引用本文： 郭世坤, 胡潺潺, 徐壮语, 肖铄洋, 李青山. 初治Ⅳ期乳腺癌患者外科治疗对生存影响的 meta 分析. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(5): 588-594. doi: 10.7507/1007-9424.201908083 复制
约有 5% 的乳腺癌患者在接受初始治疗时即为Ⅳ期乳腺癌亦即晚期乳腺癌[1]。NCCN 指南[2]中对于Ⅳ期乳腺癌的标准治疗方案是以全身治疗为主的综合治疗（包括化学疗法、内分泌疗法和靶向疗法），其目的主要是延长患者的生存期，对于Ⅳ期乳腺癌的原发灶手术切除需要进行研究且应个体化进行。近年来，对于Ⅳ期乳腺癌患者针对原发肿瘤局部切除治疗一直存在争议。虽然已发表的关于Ⅳ期乳腺癌的治疗多以回顾性研究为主，但结果提示原发肿瘤局部切除治疗对于Ⅳ期乳腺癌可生存获益。只是进行的研究多为回顾性研究且多数研究存在选择性偏倚，同时关于纳入标准和研究设计的研究之间的差异少有分析。基于以上情况，本研究对对Ⅳ期乳腺癌患者进行原发肿瘤切除是否可以改善其总体生存情况进行 meta 分析，同时对进行了原发肿瘤切除和未采用原发肿瘤切除患者的肿瘤特征进行了对比分析。
1 资料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）研究及非 RCT 研究。
1.1.2 研究对象
初治Ⅳ期乳腺癌患者。
1.1.3 干预措施
手术组接受局部肿瘤切除+全身治疗，非手术组仅接受标准治疗即全身治疗。
1.1.4 结局指标
总生存期和无进展生存期。
1.1.5 排除标准
① 未提供患者具体数据及生存数据不完整或者与其他报告相比具有重复数据集的分析；② 纳入文献质量差的研究；③ 发表的个案、综述及动物实验研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普、万方等数据库。中文关键词为：晚期乳腺癌、晚期乳腺恶性肿瘤、手术治疗；英文关键词为：breast neoplasms、breast cancer、metastatic、advanced、surgery、surgical resection。搜索各数据库建库起至 2019 年 3 月 15 日期间正式发表的相关文献。以 PubMed 数据库为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选及数据提取
由两名作者（郭世坤、胡潺潺）筛选并独立评价检索到的文献（主要包括研究是否合理、数据是否完整及统计学方法是否正确），独立提取纳入文献中的数据并对提取资料进行交叉核对，若发现争议问题则由第 3 名研究人员介入讨论一起解决争议问题，若仍有争议则提交讨论小组确定。提取数据包括：纳入研究的信息包括作者姓名、出版年份、研究类型；纳入患者的信息包括年龄、肿瘤分期、内脏转移、骨转移、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）、接受放疗、淋巴结转移数目及生存情况。
1.4 文献质量评价
非 RCT 研究文献质量评价采用双盲形式，以纽卡斯尔-渥太华风险评分量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价，包括研究对象（4 个条目，4 分）、组间可比性（1 个条目，2 分）和结果测量（3 个条目，3 分），量表评分为 0～9 分，评分≥5 分即可视为高质量文献[3]。RCT 研究则根据 Cochrane 协作网工作组制定的 Cochrane 偏倚风险评价工具进行评价文献质量，评价内容主要包括以下 7 个方面：① 随机序列的产生是否存在选择偏倚；② 分配是否存在隐藏；③ 对受试者和研究人员是否施盲；④ 研究者结局的盲法评价；⑤ 结局数据是否完整；⑥ 是否选择性报道研究结果；⑦ 是否说明有无其他偏倚来源。
1.5 统计学方法
采用 RevMan 5.3 及 SPSS 21.0 统计软件对相关数据进行分析。针对定量合成分析手术治疗及肿瘤特征与Ⅳ期乳腺癌患者预后关系的风险比（hazard ratio，HR）及其 95% 可信区间（95% confidence intervals，95%CI）。若 HR>1，表明是Ⅳ期乳腺癌预后的一个危险因素；反之则是Ⅳ期乳腺癌的一个保护因素。利用 I2 检验和 q 检验进行异质性分析，若 P≥0.05 且 I2≤50% 则采用固定效应模型进行 meta 分析，反之则采用随机效应模型进行 meta 分析。同时比较 2 组间的的临床病理特征。使用漏斗图来评价发表偏倚，检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及纳入文献的一般特征
本研究共检索出 2 306 篇文献，筛除了因文献质量差、不完整的数据集或重复数据等文献，最后纳入 21 篇文献，其中回顾性队列研究 17 篇[4-20]，RCT 研究 4 篇[21-24]，具体筛选流程及结果见图 1。
图1
示文献筛选流程及结果
在纳入的 21 项研究中，共有 5 250 例Ⅳ期乳腺癌患者，其中手术组 2 686 例，非手术组 2 564 例。纳入文献的基本特征见表 1。纳入的 17 项非 RCT 研究的 NOS 评分均≥7 分；纳入的 4 项 RCT 研究均为英文文献，结局数据完整，未发现选择性报道结局，但所有 RCT 研究未实施分配隐藏，对于随机序列是否通过随机数字表法产生、对于受试者和实施者是否采用盲法、研究结果的盲法评价均未描述，不能判断实施偏倚，具体偏倚选择见图 2。
表1
纳入文献及患者的基本特征
图2
示 4 项 RCT 研究的偏倚风险评估结果
+：低偏倚风险；–：高偏倚风险；？：未知偏倚风险
2.2 meta 分析结果
2.2.1 手术组和非手术组的总生存期比较
纳入的 21 篇研究[4-24]均报道了 2 组患者的总生存期，异质性分析（I2=34%，P=0.06）表明各研究间无异质性，故采用固定效应模型。结果显示，手术组的总生存期明显优于非手术组 ［HR=0.64，95%CI（0.59，0.69），P<0.000 01］；亚组分析结果显示，非 RCT 研究中手术组的总生存期明显优于非手术组 ［HR=0.60，95%CI（0.55，0.65），P<0.000 01］，但 RCT 研究中未发现 2 组的总生存期比较差异有统计学意义 ［HR=0.89，95%CI（0.73，1.09），P=0.27］。见图 3。
图3
示手术组和非手术组患者总生存期比较的 meta 分析结果
2.2.2 手术组和非手术组的无进展生存期比较
有 4 篇[12, 14-15, 24]研究报道了无进展生存期的数据。异质性检验结果（P<0.000 01，I2=96%）显示，各研究存在显著异质性，故采用随机效应模型。meta 分析结果显示，2 组间无进展生存期比较差异无统计学意义［HR=0.43，95%CI（0.17，1.11），P=0.08］。见图 4。
图4
示手术组和非手术组患者无进展生存期比较的 meta 分析结果
2.3 手术组和非手术组患者临床病理特征比较结果
结果见 2。从表 2 可见，与非手术组比较，手术组患者呈现的特点是更年轻（P<0.05），T2 分期及以下、存在骨转移、ER 阴性、接受放疗、淋巴结转移数目<3 枚患者的比例更高（P<0.05）。
表2
手术组和非手术患者的临床病理特征比较结果［例（%）］
2.4 偏倚风险评估结果
总生存期分析漏斗图见图 5，散点呈非对称分布，提示此 meta 分析存在发表偏倚可能性较大。
图5
示 2 组总生存期比较的漏斗图分析
3 讨论
Ⅳ期乳腺癌定义为任何大小的肿瘤且有其他部位的转移瘤和任何转移性淋巴结，由于Ⅳ期乳腺癌属于不可治愈的疾病，其治疗的目的是为了延长患者生存期、控制肿瘤负荷。既往的多数回顾性研究提示，外科切除原发灶对于Ⅳ期乳腺癌是可能获得总生存获益，但有限的前瞻性 RCT 研究并未发现总生存获益，目前的指南并不推荐原发病灶的手术切除，因而局部外科切除原发灶后患者是否可以从局部外科治疗中获益一直是学术界争论的焦点。目前已有研究[25-27]显示，对晚期卵巢癌、转移性黑素瘤、肾细胞癌、结肠直肠癌和胃癌患者切除原发肿瘤可提高其长期生存率。Kim 等[28]认为，原发肿瘤是转移灶持续扩散到远处转移的来源，并且可以分泌细胞因子来加速转移灶的生长和肿瘤血管生成；另外，有研究者[29]认为，肿瘤干细胞可以促进转移部位和原发性肿瘤之间的信号传导，因此，切除原发肿瘤可能更有效地减少其他部位的生长，从而减少疾病进展。既往的 meta 分析[26]仅纳入了回顾性研究且只对手术切除原发肿瘤对总生存的影响进行了分析。本研究除了对回顾性研究进行总生存的分析以外，还纳入了 4 篇 RCT 研究，结果发现，手术切除原发肿瘤可使患者的死亡风险降低［HR=0.64，95%CI（0.59，0.69），P<0.000 01］，且亚组分析结果显示，非 RCT 研究的结果与总体研究结论一致，但是 RCT 研究中未发现其差异有统计学意义，其原因可能与纳入研究仍较少有一定的关系；另外，本 meta 分析结果未发现手术能降低无进展生存期的风险 ［HR=0.43，95%CI（0.17，1.11），P=0.08］。同时，本研究还对手术和非手术患者的临床病理特征进行了分析，结果发现，在接受外科切除原发肿瘤的患者中有一定的选择偏倚，如接受手术的患者往往更年轻，肿瘤分期更早、淋巴结转移数目少于 3 枚、有骨转移、无内脏转移、ER 受体阴性患者比率更高（P<0.05）。但从总体而言，Ⅳ期乳腺癌患者的原发肿瘤切除可以延长总生存期，适当选择的患者切除原发肿瘤对患者总生存可从中获益，对于Ⅳ期乳腺癌患者应进行个体化的治疗。本 meta 分析还存在一定的局限性，4 篇 RCT 研究纳入了 471 例接受手术切除原发肿瘤的Ⅳ期乳腺癌患者，纳入患者数较少，在接受外科切除原发肿瘤的患者中有一定的选择偏倚，并且未对手术方式、切缘状态等进行预后分析，因此，仍需大量的多中心前瞻性 RCT 来进一步证实外科切除原发肿瘤所带来的生存获益，并进一步明确手术获益人群、手术方式的选择、切缘状态等相关问题。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：郭世坤负责全文撰写、文献检索，全文阅读、数据提取，胡潺潺负责文献检索、全文阅读、数据提取，徐壮语负责对提取的数据进行核对，肖铄洋负责数据合并，李青山负责题目设计与文章审核。
约有 5% 的乳腺癌患者在接受初始治疗时即为Ⅳ期乳腺癌亦即晚期乳腺癌[1]。NCCN 指南[2]中对于Ⅳ期乳腺癌的标准治疗方案是以全身治疗为主的综合治疗（包括化学疗法、内分泌疗法和靶向疗法），其目的主要是延长患者的生存期，对于Ⅳ期乳腺癌的原发灶手术切除需要进行研究且应个体化进行。近年来，对于Ⅳ期乳腺癌患者针对原发肿瘤局部切除治疗一直存在争议。虽然已发表的关于Ⅳ期乳腺癌的治疗多以回顾性研究为主，但结果提示原发肿瘤局部切除治疗对于Ⅳ期乳腺癌可生存获益。只是进行的研究多为回顾性研究且多数研究存在选择性偏倚，同时关于纳入标准和研究设计的研究之间的差异少有分析。基于以上情况，本研究对对Ⅳ期乳腺癌患者进行原发肿瘤切除是否可以改善其总体生存情况进行 meta 分析，同时对进行了原发肿瘤切除和未采用原发肿瘤切除患者的肿瘤特征进行了对比分析。
1 资料与方法
1.1 文献纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）研究及非 RCT 研究。
1.1.2 研究对象
初治Ⅳ期乳腺癌患者。
1.1.3 干预措施
手术组接受局部肿瘤切除+全身治疗，非手术组仅接受标准治疗即全身治疗。
1.1.4 结局指标
总生存期和无进展生存期。
1.1.5 排除标准
① 未提供患者具体数据及生存数据不完整或者与其他报告相比具有重复数据集的分析；② 纳入文献质量差的研究；③ 发表的个案、综述及动物实验研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普、万方等数据库。中文关键词为：晚期乳腺癌、晚期乳腺恶性肿瘤、手术治疗；英文关键词为：breast neoplasms、breast cancer、metastatic、advanced、surgery、surgical resection。搜索各数据库建库起至 2019 年 3 月 15 日期间正式发表的相关文献。以 PubMed 数据库为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选及数据提取
由两名作者（郭世坤、胡潺潺）筛选并独立评价检索到的文献（主要包括研究是否合理、数据是否完整及统计学方法是否正确），独立提取纳入文献中的数据并对提取资料进行交叉核对，若发现争议问题则由第 3 名研究人员介入讨论一起解决争议问题，若仍有争议则提交讨论小组确定。提取数据包括：纳入研究的信息包括作者姓名、出版年份、研究类型；纳入患者的信息包括年龄、肿瘤分期、内脏转移、骨转移、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）、接受放疗、淋巴结转移数目及生存情况。
1.4 文献质量评价
非 RCT 研究文献质量评价采用双盲形式，以纽卡斯尔-渥太华风险评分量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价，包括研究对象（4 个条目，4 分）、组间可比性（1 个条目，2 分）和结果测量（3 个条目，3 分），量表评分为 0～9 分，评分≥5 分即可视为高质量文献[3]。RCT 研究则根据 Cochrane 协作网工作组制定的 Cochrane 偏倚风险评价工具进行评价文献质量，评价内容主要包括以下 7 个方面：① 随机序列的产生是否存在选择偏倚；② 分配是否存在隐藏；③ 对受试者和研究人员是否施盲；④ 研究者结局的盲法评价；⑤ 结局数据是否完整；⑥ 是否选择性报道研究结果；⑦ 是否说明有无其他偏倚来源。
1.5 统计学方法
采用 RevMan 5.3 及 SPSS 21.0 统计软件对相关数据进行分析。针对定量合成分析手术治疗及肿瘤特征与Ⅳ期乳腺癌患者预后关系的风险比（hazard ratio，HR）及其 95% 可信区间（95% confidence intervals，95%CI）。若 HR>1，表明是Ⅳ期乳腺癌预后的一个危险因素；反之则是Ⅳ期乳腺癌的一个保护因素。利用 I2 检验和 q 检验进行异质性分析，若 P≥0.05 且 I2≤50% 则采用固定效应模型进行 meta 分析，反之则采用随机效应模型进行 meta 分析。同时比较 2 组间的的临床病理特征。使用漏斗图来评价发表偏倚，检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 文献筛选流程及纳入文献的一般特征
本研究共检索出 2 306 篇文献，筛除了因文献质量差、不完整的数据集或重复数据等文献，最后纳入 21 篇文献，其中回顾性队列研究 17 篇[4-20]，RCT 研究 4 篇[21-24]，具体筛选流程及结果见图 1。
图1
示文献筛选流程及结果
在纳入的 21 项研究中，共有 5 250 例Ⅳ期乳腺癌患者，其中手术组 2 686 例，非手术组 2 564 例。纳入文献的基本特征见表 1。纳入的 17 项非 RCT 研究的 NOS 评分均≥7 分；纳入的 4 项 RCT 研究均为英文文献，结局数据完整，未发现选择性报道结局，但所有 RCT 研究未实施分配隐藏，对于随机序列是否通过随机数字表法产生、对于受试者和实施者是否采用盲法、研究结果的盲法评价均未描述，不能判断实施偏倚，具体偏倚选择见图 2。
表1
纳入文献及患者的基本特征
图2
示 4 项 RCT 研究的偏倚风险评估结果
+：低偏倚风险；–：高偏倚风险；？：未知偏倚风险
2.2 meta 分析结果
2.2.1 手术组和非手术组的总生存期比较
纳入的 21 篇研究[4-24]均报道了 2 组患者的总生存期，异质性分析（I2=34%，P=0.06）表明各研究间无异质性，故采用固定效应模型。结果显示，手术组的总生存期明显优于非手术组 ［HR=0.64，95%CI（0.59，0.69），P<0.000 01］；亚组分析结果显示，非 RCT 研究中手术组的总生存期明显优于非手术组 ［HR=0.60，95%CI（0.55，0.65），P<0.000 01］，但 RCT 研究中未发现 2 组的总生存期比较差异有统计学意义 ［HR=0.89，95%CI（0.73，1.09），P=0.27］。见图 3。
图3
示手术组和非手术组患者总生存期比较的 meta 分析结果
2.2.2 手术组和非手术组的无进展生存期比较
有 4 篇[12, 14-15, 24]研究报道了无进展生存期的数据。异质性检验结果（P<0.000 01，I2=96%）显示，各研究存在显著异质性，故采用随机效应模型。meta 分析结果显示，2 组间无进展生存期比较差异无统计学意义［HR=0.43，95%CI（0.17，1.11），P=0.08］。见图 4。
图4
示手术组和非手术组患者无进展生存期比较的 meta 分析结果
2.3 手术组和非手术组患者临床病理特征比较结果
结果见 2。从表 2 可见，与非手术组比较，手术组患者呈现的特点是更年轻（P<0.05），T2 分期及以下、存在骨转移、ER 阴性、接受放疗、淋巴结转移数目<3 枚患者的比例更高（P<0.05）。
表2
手术组和非手术患者的临床病理特征比较结果［例（%）］
2.4 偏倚风险评估结果
总生存期分析漏斗图见图 5，散点呈非对称分布，提示此 meta 分析存在发表偏倚可能性较大。
图5
示 2 组总生存期比较的漏斗图分析
3 讨论
Ⅳ期乳腺癌定义为任何大小的肿瘤且有其他部位的转移瘤和任何转移性淋巴结，由于Ⅳ期乳腺癌属于不可治愈的疾病，其治疗的目的是为了延长患者生存期、控制肿瘤负荷。既往的多数回顾性研究提示，外科切除原发灶对于Ⅳ期乳腺癌是可能获得总生存获益，但有限的前瞻性 RCT 研究并未发现总生存获益，目前的指南并不推荐原发病灶的手术切除，因而局部外科切除原发灶后患者是否可以从局部外科治疗中获益一直是学术界争论的焦点。目前已有研究[25-27]显示，对晚期卵巢癌、转移性黑素瘤、肾细胞癌、结肠直肠癌和胃癌患者切除原发肿瘤可提高其长期生存率。Kim 等[28]认为，原发肿瘤是转移灶持续扩散到远处转移的来源，并且可以分泌细胞因子来加速转移灶的生长和肿瘤血管生成；另外，有研究者[29]认为，肿瘤干细胞可以促进转移部位和原发性肿瘤之间的信号传导，因此，切除原发肿瘤可能更有效地减少其他部位的生长，从而减少疾病进展。既往的 meta 分析[26]仅纳入了回顾性研究且只对手术切除原发肿瘤对总生存的影响进行了分析。本研究除了对回顾性研究进行总生存的分析以外，还纳入了 4 篇 RCT 研究，结果发现，手术切除原发肿瘤可使患者的死亡风险降低［HR=0.64，95%CI（0.59，0.69），P<0.000 01］，且亚组分析结果显示，非 RCT 研究的结果与总体研究结论一致，但是 RCT 研究中未发现其差异有统计学意义，其原因可能与纳入研究仍较少有一定的关系；另外，本 meta 分析结果未发现手术能降低无进展生存期的风险 ［HR=0.43，95%CI（0.17，1.11），P=0.08］。同时，本研究还对手术和非手术患者的临床病理特征进行了分析，结果发现，在接受外科切除原发肿瘤的患者中有一定的选择偏倚，如接受手术的患者往往更年轻，肿瘤分期更早、淋巴结转移数目少于 3 枚、有骨转移、无内脏转移、ER 受体阴性患者比率更高（P<0.05）。但从总体而言，Ⅳ期乳腺癌患者的原发肿瘤切除可以延长总生存期，适当选择的患者切除原发肿瘤对患者总生存可从中获益，对于Ⅳ期乳腺癌患者应进行个体化的治疗。本 meta 分析还存在一定的局限性，4 篇 RCT 研究纳入了 471 例接受手术切除原发肿瘤的Ⅳ期乳腺癌患者，纳入患者数较少，在接受外科切除原发肿瘤的患者中有一定的选择偏倚，并且未对手术方式、切缘状态等进行预后分析，因此，仍需大量的多中心前瞻性 RCT 来进一步证实外科切除原发肿瘤所带来的生存获益，并进一步明确手术获益人群、手术方式的选择、切缘状态等相关问题。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：郭世坤负责全文撰写、文献检索，全文阅读、数据提取，胡潺潺负责文献检索、全文阅读、数据提取，徐壮语负责对提取的数据进行核对，肖铄洋负责数据合并，李青山负责题目设计与文章审核。
