引用本文： 刘凯, 张维汉, 陈心足. 食管胃结合部腺癌的定义、分型和分期：争议中的进展. 中国普外基础与临床杂志, 2019, 26(9): 1040-1045. doi: 10.7507/1007-9424.201907029 复制
食管癌和胃癌在我国的发病率和病死率都居高不下[1-2]。西方国家的食管腺癌发病率出现增高趋势[3-4]，四川大学华西医院单中心长周期数据显示食管胃结合部癌（esophagogastric junction cancer）的构成比近年来有增高趋势[5]。食管胃结合部癌已被认为是一类特殊而独立的恶性肿瘤[6]，尤其是食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）已被认为是一种不同于食管腺癌和胃癌的独立疾病[7-8]，对其临床诊疗流程和规范尚存不少争议。关于 AEG 的定义、分型和分期应首先予以重视和强调，其对诊疗策略、预后预测等均有重要的参考价值[9]。笔者现从 AEG 的定义、分型和分期三方面的问题进行总结。
1 AEG 的定义
在国内的临床实践中，对 AEG 定义的认识尚存在一定混淆。2018 年发布的《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识》 [10-11]中提及，以往对于食管胃结合部这一特殊的解剖部位在认识上确实存有较多不一致的情况，如有学者将其称作一个区域或范围，也有学者称作一条交界线。从病理学角度看，该处是食管鳞状上皮和胃腺上皮移行处；从解剖学角度看，该处位于食管和胃的连接处，周围解剖结构复杂，且胃壁和腹段食管壁的层次结构并不相同[12]。不仅如此，对该区域的定义目前在国际上还存在争议，包括内镜下判断、上消化道造影判断和病理组织学判断三方面的一些差异[10]。在《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018 年版） 》中指出，食管胃结合部指管状食管与囊状胃之间结合处所在的虚拟解剖交界线。
世界卫生组织（WHO）对 AEG 的定义为肿瘤中心处于食管胃结合部上下 5 cm 范围以内的腺癌并跨越或接触食管胃结合部[13]。特别强调的是，该定义包括了过去被称为“贲门癌”的病变。若瘤体位于食管胃结合部之上并未累及食管胃结合部，应诊断为食管癌；同样，若瘤体位于食管胃结合部之下并未累及食管胃结合部，应诊断为胃癌（为避免混淆和误导，不再建议使用“贲门癌”这一含混的定义，食管胃结合部以下的肿瘤宜称为胃上部癌）[13]。简单地讲，就是肿瘤未累及食管胃结合部的情况不应被诊断为 AEG。
2 AEG 的分型
AEG 的临床分型对外科治疗方案的设计有明显的影响。现行国际范围内使用的 AEG 分型方法有 3 种：AJCC/UICC 分类、Siewert 分型及日本 JGCA 分型（Nishi）。
AJCC/UICC 第 8 版分期系统[14-15]在食管癌章节及胃癌章节均对食管胃结合部癌作出了完全统一的规定，即肿瘤中心位于食管胃结合部以下 2 cm 以近（含 2 cm）并侵犯食管胃结合部，分类按照食管癌进行分期；若肿瘤中心位于食管胃结合部以下2 cm 以远并侵犯食管胃结合部，分类按胃癌分期系统。该分类标准已于 2018 年 1 月开始推荐执行[16]，其对外科治疗的指导意义尚需探索和评价。
自 2015 年 NCCN 系列指南中即已将 AEG 归于食管癌治疗指南中，但其讨论部分中陈述 AEG 仍惯用 1998 年提出的 Siewert 分型，其中 Siewert Ⅰ、Ⅱ型参照食管癌分期系统和治疗指南，而 Siewert Ⅲ型则参照胃癌分期系统和治疗指南，但同时也申明这样的分型-分类尚有争议，尤其是 Siewert Ⅱ型分类及其处理的争议最为明显[17]。Siewert 分型标准[18-19]具体为：Ⅰ型，肿瘤中心位于食管胃结合部以上 1～5 cm 并累及食管胃结合部；Ⅱ型，肿瘤中心位于食管胃结合部以上 1 cm 到食管胃结合部以下 2 cm 之间并累及食管胃结合部；Ⅲ型，肿瘤中心位于食管胃结合部以下 2～5 cm 并累及食管胃结合部。
在日本 JGCA 第 4 版英文版胃癌治疗指南[20]中定义 AEG 为肿瘤长径≤4 cm、肿瘤中心位于食管胃结合部上下 2 cm 区域内并累及或超越食管胃结合部的腺癌。相对于 Siewert 分型，此版日本 AEG 定义覆盖病例范围较为局限，包括了部分 Siewert Ⅱ型和部分 Siewert Ⅰ型，但并不覆盖 Siewert Ⅲ型。由于我国的 AEG 病例在诊断时病期偏晚情况更常见，肿瘤最大径超过 4 cm 者比例较高，结合我国实情，也就解释了为何在我国推广日本 AEG 分型不甚普及的原因。
2019 年日本 JGCA 在多个国际会议上发布了第 5 版胃癌治疗中 AEG 的外科策略草案（图 1），与第 4 版相比有一些修订。针对 cT2～4 的食管胃结合部癌，无论鳞癌或是腺癌均采用统一的流程，不再限定肿瘤最大径，建议依据食管受累距离进行分类：食管受累距离>4.0 cm 病例采用经右胸入路，食管受累距离≤2.0 cm 病例采用经腹膈肌食管裂孔径路，而食管受累距离 2.1～4.0 cm 病例经外科医生个体化评估后采用经右胸或经腹膈肌食管裂孔径路均可接受。在临床实践中发现，JCOG-9502 试验提出的 3 cm 标准其实较难精确测量食管受累距离，在 3 cm 临界区的病例存在判断困难。因此，在 2019 年 JGCA 草案中提出了适宜于临床应用的 2.1～4.0 cm 灰区分类方案。
图1
日本 JGCA 新版食管胃结合部癌的外科分类与路径流程 （2019 年草案）
NCCN 指南建议常规进行术前 Siewert 分型[17]，无论是综合治疗或是外科治疗的方案决策均较多采用 Siewert 分型[18, 21-24]。采用上消化道造影可以测量食管受累距离和评估肿瘤中心位置（Siewert 分型），建议临床上在制定治疗方案前实施上消化道造影检查。笔者单位在较早期即对 AEG 和胃上部癌采用常规上消化道造影分型，且在术前评估 Siewert 分型以助于精准临床决策[25-26]。另外，常规上消化道内镜检查及全腹部增强 CT 或 MRI 均有助于 AEG 的准确分型[17, 27]。
3 AEG 的分期
准确的术前临床分期（cTNM）是 AEG 术前评估的重要内容，是制定围术期临床决策的重要依据；而术后的病理分期（pTNM）是术后辅助治疗的重要参考依据之一[28]。目前，食管癌和胃癌的分期系统普遍采用的是 AJCC/UICC 的 TNM 分期系统[29]。尽管 AJCC/UICC 在不断地更新版本，旨在使该分期系统能更精准地预测食管癌和胃癌的预后，但是由于 AEG 的解剖部位特殊及其临床病理特征及肿瘤生物学特性有别于传统的胃癌和食管腺癌，使得该部分肿瘤的分期也一直处在争议之中[7, 30-31]。下面将对第 7 版和第 8 版 AJCC/UICC 分期系统中 AEG 的 TNM 分期相关研究和修订进行概述。
3.1 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期及其临床研究
3.1.1 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期
在此版分期系统中将 AEG 归入食管腺癌的分期系统[32]，但是仍有很多研究者[30-31]提出，对于 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 按照胃癌的分期系统更为合理；同时亦有研究者[7]提出，无论是采用食管腺癌还是胃癌的分期系统均不能很好地反映出 AEG 的预后，应该收集大样本的 AEG 数据进行预后预测模型的构建并制定专门针对 AEG 的特定分期系统。在第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中关于胃癌和食管癌的 N 分期和 M 分期的定义是相同的，其主要区别在于对 T 分期的定义。对于胃癌，侵出胃浆膜层未累及邻近结构定义为 T4a，若肿瘤累及周围脏器如肝左叶、胰腺、横结肠、膈肌等则定义为 T4b；而对于食管癌，T4a 定义为可切除的肿瘤累及胸膜、心包和膈肌，T4b 定义为肿瘤不可切除且累及周围结构如主动脉、椎骨体、支气管等[32-33]。由于腹段食管并无浆膜层仅有外膜，因此，从解剖学上讲，对于该处肿瘤（Siewert Ⅱ型）的 T 分期按照食管癌分期系统似乎更合理[31]，但尚需要大样本的临床研究去验证。
3.1.2 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统的研究
就 AEG 分期在第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中的归属问题已有不少研究进行了探讨，但得到的结论不尽相同。韩国的一项回顾性研究[34]纳入 497 例 AEG（Siewert Ⅱ、Ⅲ型）病例分析认为，AEG 采用胃癌的分期系统可更准确地描述 AEG 预后，该研究发现，若采用食管腺癌的分期系统使将近 16% 的 TNM Ⅰ期和Ⅱ期 AEG 病例归入到Ⅲ期中，生存分析发现，采用食管癌分期系统和胃癌分期系统时Ⅰ期和Ⅱ期 AEG 患者的 5 年生存率比较差异均无统计学意义（91.7% 比 90.6%，P=0.970；92.1% 比 84.6%，P=0.084）。日本的一项回顾性研究[31]纳入 163 例 AEG 患者，进一步提示了第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统采用胃癌分期系统在 AEG 中的优势，结果发现，与基线Ⅰ A 期相比，Ⅰ B 期到 Ⅳ 期患者的风险比（HR）在胃癌分期系统中呈现逐步递增的趋势（HR：2.45、3.49、3.97、5.30、6.50、12.66、25.45）；而采用食管癌分期系统则呈现出波浪式增高的趋势（HR：3.47、9.35、1.68、4.03、2.24、7.73、25.17），不能有效地反映出随着分期的增加患者风险逐渐增高的趋势；就病例在不同分期中的分布情况而言，食管癌分期系统中的病例分布不均衡，大部分病例集中分布在ⅢA 期和ⅢC 期，而胃癌分期系统病例分布相对更均衡；生存曲线分析结果显示，按照食管癌分期系统，Ⅱ期和Ⅲ期患者的生存情况比较差异无统计学意义（P=0.204），而按照胃癌分期系统中Ⅱ期和Ⅲ期病例的生存情况比较差异有统计学意义（P=0.019）。国内的一项单中心回顾性研究[30]也发现，与胃癌分期系统相比，AEG 病例（累及齿状线的贲门癌）采用食管癌分期系统的生存曲线在不同分期中未见明显区分，且部分亚组的生存曲线存在交叉现象，因此相比之下，采用胃癌分期系统显示出更好的准确性。从以上研究结果提示，第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中采用食管腺癌分期系统对 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 并不能较好地区分不同分期患者的生存预后，存在一定的局限性，而采用胃癌分期系统较采用食管癌分期系统呈现出明显优势。因此，对 AJCC/UICC 第 7 版分期系统形成了一定挑战。然而，来自德国的一个大样本回顾性研究[7]纳入 1 141 例 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 病例就胃癌和食管腺癌分期系统在 AEG 中的应用进行分析，结果发现，采用胃癌分期系统时仅Ⅰ A 期与Ⅰ B 期（P=0.022）、Ⅱ B 期与ⅢA 期（P=0.003）、ⅢB 期和ⅢC 期 3 个亚组之间的生存情况比较差异有统计学意义（P<0.000 1），而采用食管癌分期系统时Ⅰ A 期与Ⅰ B 期（P<0.001）、Ⅰ B 期与ⅡA 期（P=0.022）、ⅢB 期和ⅢC 期（P<0.000 1）及ⅢC 期和Ⅳ期（P=0.027）4 个亚组间的生存情况比较差异均有统计学意义；研究中还证实，食管癌分期系统随着 T 分期的增加患者预后梯度递减，而胃癌分期系统在 T2 和 T3 期之间生存情况比较差异无统计学意义，但是分层分析结果显示，胃癌分期系统在 Siewert Ⅲ型病例中显示出明显优势，即不同分期亚组之间的生存情况比较差异有统计学意义，而食管癌分期系统无论在 Siewert Ⅱ型还是Ⅲ型病例中均不能较好地反映出生存差异。该研究是截至目前样本量最大的一项回顾性研究，但该研究结果还是提出，无论是胃癌分期系统还是食管癌分期系统均存在一定的局限性，均不能准确地描述 AEG 患者的预后，这也从侧面反映出 AEG 可能具有不同于胃癌和食管癌的生物学特性，针对 AEG 的特殊性，一个适用于 AEG 的独立分期系统尚需要大量的数据去分析和验证。
3.2 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期及其临床研究
3.2.1 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期
在此版分期系统中，对 AEG 的分类进行了清晰地定义，即肿瘤累及齿状线且肿瘤中心位于齿状线下 2 cm 之上的肿瘤（Siewert Ⅰ、Ⅱ型）按照食管腺癌分期系统，若肿瘤中心位于齿状线下 2 cm 范围以远且不管肿瘤是否累及齿状线均按照胃癌分期系统[28]。自第 8 版 AJCC/UICC 分期系统被提出以来，Siewert Ⅱ型仍被保留在食管癌分期系统中。第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系统对胃癌和食管腺癌的 T、N、M 分期定义与第 7 版相同，但是第 8 版分期系统对食管腺癌和胃癌的分期亚组进行了重新定义，即食管腺癌Ⅰ期中增加Ⅰ C 亚期，Ⅲ期中的ⅢC 亚期被Ⅳ A 期取代[16, 28, 35]。
3.2.2 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期的研究
第 8 版分期的更新能否有效地提高对 AEG 预后的预测能力，目前相关研究尚少。近期笔者单位联合国内另一家医院的大样本研究[36]回顾性分析了第 8 版 AJCC/UICC 胃癌和食管癌分期系统在 AEG（Siewert Ⅱ、Ⅲ型）中应用的准确性，结果显示，无论是 Siewert Ⅱ型还是Ⅲ型 AEG，采用胃癌分期系统的预测模型更加准确且模型的优度更高（C-index：实验组=0.721 比 0.690，P<0.001；验证组=0.721 比 0.696，P<0.001）；进一步的分层分析结果显示，对于 Siewert Ⅱ型 AEG，在实验组和验证组采用胃癌分期系统均更具优势，其预测模型的 C-index 显著高于采用食管癌分期系统。由于制定第 8 版 AJCC/UICC 胃癌和食管癌分期的数据主要来自欧美和日韩[35, 37]，来自我国的数据甚少，因此，第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期是否可有效地反映出 AEG 的预后尚不确定，特别是对于我国 AEG 患者是否适用更需要大样本的数据分析证实。
3.3 cTNM 分期和 ypTNM 分期
第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系统首次将术前临床分期（cTNM）和新辅助化疗后的分期（ypTNM）独立地进行定义和划分[16, 37-38]。cTNM 主要依赖于术前的影像、内镜、超声、腹腔镜探查等检查手段，由于分期的依据与病理分期截然不同，因此，建立独立的术前分期系统十分必要。但在第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中术前 cTNM 分期在 AEG 中应用的有效性尚无研究报道。随着越来越多的研究证实了新辅助化疗治疗 AEG 的有效性，新辅助化疗逐渐成为局部进展期 AEG 的主要推荐治疗手段之一。新辅助化疗后手术切除的病例与未行新辅助化疗直接手术切除的病例共享同一个分期系统显得不一定适宜，因此，在第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中提出了新辅助化疗后的独立分期系统即 ypTNM，用来描述新辅助化疗后手术切除病例的预后情况。相信随着 AEG 新辅助化疗相关研究的开展，ypTNM 分期应用会越来越广泛，届时会有大量的临床研究会对 ypTNM 分期系统的有效性进行评价。
4 腹腔镜探查+脱落细胞学检查
为了更精准地进行术前 TNM 分期，除了常规的胸腹部增强 CT 或 MRI，对于怀疑或不确定的病灶不排除转移者宜积极建议行 PET-CT。另外，NCCN 指南已在诊疗流程中建议对≥cT1b 的胃癌病例应积极行腹腔镜探查+脱落细胞学检查，排除腹腔脱落细胞学检查阳性（CY1）和影像学隐匿的腹膜转移（P1）的情况，以利于此类病例接受更为恰当的转化治疗。笔者单位[39]回顾性分析了 2016–2017 期间 165 例行腹腔镜探查的胃癌发现，cT1～2 病例均为 P0 和 CY0，但 cT3 病例 P1 和 CY1 检出率分别为 2.7% 和 2.7%，cT4 病例 P1 和 CY1 检出率分别高达 20.0% 和 17.8%。因此，对于评估为 cT3～4 的 AEG 病例应积极推广术前腹腔镜探查+脱落细胞学检查。为尽量避免腹腔镜探查遗漏间隙，笔者单位提出了胃癌腹腔镜探查的实用操作流程[40]。当然各家医疗单位可根据日常工作习惯采用差异化的操作流程，但应确保探查的彻底性。
5 小结
AEG 是一种特殊部位的恶性肿瘤，在临床病理特点、生物学特性、分型、TNM 分期、外科治疗方式等多方面存在较多争议。以往 AEG 定义上的误读需要得到纠正和统一。Siewert 分型仍然是当前临床较为实用的方法，日本 JGCA 分型的新版修订需要在实践中评估和验证。相比之下，AJCC/UICC 分型对指导临床治疗策略实用性的相对争议较大，争议主要来自于 Siewert Ⅱ型的分期、手术入路、淋巴结清扫范围等。基于已有研究结果，Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 按照胃癌的第 8 版 TNM 分期系统倾向于更为合理。随着 AEG 的发病率增高，更多有关 AEG 的基础和临床研究正在开展，期待将来有 AEG 专属的分期系统。
食管癌和胃癌在我国的发病率和病死率都居高不下[1-2]。西方国家的食管腺癌发病率出现增高趋势[3-4]，四川大学华西医院单中心长周期数据显示食管胃结合部癌（esophagogastric junction cancer）的构成比近年来有增高趋势[5]。食管胃结合部癌已被认为是一类特殊而独立的恶性肿瘤[6]，尤其是食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）已被认为是一种不同于食管腺癌和胃癌的独立疾病[7-8]，对其临床诊疗流程和规范尚存不少争议。关于 AEG 的定义、分型和分期应首先予以重视和强调，其对诊疗策略、预后预测等均有重要的参考价值[9]。笔者现从 AEG 的定义、分型和分期三方面的问题进行总结。
1 AEG 的定义
在国内的临床实践中，对 AEG 定义的认识尚存在一定混淆。2018 年发布的《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识》 [10-11]中提及，以往对于食管胃结合部这一特殊的解剖部位在认识上确实存有较多不一致的情况，如有学者将其称作一个区域或范围，也有学者称作一条交界线。从病理学角度看，该处是食管鳞状上皮和胃腺上皮移行处；从解剖学角度看，该处位于食管和胃的连接处，周围解剖结构复杂，且胃壁和腹段食管壁的层次结构并不相同[12]。不仅如此，对该区域的定义目前在国际上还存在争议，包括内镜下判断、上消化道造影判断和病理组织学判断三方面的一些差异[10]。在《食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018 年版） 》中指出，食管胃结合部指管状食管与囊状胃之间结合处所在的虚拟解剖交界线。
世界卫生组织（WHO）对 AEG 的定义为肿瘤中心处于食管胃结合部上下 5 cm 范围以内的腺癌并跨越或接触食管胃结合部[13]。特别强调的是，该定义包括了过去被称为“贲门癌”的病变。若瘤体位于食管胃结合部之上并未累及食管胃结合部，应诊断为食管癌；同样，若瘤体位于食管胃结合部之下并未累及食管胃结合部，应诊断为胃癌（为避免混淆和误导，不再建议使用“贲门癌”这一含混的定义，食管胃结合部以下的肿瘤宜称为胃上部癌）[13]。简单地讲，就是肿瘤未累及食管胃结合部的情况不应被诊断为 AEG。
2 AEG 的分型
AEG 的临床分型对外科治疗方案的设计有明显的影响。现行国际范围内使用的 AEG 分型方法有 3 种：AJCC/UICC 分类、Siewert 分型及日本 JGCA 分型（Nishi）。
AJCC/UICC 第 8 版分期系统[14-15]在食管癌章节及胃癌章节均对食管胃结合部癌作出了完全统一的规定，即肿瘤中心位于食管胃结合部以下 2 cm 以近（含 2 cm）并侵犯食管胃结合部，分类按照食管癌进行分期；若肿瘤中心位于食管胃结合部以下2 cm 以远并侵犯食管胃结合部，分类按胃癌分期系统。该分类标准已于 2018 年 1 月开始推荐执行[16]，其对外科治疗的指导意义尚需探索和评价。
自 2015 年 NCCN 系列指南中即已将 AEG 归于食管癌治疗指南中，但其讨论部分中陈述 AEG 仍惯用 1998 年提出的 Siewert 分型，其中 Siewert Ⅰ、Ⅱ型参照食管癌分期系统和治疗指南，而 Siewert Ⅲ型则参照胃癌分期系统和治疗指南，但同时也申明这样的分型-分类尚有争议，尤其是 Siewert Ⅱ型分类及其处理的争议最为明显[17]。Siewert 分型标准[18-19]具体为：Ⅰ型，肿瘤中心位于食管胃结合部以上 1～5 cm 并累及食管胃结合部；Ⅱ型，肿瘤中心位于食管胃结合部以上 1 cm 到食管胃结合部以下 2 cm 之间并累及食管胃结合部；Ⅲ型，肿瘤中心位于食管胃结合部以下 2～5 cm 并累及食管胃结合部。
在日本 JGCA 第 4 版英文版胃癌治疗指南[20]中定义 AEG 为肿瘤长径≤4 cm、肿瘤中心位于食管胃结合部上下 2 cm 区域内并累及或超越食管胃结合部的腺癌。相对于 Siewert 分型，此版日本 AEG 定义覆盖病例范围较为局限，包括了部分 Siewert Ⅱ型和部分 Siewert Ⅰ型，但并不覆盖 Siewert Ⅲ型。由于我国的 AEG 病例在诊断时病期偏晚情况更常见，肿瘤最大径超过 4 cm 者比例较高，结合我国实情，也就解释了为何在我国推广日本 AEG 分型不甚普及的原因。
2019 年日本 JGCA 在多个国际会议上发布了第 5 版胃癌治疗中 AEG 的外科策略草案（图 1），与第 4 版相比有一些修订。针对 cT2～4 的食管胃结合部癌，无论鳞癌或是腺癌均采用统一的流程，不再限定肿瘤最大径，建议依据食管受累距离进行分类：食管受累距离>4.0 cm 病例采用经右胸入路，食管受累距离≤2.0 cm 病例采用经腹膈肌食管裂孔径路，而食管受累距离 2.1～4.0 cm 病例经外科医生个体化评估后采用经右胸或经腹膈肌食管裂孔径路均可接受。在临床实践中发现，JCOG-9502 试验提出的 3 cm 标准其实较难精确测量食管受累距离，在 3 cm 临界区的病例存在判断困难。因此，在 2019 年 JGCA 草案中提出了适宜于临床应用的 2.1～4.0 cm 灰区分类方案。
图1
日本 JGCA 新版食管胃结合部癌的外科分类与路径流程 （2019 年草案）
NCCN 指南建议常规进行术前 Siewert 分型[17]，无论是综合治疗或是外科治疗的方案决策均较多采用 Siewert 分型[18, 21-24]。采用上消化道造影可以测量食管受累距离和评估肿瘤中心位置（Siewert 分型），建议临床上在制定治疗方案前实施上消化道造影检查。笔者单位在较早期即对 AEG 和胃上部癌采用常规上消化道造影分型，且在术前评估 Siewert 分型以助于精准临床决策[25-26]。另外，常规上消化道内镜检查及全腹部增强 CT 或 MRI 均有助于 AEG 的准确分型[17, 27]。
3 AEG 的分期
准确的术前临床分期（cTNM）是 AEG 术前评估的重要内容，是制定围术期临床决策的重要依据；而术后的病理分期（pTNM）是术后辅助治疗的重要参考依据之一[28]。目前，食管癌和胃癌的分期系统普遍采用的是 AJCC/UICC 的 TNM 分期系统[29]。尽管 AJCC/UICC 在不断地更新版本，旨在使该分期系统能更精准地预测食管癌和胃癌的预后，但是由于 AEG 的解剖部位特殊及其临床病理特征及肿瘤生物学特性有别于传统的胃癌和食管腺癌，使得该部分肿瘤的分期也一直处在争议之中[7, 30-31]。下面将对第 7 版和第 8 版 AJCC/UICC 分期系统中 AEG 的 TNM 分期相关研究和修订进行概述。
3.1 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期及其临床研究
3.1.1 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期
在此版分期系统中将 AEG 归入食管腺癌的分期系统[32]，但是仍有很多研究者[30-31]提出，对于 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 按照胃癌的分期系统更为合理；同时亦有研究者[7]提出，无论是采用食管腺癌还是胃癌的分期系统均不能很好地反映出 AEG 的预后，应该收集大样本的 AEG 数据进行预后预测模型的构建并制定专门针对 AEG 的特定分期系统。在第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中关于胃癌和食管癌的 N 分期和 M 分期的定义是相同的，其主要区别在于对 T 分期的定义。对于胃癌，侵出胃浆膜层未累及邻近结构定义为 T4a，若肿瘤累及周围脏器如肝左叶、胰腺、横结肠、膈肌等则定义为 T4b；而对于食管癌，T4a 定义为可切除的肿瘤累及胸膜、心包和膈肌，T4b 定义为肿瘤不可切除且累及周围结构如主动脉、椎骨体、支气管等[32-33]。由于腹段食管并无浆膜层仅有外膜，因此，从解剖学上讲，对于该处肿瘤（Siewert Ⅱ型）的 T 分期按照食管癌分期系统似乎更合理[31]，但尚需要大样本的临床研究去验证。
3.1.2 第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统的研究
就 AEG 分期在第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中的归属问题已有不少研究进行了探讨，但得到的结论不尽相同。韩国的一项回顾性研究[34]纳入 497 例 AEG（Siewert Ⅱ、Ⅲ型）病例分析认为，AEG 采用胃癌的分期系统可更准确地描述 AEG 预后，该研究发现，若采用食管腺癌的分期系统使将近 16% 的 TNM Ⅰ期和Ⅱ期 AEG 病例归入到Ⅲ期中，生存分析发现，采用食管癌分期系统和胃癌分期系统时Ⅰ期和Ⅱ期 AEG 患者的 5 年生存率比较差异均无统计学意义（91.7% 比 90.6%，P=0.970；92.1% 比 84.6%，P=0.084）。日本的一项回顾性研究[31]纳入 163 例 AEG 患者，进一步提示了第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统采用胃癌分期系统在 AEG 中的优势，结果发现，与基线Ⅰ A 期相比，Ⅰ B 期到 Ⅳ 期患者的风险比（HR）在胃癌分期系统中呈现逐步递增的趋势（HR：2.45、3.49、3.97、5.30、6.50、12.66、25.45）；而采用食管癌分期系统则呈现出波浪式增高的趋势（HR：3.47、9.35、1.68、4.03、2.24、7.73、25.17），不能有效地反映出随着分期的增加患者风险逐渐增高的趋势；就病例在不同分期中的分布情况而言，食管癌分期系统中的病例分布不均衡，大部分病例集中分布在ⅢA 期和ⅢC 期，而胃癌分期系统病例分布相对更均衡；生存曲线分析结果显示，按照食管癌分期系统，Ⅱ期和Ⅲ期患者的生存情况比较差异无统计学意义（P=0.204），而按照胃癌分期系统中Ⅱ期和Ⅲ期病例的生存情况比较差异有统计学意义（P=0.019）。国内的一项单中心回顾性研究[30]也发现，与胃癌分期系统相比，AEG 病例（累及齿状线的贲门癌）采用食管癌分期系统的生存曲线在不同分期中未见明显区分，且部分亚组的生存曲线存在交叉现象，因此相比之下，采用胃癌分期系统显示出更好的准确性。从以上研究结果提示，第 7 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中采用食管腺癌分期系统对 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 并不能较好地区分不同分期患者的生存预后，存在一定的局限性，而采用胃癌分期系统较采用食管癌分期系统呈现出明显优势。因此，对 AJCC/UICC 第 7 版分期系统形成了一定挑战。然而，来自德国的一个大样本回顾性研究[7]纳入 1 141 例 Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 病例就胃癌和食管腺癌分期系统在 AEG 中的应用进行分析，结果发现，采用胃癌分期系统时仅Ⅰ A 期与Ⅰ B 期（P=0.022）、Ⅱ B 期与ⅢA 期（P=0.003）、ⅢB 期和ⅢC 期 3 个亚组之间的生存情况比较差异有统计学意义（P<0.000 1），而采用食管癌分期系统时Ⅰ A 期与Ⅰ B 期（P<0.001）、Ⅰ B 期与ⅡA 期（P=0.022）、ⅢB 期和ⅢC 期（P<0.000 1）及ⅢC 期和Ⅳ期（P=0.027）4 个亚组间的生存情况比较差异均有统计学意义；研究中还证实，食管癌分期系统随着 T 分期的增加患者预后梯度递减，而胃癌分期系统在 T2 和 T3 期之间生存情况比较差异无统计学意义，但是分层分析结果显示，胃癌分期系统在 Siewert Ⅲ型病例中显示出明显优势，即不同分期亚组之间的生存情况比较差异有统计学意义，而食管癌分期系统无论在 Siewert Ⅱ型还是Ⅲ型病例中均不能较好地反映出生存差异。该研究是截至目前样本量最大的一项回顾性研究，但该研究结果还是提出，无论是胃癌分期系统还是食管癌分期系统均存在一定的局限性，均不能准确地描述 AEG 患者的预后，这也从侧面反映出 AEG 可能具有不同于胃癌和食管癌的生物学特性，针对 AEG 的特殊性，一个适用于 AEG 的独立分期系统尚需要大量的数据去分析和验证。
3.2 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期及其临床研究
3.2.1 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期
在此版分期系统中，对 AEG 的分类进行了清晰地定义，即肿瘤累及齿状线且肿瘤中心位于齿状线下 2 cm 之上的肿瘤（Siewert Ⅰ、Ⅱ型）按照食管腺癌分期系统，若肿瘤中心位于齿状线下 2 cm 范围以远且不管肿瘤是否累及齿状线均按照胃癌分期系统[28]。自第 8 版 AJCC/UICC 分期系统被提出以来，Siewert Ⅱ型仍被保留在食管癌分期系统中。第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系统对胃癌和食管腺癌的 T、N、M 分期定义与第 7 版相同，但是第 8 版分期系统对食管腺癌和胃癌的分期亚组进行了重新定义，即食管腺癌Ⅰ期中增加Ⅰ C 亚期，Ⅲ期中的ⅢC 亚期被Ⅳ A 期取代[16, 28, 35]。
3.2.2 第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期的研究
第 8 版分期的更新能否有效地提高对 AEG 预后的预测能力，目前相关研究尚少。近期笔者单位联合国内另一家医院的大样本研究[36]回顾性分析了第 8 版 AJCC/UICC 胃癌和食管癌分期系统在 AEG（Siewert Ⅱ、Ⅲ型）中应用的准确性，结果显示，无论是 Siewert Ⅱ型还是Ⅲ型 AEG，采用胃癌分期系统的预测模型更加准确且模型的优度更高（C-index：实验组=0.721 比 0.690，P<0.001；验证组=0.721 比 0.696，P<0.001）；进一步的分层分析结果显示，对于 Siewert Ⅱ型 AEG，在实验组和验证组采用胃癌分期系统均更具优势，其预测模型的 C-index 显著高于采用食管癌分期系统。由于制定第 8 版 AJCC/UICC 胃癌和食管癌分期的数据主要来自欧美和日韩[35, 37]，来自我国的数据甚少，因此，第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期是否可有效地反映出 AEG 的预后尚不确定，特别是对于我国 AEG 患者是否适用更需要大样本的数据分析证实。
3.3 cTNM 分期和 ypTNM 分期
第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系统首次将术前临床分期（cTNM）和新辅助化疗后的分期（ypTNM）独立地进行定义和划分[16, 37-38]。cTNM 主要依赖于术前的影像、内镜、超声、腹腔镜探查等检查手段，由于分期的依据与病理分期截然不同，因此，建立独立的术前分期系统十分必要。但在第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中术前 cTNM 分期在 AEG 中应用的有效性尚无研究报道。随着越来越多的研究证实了新辅助化疗治疗 AEG 的有效性，新辅助化疗逐渐成为局部进展期 AEG 的主要推荐治疗手段之一。新辅助化疗后手术切除的病例与未行新辅助化疗直接手术切除的病例共享同一个分期系统显得不一定适宜，因此，在第 8 版 AJCC/UICC TNM 分期系统中提出了新辅助化疗后的独立分期系统即 ypTNM，用来描述新辅助化疗后手术切除病例的预后情况。相信随着 AEG 新辅助化疗相关研究的开展，ypTNM 分期应用会越来越广泛，届时会有大量的临床研究会对 ypTNM 分期系统的有效性进行评价。
4 腹腔镜探查+脱落细胞学检查
为了更精准地进行术前 TNM 分期，除了常规的胸腹部增强 CT 或 MRI，对于怀疑或不确定的病灶不排除转移者宜积极建议行 PET-CT。另外，NCCN 指南已在诊疗流程中建议对≥cT1b 的胃癌病例应积极行腹腔镜探查+脱落细胞学检查，排除腹腔脱落细胞学检查阳性（CY1）和影像学隐匿的腹膜转移（P1）的情况，以利于此类病例接受更为恰当的转化治疗。笔者单位[39]回顾性分析了 2016–2017 期间 165 例行腹腔镜探查的胃癌发现，cT1～2 病例均为 P0 和 CY0，但 cT3 病例 P1 和 CY1 检出率分别为 2.7% 和 2.7%，cT4 病例 P1 和 CY1 检出率分别高达 20.0% 和 17.8%。因此，对于评估为 cT3～4 的 AEG 病例应积极推广术前腹腔镜探查+脱落细胞学检查。为尽量避免腹腔镜探查遗漏间隙，笔者单位提出了胃癌腹腔镜探查的实用操作流程[40]。当然各家医疗单位可根据日常工作习惯采用差异化的操作流程，但应确保探查的彻底性。
5 小结
AEG 是一种特殊部位的恶性肿瘤，在临床病理特点、生物学特性、分型、TNM 分期、外科治疗方式等多方面存在较多争议。以往 AEG 定义上的误读需要得到纠正和统一。Siewert 分型仍然是当前临床较为实用的方法，日本 JGCA 分型的新版修订需要在实践中评估和验证。相比之下，AJCC/UICC 分型对指导临床治疗策略实用性的相对争议较大，争议主要来自于 Siewert Ⅱ型的分期、手术入路、淋巴结清扫范围等。基于已有研究结果，Siewert Ⅱ、Ⅲ型 AEG 按照胃癌的第 8 版 TNM 分期系统倾向于更为合理。随着 AEG 的发病率增高，更多有关 AEG 的基础和临床研究正在开展，期待将来有 AEG 专属的分期系统。
