较不同肠内营养给予时机对患者住院时间的影响，遴选出最优治疗时机，为相关临床胰十二指肠切除患者选择恰当的肠内营养给予时间提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型
国内外公开发表的对胰十二指肠切除患者进行不同时机营养支持治疗的随机对照试验（RCT）
1.1.2 研究对象
符合经病理确诊为胰腺恶性肿瘤且需行胰十二指肠切除的患者，年龄、性别不限
1.1.3 干预措施
共有 5 种营养支持方式，分别为全胃肠外营养、术前给予肠内营养、术后 24 h 内给予肠内营养、术后 24～48 h 内给予肠内营养、术后 48 h 后给予肠内营养，纳入的文献中至少包含 2 种不同的营养方式。
1.1.4 结局指标
① 患者总住院时间或术后住院时间；② 术后 7 d 白蛋白水平。
1.2 排除标准
① 非临床试验，如动物、组织细胞实验等；② 非随机对照试验，如综述、系统评价、病例报道等；③ 无本网状 meta 分析限定结局指标或无法获取相关数据；④ 信息不全或重复发表；⑤ 患者合并其他恶性病，如胃癌、食管癌、结直肠癌等；⑥ 术前进行其他治疗，如放化疗、服用中药等。
1.3 文献检索策略
在考克兰图书馆（The Cochrane Library）、Web of Science、PubMed、EMbase、中国知网、中国生物医学文献（CBM）、维普和万方数据库输入主题词和自由词进行检索，搜集胰十二指肠切除患者营养支持的 RCT，检索时间为数据库建库至 2019 年 3 月 1 日止。同时，对筛选所得文献的参考文献进行人工检索，补充获取相关文献，最大限度减少遗漏。检索策略如下：英文检索词包括：pancreaticoduodenectomy、parenteral nutrition Solution*、nutrition therapy、nutritional status、diet therapy、caloric Restriction、diet*、nutritional support、intravenous fat emulsion*；中文检索词包括：胰十二指肠切除术、营养、饮食、热量。以 PubMed 为例，具体检索策略见框 1。
1.4 文献筛选与资料提取
检出文献均导入 EndNote X8 软件，由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献和提取资料，若遇分歧两人协商解决或征者求第 3 位研究者意见。提取的资料有：作者姓名、年份、国家、研究类型、样本量、干预措施和结局指标，以及文献质量评价的主要因素等。
1.5 文献质量评价
两名研究者参照考克兰手册偏倚风险评价准则对文献进行各自评价。每项分为“低风险”“不清楚”和“高风险”，纳入文献若全部符合以上准则，发生偏倚的可能性最小，质量为“A”级；若部分满足以上准则，发生偏倚的概率为中度，质量为“B”级；若完全不符合以上标准，发生偏倚的概率高，质量为“C”级。
1.6 统计学方法
采用 R 3.5.3 软件 gemtc 程序包[13]和 JAGS 3.4.0 软件[14]进行数据分析，效应量合并使用均数差（MD）及其 95% 可信区间（95%CI）表示。将链长设置为 4，预迭代次数取值 20 000，迭代运算次数取值 50 000，当 MD 的 95%CI 不包括 0 时，认为不同时机营养支持治疗差异有统计学意义（等价于 P<0.05）。此外，采用节点拆分森林图来验证其一致性，当 P>0.05，表明不同比较方式（直接和间接）结果具有一致性[15]。采用潜在标尺缩减参数（potential scale reduction factor，PSRF）确定网状 meta 分析结果的收敛效果，当 PSRF 值靠近于 1 时，表明收敛结果较好，一致性程度高，所得结论比较可信，反之可信度降低。依据贝叶斯统计方法进行结果排序，根据得出的 P 值确定各项干预方法成为最佳治疗方式的概率。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
通过检索初步得到的研究文献有 4 531 篇，其中中文文献 2 025 篇，英文文献 2 506 篇，通过其他资源获得相关英文文献 6 篇，共文献 4 537 篇。采用 EndnoteX8 删除重复文献 975 篇；阅读文章的题目和摘要，根据纳入标准剔除文献 3 500 篇；对剩下 62 篇文章进行全文精读，最终符合纳入标准的文献 8 篇，具体见图1。
图1
示文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的特征与文献质量评价结果
纳入的 8 篇文献中 5 篇来自国内，3 篇来自国外。纳入文献的特征，如国家、样本量、年龄、术前白蛋白水平、研究类型、结局指标等见表1；文献质量评价结果，如随机序列的产生、分配隐藏、盲法（对参与者和实施者施行盲法、对数据分析者施行盲法）、不完全结局资料、选择性结局报告、其他偏倚等分为低风险、不清楚和高风险（图2a），不同种类的网状关系见图2b，其中图中有连线表示该两种营养给予方式之间存在可进行直接分析的 RCT 研究，线段越粗表示相连接的可进行直接分析的两种营养支持方式的 RCT 越多，反之越少；无连线的两种干预措施说明无直接比较，但可以采用网状 meta 分析间接比较；圆点大小表明各项干预措施的合计样本量的多少。由图2b 可见：肠外营养与术后 24 h 内给予营养相比的直接研究较多，但与 24 h 内给予营养相比的其他直接研究少。
表1
纳入文献的基本特征
图2
示纳入文献的质量评价结果（a）和不同营养方式及不同营养治疗时机的网状关系图（b）
EN24 h：术后 24 h 内给予肠内营养；EN24～48 h：术后 24～48 h 内给予肠内营养；EN48 h：术后 48 h 后给予肠内营养；TPN：全胃肠外营养；pre-EN：术前给予肠内营养
2.3 网状 meta 分析结果
2.3.1 收敛诊断
经过预迭代 5 000 次、迭代 20 000 次后，缩减因子的中位值及 97.5% 值趋向于 1 并达到稳定，且 PSRF 值趋向于 1，提示模型收敛程度高，说明本网状 meta 分析结果一致性好，可信度较高（图3）。
图3
示住院时间的收敛诊断图
a：全胃肠外营养与术后 24 h 内给予肠内营养；b：全胃肠外营养与术后 24～48 h 内给予肠内营养；c：全胃肠外营养与术后 48 h 后给予肠内营养；d：全胃肠外营养与术前给予肠内营养；e：总标准差的收敛程度
2.3.2 不一致性检验
通过节点拆分森林图（图4）可知，P 值均大于 0.05，提示住院时间直接比较和间接比较结果一致性高。
图4
示不同时机营养支持治疗患者住院时间节点拆分森林图
2.3.3 直接比较结果
① 住院时间：术前对比肠外营养 ［MD=–6.7，95%CI（–17.0，2.6）］，肠外营养对比 24 h ［MD=2.1，95%CI（–5.0，9.0）］，48 h 对比 24～48 h ［MD=5.5，95%CI（–4.5，16.0）］，肠外营养对比 24～48 h ［MD=5.3，95%CI（–3.2，15.0）］，术前对比 24～48 h ［MD=–1.3，95%CI（–11.0，8.3）］，肠外营养对比 48 h ［MD=–0.1，95%CI（–10.0，10.0）］，其差异均无统计学意义（P>0.05）。该结果提示：对胰十二指肠切除患者进行不同时机营养支持治疗，对住院时间的影响小（图5）。② 术后 7 d 白蛋白水平：肠外营养对比 24 h ［MD=1.0，95%CI（–7.3，9.3）］，48 h 对比 24～48 h ［MD=–1.9，95%CI（–8.3，4.9）］，术前对比 24～48 h ［MD=5.0，95%CI（–3.1，12.0）］，肠外营养对比 24～48 h ［MD=2.4，95%CI（–3.6，9.1）］，肠外营养对比 48 h ［MD=4.3，95%CI（–2.2，11.0）］，肠外营养对比术前 ［MD=–2.5，95%CI（–11.0，7.4）］，其差异均无统计学意义（P>0.05）。该结果提示：对胰十二指肠切除患者进行不同时机营养支持治疗，对术后 7 d 白蛋白水平影响较小（图6）。
图5
示不同时机营养支持治疗患者住院时间比较的森林图
图6
示不同时机营养支持治疗患者术后 7 d 白蛋白水平比较的森林图
2.3.4 网状比较结果
不同时机营养支持治疗对胰十二脂肠切除术后患者在住院时间和术后 7 d 白蛋白水平方面的差异均无统计学意义（P>0.05），具体见表2。
表2
不同时机营养支持治疗对胰十二脂肠切除术后患者住院时间和术后 7 d 白蛋白网状 meta 分析结果
2.3.5 结果排序
对住院时间排序概率图中的柱状图进行直观评估，将各个干预措施进行排序。其结果显示，给予营养方式及肠内营养时机的优劣顺序为：术前给予肠内营养、术后 24～48 h 内给予肠内营养、术后 24 h 内给予肠内营养、全胃肠外营养、术后 48 h 后给予肠内营养（图7）。
图7
示不同时机营养支持治疗患者住院时间直观评估排序概率图
a：术后 24 h 内给予肠内营养；b: 术后 24～48 h 内给予肠内营养；c: 术后 48 h 后给予肠内营养；d: 全胃肠外营养；e: 术前给予肠内营养。每一图中有 5 个柱，5个柱颜色由深到浅分别代表术后48 h后给予肠内营养、全胃肠外营养、术后24 h内给予肠内营养、术后24～48 h内给予肠内营养及术前给予肠内营养，图中的柱从左至右排列分别代表排序从第 1～第 5，柱的高度代表排在某一次序的概率，e 图中的最后一柱最高，代表术前给予肠内营养其住院时间最短
3 讨论
研究[10]表明有 65%～80% 的消化道恶性病患者围手术期存在营养状况不佳。临床上纠正患者营养状况的主要治疗方式为给予肠内及肠外营养，肠外营养通过静脉供给营养底物，调整机体代谢进而改善营养状况，使得即使患者禁食，其营养状态仍可保持良好。肠内营养可经口、鼻肠管[24]、肠造口[25]等途径供给胃肠道系统营养物质而实现营养支持治疗[26]。肠外营养在临床应用较为广泛，能及时给胃肠道功能障碍患者提供所需要的营养补充。但若患者长期进行肠外营养支持，会使肠道黏膜功能性萎缩，影响患者正常肠道功能的复原，而且还会增加发生肠道菌群易位等并发症的概率。
随着肠内营养方式的临床研究的深入，发现肠内营养[27]会刺激肠黏膜细胞进行修复与增殖[28-29]，减少肠道细菌及内毒素的易位，能降低黏膜通透性，增强肠黏膜屏障功能，进而有利于降低肠道细菌易位的发生。
传统观点认为，术后早期患者活动量少，胃肠蠕动较慢，过早进行肠内营养支持可能发生胃排空延迟、腹腔内瘘、肠胀气等并发症，因此在临床实践中，嘱胃肠道手术患者早期禁食禁饮。有研究[30-32]提出，消化道术后患者给予早期肠内营养取得的临床疗效比肠外营养好，早期肠内营养能够减少术后感染的概率，进而缩短住院时间，减少住院费用。因此欧洲肠内肠外营养协会（ESPEN）指南推荐，胰十二指肠切除术后及早给予肠内营养[33]。而美国肠内肠外营养协会（ASPEN）指南[34]推荐，胰十二指肠切除术后给予营养支持仅针对术后 7～10 d 无法通过口服方式满足营养需要的患者。
肠内营养给予的最佳时机尚无定论，本网状 meta 分析，比较了不同时机营养支持治疗对于胰十二指肠切除术后患者的恢复效果，并对各种营养支持方式进行量化排序，得出概率排序结果，从而得出最佳治疗方法，为胰十二指肠切除术后患者的临床肠内营养给予时机提供依据。本网状 meta 分析结果表明，对于胰十二指肠切除术后患者，不同的营养支持方式以及不同的肠内营养时机其患者的住院时间比较差异无统计学意义。但依据概率排序图表明，术前是给予肠内营养最佳时机的概率最大，其次为术后 24～48 h。因此，基于本网状 meta 分析结果，笔者建议对拟行胰十二指肠切除术的患者在术前应进行营养筛查[35-36]，积极给予营养支持，以改善患者的营养状况。另一方面，患者实行快速康复外科（ERAS）过早给予术后营养，与美国肠内肠外营养协会（ASPEN）提倡的仅对术后 7～10 d 不能通过口服满足营养需要的患者提供营养支持的建议相冲突，应该把 ESPEN 和 ERAS 的建议结合起来为患者综合考虑[37]。
本研究采用网状 meta 分析，量化比较了多种肠内营养给予时机，其存在的不足之处主要表现在：① 纳入 RCT 的文献质量偏低，大部分为 B 级；仅 2 个研究报道了随机序列产生方法，为随机数字表法；1 个研究进行分配隐藏；3 个研究对结果数据分析者实施盲法。② 虽然本文全面搜索了语种和国家不限的多个数据库，且收敛性模型说明一致性高，结果可靠，但纳入研究较少，符合纳入标准的文献仅 8 篇。③ 虽然各项研究中试验组和对照组患者基线特征差异无统计学意义，具有可比性，但由于肠内营养液的类别等也会对结局指标有影响，本研究在数据合并与分析时无法探讨肠内营养液等混杂因素对预后的影响。④ 检索到可以合并的其他指标少，因此只用了患者的住院时间来评估患者的预后。
综上所述，不同的营养支持方式以及不同的肠内营养给予时间各具优势，但相互之间的差异并不显著。根据患者住院时间排序概率图分析结果显示，术前给予肠内营养在患者的预后方面更具优势。因此在临床应用中，可以依照患者入院时的营养状况、不同手术类型、患者病情特点等因素综合评估后来选择合适的营养支持方式，从而促进患者的术后恢复，缩短住院时间。基于本网状 meta 分析的不足，在以后的研究中应注意：① 严格遵循 RCT 的原则设计、实施，并按照 CONSORT 标准报告；② 开展不同肠内营养支持时机直接比较的 RCT，以减少间接比较论证力度不足的缺陷；③ 在评价不同干预措施效果时应兼顾患者预后的主客观指标，以对患者的预后进行全面评估。
重要声明
利益冲突声明：本研究各作者间无利益冲突。
作者贡献声明：刘晓燕负责研究设计、数据采集与分析及文章的撰写；柴长鹏和张有娣负责数据采集与分析，以及文章知识性内容的审阅；周文策（通信作者）负责研究设计与指导以及文章知识性内容的审阅。
