引用本文： 谭玲珍, 许志亮, 孙圣荣. 147 例晚期乳腺癌首次转移部位及其预后影响因素分析. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(7): 814-818. doi: 10.7507/1007-9424.201909020 复制
乳腺癌是当前女性最常见的恶性肿瘤之一，随着乳腺癌诊疗水平的提高，乳腺癌术后无病生存率和总体生存率显著提高，但其中 3%～8% 的患者初诊时即为晚期[1]，即便接受了手术及规范化疗，早期乳腺癌患者仍有 30%～40% 的概率出现远处转移，远处转移也是乳腺癌致死的最主要原因[2]。本回顾性研究，分析了晚期乳腺癌患者术后转移特点及其可能相关的预后影响因素。选取 2016 年 6 月至 2018 年 6 月期间在武汉大学人民医院乳腺甲状腺中心及肿瘤科收治的首诊转移部位明确的 147 例晚期乳腺癌患者的临床资料，并对这些患者的首次转移的部位、临床病理资料及预后生存情况进行分析，旨在为临床改善和提高晚期乳腺癌患者的诊疗决策和预后评估提供一定参考价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究选取 2016 年 6 月至 2018 年 6 月期间在武汉大学人民医院乳腺甲状腺中心及肿瘤科首次明确诊断为晚期乳腺癌患者 166 例。纳入标准：① 原始病例资料中患者的确诊年龄、肿瘤大小及位置、淋巴结转移数目、激素受体状态、Her-2 状态、转移器官及数目、分子分型及术后治疗方式数据明确的入院治疗患者，所有患者既往均接受过改良根治术治疗，且经病理学检查诊断为浸润性导管癌；② 如若患者多次住院进行治疗，则仅纳入 1 次；③ 所有死亡患者的死因均为乳腺癌。排除标准：① 两处及以上原发肿瘤的患者；② 基本资料不全的患者；③ 失访的患者。获随访的患者共 166 例，剔除其中临床病理资料不全的 11 例患者，5 例患者因更换联系方式失访，3 例患者由于是肺癌及乳腺癌双原发，予以排除，本研究共纳入 147 例病例进行分析。
1.2 随访
① 随访起点：以患者首次入院明确诊断为晚期乳腺癌为随访起点，对纳入的所有患者每半年进行 1 次随访。② 随访方式：住院治疗随访、门诊就诊随访、电话随访。③ 随访终点：为随访截止时间（2019 年 6 月 31 日）或是死亡、失访日期。④ 随访内容：患者何时手术、术后是否经过化疗、化疗方案、化疗周期、病理学分类、术后是否行内分泌及靶向治疗、患者何时出现复发或者转移、是否经过组织学或者影像学方法确诊、转移后经过何种治疗、是否死亡、死亡时间及死亡原因。⑤ 转移标准：腋下及锁骨上淋巴结转移均应有组织学证据，远处转移应有影像学证据。
1.3 分析指标
分析纳入本研究患者的临床病理资料（包括确诊年龄、治疗手段、发病年龄、激素受体情况、Her-2 状态、淋巴结转移数目、发病部位、转移器官及数目、术后治疗方式以及分子分型）与转移后生存时间的相互关系，对上述相关因素量化赋值。
因本研究所收集的病例数较少，为防止分层过细对结果的影响，对患者的淋巴结数目、肿瘤大小等减少分层；若患者的 HER-22+，则根据患者的荧光原位杂交结果或转移部位穿刺免疫组化结果进行区分。本组患者中接受靶向治疗的患者较少，故未将靶向治疗纳入分析。
1.4 统计学方法
应用 SPSS20.0 软件对相关数据进行统计学分析。患者的生存时间从患者第 1 次明确诊断为晚期乳腺癌时开始计算，运用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线、并应用 log-rank 检验法进行比较，明确各因素对转移后生存时间的影响；对本组患者预后的影响因素先行单因素分析，然后采用 Cox 比例风险模型行多因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 本组患者的临床资料及随访结果
纳入本研究获随访的患者均为女性，初诊乳腺癌的年龄为 25～86 岁，中位年龄 55 岁。本组患者随访时间为 25～86 个月，平均 54 个月；50 例患者死亡，97 例患者生存；转移后最长生存 48 个月，最短生存 7 个月，平均 22 个月。本组 147 例患者的临床资料见表 1。
表1
本组 147 例患者的临床资料
2.2 本组患者生存分析结果
对纳入研究的 147 例患者的生存情况进行分析，结果发现：本组患者生存时间 7～48 个月，中位生存时间为 22 个月，其生存曲线见图 1。
图1
示本组患者的生存曲线
2.3 首次转移情况
本组 147 例患者中，术后首次出现单个部位转移的患者 62 例（42.18%），多处转移患者 85 例（57.82%）。在首次出现单个器官转移患者中，骨转移是最常见的单发转移器官，有 22 例（35.48%），其次分别为肺转移、肝转移和腋窝淋巴结转移，分别为 14 例（22.58%）、13 例（20.97%）和 8 例（12.90%），余 4 例为锁骨上淋巴结转移及 1 例单发脑转移。在多发转移的患者中，同样以骨转移为最常见，为 33 例（38.82%），其次为肺转移，为 15 例（17.65%），余为其他器官的复合转移。
2.4 本组患者生存时间影响因素分析结果
以患者首次出现任何部位的转移作为研究起点，对纳入研究的全部 147 例患者可能的预后影响因素先进行单因素分析，然后采用 Cox 比例风险模型进行多因素分析。
2.4.1 单因素分析结果
本研究选取可能影响晚期乳腺癌患者转移后生存的 9 个因素，包括首次确诊乳腺癌时的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移数目、激素受体情况、HER-2 状态、转移器官数目、肿瘤部位、分子分型以及术后治疗方式。并对各因素进行 log-rank 单因素分析。其分析结果显示：淋巴结转移数目、HER-2 状态、首次复发转移器官数目以及术后治疗方式是影响本组转移患者生存时间的因素（P<0.05），而首次确诊乳腺癌时的年龄、肿瘤大小、激素受体情况、肿瘤原发部位以及分子分型对转移后患者的生存时间无影响（P>0.05）。见表 2 和图 2a–2d。
表2
影响本组患者生存时间的单因素分析结果
图2
示不同淋巴结转移数目（a）、不同器官转移数目（b）、不同 HER-2 状态（c）及术后不同治疗方式（d）患者的生存曲线
2.4.2 多因素分析结果
对可能影响本组晚期乳腺癌患者转移后生存的因素进一步行 Cox 多因素分析，其结果显示：淋巴结转移数目、转移器官数目、HER-2 状态及术后治疗方式是影响乳腺癌复发或者转移者预后的独立危险因素（表 3）。
表3
影响本组患者生存时间的多因素分析结果
3 讨论
乳腺癌是女性恶性肿瘤之首，乳腺癌的早发现、早诊断、早治疗，是提高其治愈率、降低病死率的关键，2019 年美国癌症统计指出乳腺癌的发病率占所有新发癌症的 30%，病死率在女性肿瘤相关死亡率中占第二位，比例高达 15%，仅次于肺癌[3]。随着乳腺癌的综合治疗水平的逐步提高，早期乳腺癌的 5 年生存率有了明显改善，死亡率相应下降。
乳腺癌的复发及转移仍然是乳腺癌致死的最重要原因，虽然晚期乳腺癌的治疗近年来迅猛发展，新的治疗手段层出不穷，但转移性乳腺癌仍难以治愈，中位生存时间仅为 2～3 年[4]。因此，对晚期转移性乳腺癌首发转移模式以及影响其预后的影响因素的分析就显得非常有意义。本研究结果显示：淋巴结转移数目、转移器官数目、HER-2 状态及术后治疗方式是影响晚期乳腺癌患者生存时间的独立危险因素。
在其他相类似的研究中，乳腺癌术后最常见的转移部位是骨[5]，同时也是最早转移的部位之一[6]。有数据[7]显示：乳腺癌患者早期转移中有 65%～75% 为骨转移。本研究结果也显示，骨是最常见的转移部位，为 55 例（37.41%），其次为肺及肝，分别为 29 例（19.73%）和 24 例（16.33%），与以上研究结果基本一致。且骨转移患者的生存时间明显长于初次转移在其他器官患者，有文献[8]报道，其中位生存时间约为 28 个月，其可能机制之一是癌细胞经肋间静脉-椎静脉系转移[9-11]。另有文献[12]报道，乳腺癌术后有 10%～30% 患者最终会发展成脑转移，脑转移患者预后普遍较差。本研究中由于脑转移患者样本例数较少，因此未进行进一步分析。
有研究表明，腋窝淋巴结转移情况更能反映患者的预后[13]，尤其是腋窝淋巴结转移数目达 5 个及以上者[14]。也有研究[15]显示，乳腺癌患者的总生存时间、局部复发及复发时间、远处转移及治疗失败均与腋窝淋巴结转移情况关系紧密。本研究结果也显示，淋巴结转移数目是影响晚期乳腺癌患者生存的因素，淦锦等[16]的研究结果与此相一致。
文献[17]报道，HER-2 位于人体第 17 号染色体上，是调节乳腺肿瘤细胞生长的关键因素，在乳腺癌的发生、发展及转移全过程中均发挥着重要作用。HER-2 阳性的患者比起 HER-2 阴性的患者而言，术后更容易发生转移[18]；且对化疗相对不敏感，早期就易发生腋窝淋巴结转移[19]；无瘤生存时间（DFS）及总生存率（OS）更短或更低[20-21]。本研究中，HER-2 状态是影响复发转移乳腺癌患者预后的独立危险因素。因此，在经济条件允许的情况下，HER-2 阳性的患者都应当尽量接受靶向治疗。
乳腺癌的远处器官转移是影响患者生存质量的最主要原因，转移器官的数目及部位与预后密切相关，与本研究的结果一致。有文献[22]报道，多发性转移及内脏转移患者的中位生存时间较无内脏转移者短，发生单个内脏器官的转移是预后较好的标志。远处转移的器官数目越多，患者的预后越差[23]。
ER 及 PR 阳性的乳腺癌患者相较于阴性的患者，肿瘤细胞分化程度较高、恶性程度更低、侵袭性弱，并多了内分泌治疗的手段。浸润性导管癌的患者一般都接受了含蒽环及紫衫类药物的规范化疗。本研究结果显示，若激素受体阳性的患者未接受或未坚持内分泌治疗，则其预后比接受规范化内分泌治疗的患者预后差很多。且有文献[24]表明，氟维司群可以使非内脏转移患者的 无进展生存时间（PFS） 延长，也可诱导单纯肺转移患者的 PFS 延长。因此，激素受体阳性的患者应坚持行 5～10 年的内分泌治疗，即使晚期乳腺癌，也可从中获益。
综上所述，乳腺癌患者术后最易发生骨转移，其次是肺转移和肝转移，HER-2 阴性、单个器官转移、淋巴结转移小于 5 个及坚持行内分泌治疗，是延长晚期乳腺癌患者生存时间的独立影响因素。目前虽仍然难以治愈，但有研究[25]表明，持续治疗直到疾病出现进展能提高晚期乳腺癌患者的生活质量。据文献报道，紫杉醇联合洛铂化疗对复发或转移的乳腺癌患者，治疗效果较好，可将临床有效率提升至 40%以上[26-27]。对于各器官转移的状况，目前均有相应的缓解措施，还可通过研发新药物及治疗模式的优化等方法来缓解患者的临床症状，进一步延长患者的生存期，提高生存质量，是医学人文关怀的体现。
重要声明
利益冲突声明：本人全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：谭玲珍负责数据收集、整理及论文撰写，许志亮负责立题、数据分析和论文审校，孙圣荣负责立题和论文审校。
伦理声明：本研究通过了武汉大学人民医院临床研究伦理委员会的审批。
乳腺癌是当前女性最常见的恶性肿瘤之一，随着乳腺癌诊疗水平的提高，乳腺癌术后无病生存率和总体生存率显著提高，但其中 3%～8% 的患者初诊时即为晚期[1]，即便接受了手术及规范化疗，早期乳腺癌患者仍有 30%～40% 的概率出现远处转移，远处转移也是乳腺癌致死的最主要原因[2]。本回顾性研究，分析了晚期乳腺癌患者术后转移特点及其可能相关的预后影响因素。选取 2016 年 6 月至 2018 年 6 月期间在武汉大学人民医院乳腺甲状腺中心及肿瘤科收治的首诊转移部位明确的 147 例晚期乳腺癌患者的临床资料，并对这些患者的首次转移的部位、临床病理资料及预后生存情况进行分析，旨在为临床改善和提高晚期乳腺癌患者的诊疗决策和预后评估提供一定参考价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究选取 2016 年 6 月至 2018 年 6 月期间在武汉大学人民医院乳腺甲状腺中心及肿瘤科首次明确诊断为晚期乳腺癌患者 166 例。纳入标准：① 原始病例资料中患者的确诊年龄、肿瘤大小及位置、淋巴结转移数目、激素受体状态、Her-2 状态、转移器官及数目、分子分型及术后治疗方式数据明确的入院治疗患者，所有患者既往均接受过改良根治术治疗，且经病理学检查诊断为浸润性导管癌；② 如若患者多次住院进行治疗，则仅纳入 1 次；③ 所有死亡患者的死因均为乳腺癌。排除标准：① 两处及以上原发肿瘤的患者；② 基本资料不全的患者；③ 失访的患者。获随访的患者共 166 例，剔除其中临床病理资料不全的 11 例患者，5 例患者因更换联系方式失访，3 例患者由于是肺癌及乳腺癌双原发，予以排除，本研究共纳入 147 例病例进行分析。
1.2 随访
① 随访起点：以患者首次入院明确诊断为晚期乳腺癌为随访起点，对纳入的所有患者每半年进行 1 次随访。② 随访方式：住院治疗随访、门诊就诊随访、电话随访。③ 随访终点：为随访截止时间（2019 年 6 月 31 日）或是死亡、失访日期。④ 随访内容：患者何时手术、术后是否经过化疗、化疗方案、化疗周期、病理学分类、术后是否行内分泌及靶向治疗、患者何时出现复发或者转移、是否经过组织学或者影像学方法确诊、转移后经过何种治疗、是否死亡、死亡时间及死亡原因。⑤ 转移标准：腋下及锁骨上淋巴结转移均应有组织学证据，远处转移应有影像学证据。
1.3 分析指标
分析纳入本研究患者的临床病理资料（包括确诊年龄、治疗手段、发病年龄、激素受体情况、Her-2 状态、淋巴结转移数目、发病部位、转移器官及数目、术后治疗方式以及分子分型）与转移后生存时间的相互关系，对上述相关因素量化赋值。
因本研究所收集的病例数较少，为防止分层过细对结果的影响，对患者的淋巴结数目、肿瘤大小等减少分层；若患者的 HER-22+，则根据患者的荧光原位杂交结果或转移部位穿刺免疫组化结果进行区分。本组患者中接受靶向治疗的患者较少，故未将靶向治疗纳入分析。
1.4 统计学方法
应用 SPSS20.0 软件对相关数据进行统计学分析。患者的生存时间从患者第 1 次明确诊断为晚期乳腺癌时开始计算，运用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线、并应用 log-rank 检验法进行比较，明确各因素对转移后生存时间的影响；对本组患者预后的影响因素先行单因素分析，然后采用 Cox 比例风险模型行多因素分析。检验水准 α=0.05。
2 结果
2.1 本组患者的临床资料及随访结果
纳入本研究获随访的患者均为女性，初诊乳腺癌的年龄为 25～86 岁，中位年龄 55 岁。本组患者随访时间为 25～86 个月，平均 54 个月；50 例患者死亡，97 例患者生存；转移后最长生存 48 个月，最短生存 7 个月，平均 22 个月。本组 147 例患者的临床资料见表 1。
表1
本组 147 例患者的临床资料
2.2 本组患者生存分析结果
对纳入研究的 147 例患者的生存情况进行分析，结果发现：本组患者生存时间 7～48 个月，中位生存时间为 22 个月，其生存曲线见图 1。
图1
示本组患者的生存曲线
2.3 首次转移情况
本组 147 例患者中，术后首次出现单个部位转移的患者 62 例（42.18%），多处转移患者 85 例（57.82%）。在首次出现单个器官转移患者中，骨转移是最常见的单发转移器官，有 22 例（35.48%），其次分别为肺转移、肝转移和腋窝淋巴结转移，分别为 14 例（22.58%）、13 例（20.97%）和 8 例（12.90%），余 4 例为锁骨上淋巴结转移及 1 例单发脑转移。在多发转移的患者中，同样以骨转移为最常见，为 33 例（38.82%），其次为肺转移，为 15 例（17.65%），余为其他器官的复合转移。
2.4 本组患者生存时间影响因素分析结果
以患者首次出现任何部位的转移作为研究起点，对纳入研究的全部 147 例患者可能的预后影响因素先进行单因素分析，然后采用 Cox 比例风险模型进行多因素分析。
2.4.1 单因素分析结果
本研究选取可能影响晚期乳腺癌患者转移后生存的 9 个因素，包括首次确诊乳腺癌时的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移数目、激素受体情况、HER-2 状态、转移器官数目、肿瘤部位、分子分型以及术后治疗方式。并对各因素进行 log-rank 单因素分析。其分析结果显示：淋巴结转移数目、HER-2 状态、首次复发转移器官数目以及术后治疗方式是影响本组转移患者生存时间的因素（P<0.05），而首次确诊乳腺癌时的年龄、肿瘤大小、激素受体情况、肿瘤原发部位以及分子分型对转移后患者的生存时间无影响（P>0.05）。见表 2 和图 2a–2d。
表2
影响本组患者生存时间的单因素分析结果
图2
示不同淋巴结转移数目（a）、不同器官转移数目（b）、不同 HER-2 状态（c）及术后不同治疗方式（d）患者的生存曲线
2.4.2 多因素分析结果
对可能影响本组晚期乳腺癌患者转移后生存的因素进一步行 Cox 多因素分析，其结果显示：淋巴结转移数目、转移器官数目、HER-2 状态及术后治疗方式是影响乳腺癌复发或者转移者预后的独立危险因素（表 3）。
表3
影响本组患者生存时间的多因素分析结果
3 讨论
乳腺癌是女性恶性肿瘤之首，乳腺癌的早发现、早诊断、早治疗，是提高其治愈率、降低病死率的关键，2019 年美国癌症统计指出乳腺癌的发病率占所有新发癌症的 30%，病死率在女性肿瘤相关死亡率中占第二位，比例高达 15%，仅次于肺癌[3]。随着乳腺癌的综合治疗水平的逐步提高，早期乳腺癌的 5 年生存率有了明显改善，死亡率相应下降。
乳腺癌的复发及转移仍然是乳腺癌致死的最重要原因，虽然晚期乳腺癌的治疗近年来迅猛发展，新的治疗手段层出不穷，但转移性乳腺癌仍难以治愈，中位生存时间仅为 2～3 年[4]。因此，对晚期转移性乳腺癌首发转移模式以及影响其预后的影响因素的分析就显得非常有意义。本研究结果显示：淋巴结转移数目、转移器官数目、HER-2 状态及术后治疗方式是影响晚期乳腺癌患者生存时间的独立危险因素。
在其他相类似的研究中，乳腺癌术后最常见的转移部位是骨[5]，同时也是最早转移的部位之一[6]。有数据[7]显示：乳腺癌患者早期转移中有 65%～75% 为骨转移。本研究结果也显示，骨是最常见的转移部位，为 55 例（37.41%），其次为肺及肝，分别为 29 例（19.73%）和 24 例（16.33%），与以上研究结果基本一致。且骨转移患者的生存时间明显长于初次转移在其他器官患者，有文献[8]报道，其中位生存时间约为 28 个月，其可能机制之一是癌细胞经肋间静脉-椎静脉系转移[9-11]。另有文献[12]报道，乳腺癌术后有 10%～30% 患者最终会发展成脑转移，脑转移患者预后普遍较差。本研究中由于脑转移患者样本例数较少，因此未进行进一步分析。
有研究表明，腋窝淋巴结转移情况更能反映患者的预后[13]，尤其是腋窝淋巴结转移数目达 5 个及以上者[14]。也有研究[15]显示，乳腺癌患者的总生存时间、局部复发及复发时间、远处转移及治疗失败均与腋窝淋巴结转移情况关系紧密。本研究结果也显示，淋巴结转移数目是影响晚期乳腺癌患者生存的因素，淦锦等[16]的研究结果与此相一致。
文献[17]报道，HER-2 位于人体第 17 号染色体上，是调节乳腺肿瘤细胞生长的关键因素，在乳腺癌的发生、发展及转移全过程中均发挥着重要作用。HER-2 阳性的患者比起 HER-2 阴性的患者而言，术后更容易发生转移[18]；且对化疗相对不敏感，早期就易发生腋窝淋巴结转移[19]；无瘤生存时间（DFS）及总生存率（OS）更短或更低[20-21]。本研究中，HER-2 状态是影响复发转移乳腺癌患者预后的独立危险因素。因此，在经济条件允许的情况下，HER-2 阳性的患者都应当尽量接受靶向治疗。
乳腺癌的远处器官转移是影响患者生存质量的最主要原因，转移器官的数目及部位与预后密切相关，与本研究的结果一致。有文献[22]报道，多发性转移及内脏转移患者的中位生存时间较无内脏转移者短，发生单个内脏器官的转移是预后较好的标志。远处转移的器官数目越多，患者的预后越差[23]。
ER 及 PR 阳性的乳腺癌患者相较于阴性的患者，肿瘤细胞分化程度较高、恶性程度更低、侵袭性弱，并多了内分泌治疗的手段。浸润性导管癌的患者一般都接受了含蒽环及紫衫类药物的规范化疗。本研究结果显示，若激素受体阳性的患者未接受或未坚持内分泌治疗，则其预后比接受规范化内分泌治疗的患者预后差很多。且有文献[24]表明，氟维司群可以使非内脏转移患者的 无进展生存时间（PFS） 延长，也可诱导单纯肺转移患者的 PFS 延长。因此，激素受体阳性的患者应坚持行 5～10 年的内分泌治疗，即使晚期乳腺癌，也可从中获益。
综上所述，乳腺癌患者术后最易发生骨转移，其次是肺转移和肝转移，HER-2 阴性、单个器官转移、淋巴结转移小于 5 个及坚持行内分泌治疗，是延长晚期乳腺癌患者生存时间的独立影响因素。目前虽仍然难以治愈，但有研究[25]表明，持续治疗直到疾病出现进展能提高晚期乳腺癌患者的生活质量。据文献报道，紫杉醇联合洛铂化疗对复发或转移的乳腺癌患者，治疗效果较好，可将临床有效率提升至 40%以上[26-27]。对于各器官转移的状况，目前均有相应的缓解措施，还可通过研发新药物及治疗模式的优化等方法来缓解患者的临床症状，进一步延长患者的生存期，提高生存质量，是医学人文关怀的体现。
重要声明
利益冲突声明：本人全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：谭玲珍负责数据收集、整理及论文撰写，许志亮负责立题、数据分析和论文审校，孙圣荣负责立题和论文审校。
伦理声明：本研究通过了武汉大学人民医院临床研究伦理委员会的审批。
