引用本文： 吴昕, 洪涛, 李秉璐, 郑朝纪, 刘卫, 何小东. 胆囊癌仅行腹腔镜胆囊切除术的长期疗效观察. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(6): 714-717. doi: 10.7507/1007-9424.201909106 复制
胆囊癌是最常见且预后较差的胆管系统恶性肿瘤[1]。我国的胆囊癌每年有超过 5 万例的新发病例和超过 4 万例的死亡病例[2]。手术是胆囊癌治疗的主要手段。对于没有远处转移且局部可切除的患者而言，推荐的手术方式是胆囊切除、区域性淋巴结清扫且在必要时附加肝部分切除和胆管切除[1, 3]。在临床实践中，有部分胆囊癌患者因为种种原因（如高龄、基础疾病重、腹腔镜术后意外胆囊癌等）而选择仅行腹腔镜胆囊切除术（LC），对于这部分患者的长期预后结果到底如何尚未见诸报道。笔者现对北京协和医院基本外科 1998 年 1 月至 2018 年 12 月期间收治的仅行了 LC 的 52 例胆囊癌患者的临床病理资料进行总结并分析其长期疗效。
1 资料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
从北京协和医院病案科调取 1998 年 1 月至 2018 年 12 月期间收治的胆囊癌患者的门诊及住院资料并进行回顾性分析。纳入标准为：① 术后石蜡病理确诊为胆囊腺癌；② 仅行 LC；③ 临床资料完整且术后接受了规律随访。排除标准为：合并其他恶性肿瘤。本研究经北京协和医院伦理委员会批准（伦理批文编号：S-K915）。
1.2 资料收集
通过查阅患者病历、门诊预约复诊、电话随访等方式收集患者的一般信息、辅助检查、手术情况、病理结果、预后情况等资料并建立数据库，主要分析患者的长期预后情况。
1.3 治疗方法
所有患者均为在全麻下接受 LC，手术方式均为 3 孔法，严格按常规 LC 操作，胆囊标本经剑突下方戳孔取出，常规使用标本袋。术中及术后均未使用抗生素。
1.4 随访方法
所有患者术后 1 年内每 3 个月复查 1 次，之后每 6 个月复查 1 次。复查内容包括血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、超声和腹部 CT。随访方式为门诊复诊和电话随访，末次随访截止时间 2019 年 9 月 30 日。
1.5 统计学方法
使用 SPSS 25.0 统计软件对数据进行分析。计数数据使用绝对数和百分比进行描述并采用 χ2 检验或 Fisher 确切检验；符合正态分布的计量数据使用均数±标准差（
±s）表示并用 t 检验。采用 Kaplan-Meier 方法计算累积生存率并绘制生存曲线并采用 log-rank 检验。检验水准 α=0.050。
2 结果
2.1 纳入患者的一般情况
根据纳入及排除标准，本研究共纳入 52 例患者，其中男 23 例，女 29 例，男女比例 1∶1.26。年龄 36～89 岁、（67±12）岁。52 例患者中有 30 例患者以腹痛起病（其中 5 例患者合并黄疸），有 22 例患者无不适症状而因体检发现。所有患者均因胆囊占位、胆囊结石等原因行 LC 治疗。有 23 例患者术中判断为良性病变而术后石蜡病理结果提示为意外胆囊癌，分期为 T1a 者 11 例，均在笔者所在医院接受密切随访；分期为 T1b 及以上分期者 12 例，均建议再次行根治性手术，但患者因自身意愿等原因而未选择再次手术，仅接受密切随访。有 29 例患者术前或术中即诊断为胆囊恶性肿瘤，因高龄、基础疾病重、局部肿瘤进展、患者自身意愿等原因仅行 LC；术后病理提示 T1a 期 4 例，T1b 期 4 例，T2 期 9 例，T3 期 12 例。所有患者或家属均在充分知情的前提下签署手术自愿书。
2.2 手术情况
52 例患者的 LC 均顺利完成，手术时间 25～280 min、（75.7±52.6）min，无中转开腹。所有患者在术后第 1 天下床活动并恢复流质饮食。住院时间 3～34 d、（9.0±4.8）d。47 例患者术后恢复好，无并发症。5 例患者发生了 Clavien-Dindo 分级标准[4]Ⅰ级并发症，其中有 2 例患者出现发热而给予赖氨匹林后好转，2 例患者发生呕吐而予以止吐对症后好转，1 例患者出现尿潴留而予导尿后好转。手术安全性良好。
2.3 随访结果
截至 2019 年 9 月 30 日，52 例患者的随访时间为 3～121 个月、（40.2±33.8）个月。有 1 例 T1b 期、1 例 T2 期及 4 例 T3 期患者术后接受了化疗，有 2 例 T3 期患者接受了放疗，其余 44 例患者术后均未接受辅助治疗。随访期内有 31 例患者死亡，死亡原因均为肿瘤复发或进展；有 21 例仍存活。分析了死亡和存活患者的基本资料如性别、年龄、体质量指数（BMI）、腹痛、黄疸、CA19-9、癌胚抗原（CEA）、美国麻醉医师协会（ASA）分级、T 分期（根据 AJCC 肿瘤分期手册 2018 年第 8 版进行分期）及住院时间，结果见表 1。从表 1 可见，相较于存活患者，死亡患者的年龄更大、住院时间更长、肿瘤分期更晚（P<0.050）。通过 Kaplan-Meier 生存曲线（图 1a）计算出 52 例患者的 1、3 和 5 年累积生存率分别为 72.6%、54.7% 和 41.6%。进一步对不同 T 分期患者的累积生存曲线（图 1b）进行分析发现，不同 T 分期患者的生存曲线之间存在显著差异（χ2=24.376，P<0.001）。因为 T1a 期患者的累积生存率要优于其他 T 分期（T1b 及以上分期）患者，且由于图 1b 中生存曲线存在交叉现象，为了去除可能的混杂因素，故进一步将 T1b、T2、T3 期患者合并后与 T1a 期患者进行比较。绘制的生存曲线（图 1c）显示，T1a 期患者的生存期要长于 T1b 及以上分期患者，2 组患者的平均生存时间估计值分别为 113.5 个月和 39.6 个月，2 组患者的生存曲线经 log-rank 检验差异有统计学意义（χ2=16.129，P<0.001）。
表1
52 例仅行 LC 的存活和死亡胆囊癌患者基本资料比较结果
图1
示仅行 LC 的胆囊癌患者的累积生存曲线
a：所有患者；b：不同 T 分期患者；c：T1a 期和 T1b 及以上分期患者
3 讨论
胆囊癌因早期症状不典型、缺乏有效的特异性检查手段、胆囊解剖位置深在等原因，其早期诊断率较低；加之疾病进展快、恶性程度高，胆囊癌的远期生存率非常低，Ⅰ期胆囊癌的 5 年生存率约为 50%，Ⅱ期不到 30%，Ⅲ期不到 10%，Ⅳ期低于 5%[3]。
胆囊癌的治疗，对于原位癌和 T1a 期患者采取单纯胆囊切除可以达到根治的效果；对于 T1b 及以上分期患者，除了切除胆囊外还需进行区域淋巴结清扫、肝脏部分切除甚至胆总管切除[3, 5]；通常还在此扩大切除范围基础上辅以吉西他滨或氟尿嘧啶联合铂类药物的辅助化疗，以延长患者的生存期[5-6]。但在临床工作中，基于对胆囊癌不良预后和扩大切除手术风险的充分认识，有部分患者或家属往往因为患者自身意愿、高龄、内科基础疾病重等原因拒绝行根治性手术而仅愿意接受 LC，本研究中就有 29 例患者属于此类情况。
目前，LC 已经成为胆囊良性疾病和择期手术的金标准，但是 LC 的推广也使术后意外胆囊癌病例增多[6]，在临床工作中应引起重视，本研究中就有 23 例患者属于 LC 术后意外发现胆囊癌。由于胆囊解剖位置的独特性及淋巴和静脉回流系统的特点，若 LC 后发现切除胆囊标本检查结果提示肿瘤突破固有层达到肌层（T1b），只要患者没有远处转移，均应接受二次根治性手术[7]。本研究中有 12 例术后意外胆囊癌患者的病理分期达到或超过 T1b 期，经治医生均建议患者接受二次根治性手术，但是患者均因个人意愿、基础疾病重等多种原因拒绝行二次根治性手术。事实上，LC 对胆囊癌患者而言，只有 T1a 期患者可以达到根治效果，而对于 T1b 及以上分期患者均为姑息性手术，若不接受二次根治性手术则无法达到根治目的[7-8]，且国内外指南均不将 LC 作为胆囊癌治疗的推荐方式。但是在临床工作中，有部分胆囊癌患者因各种原因不愿意接受根治性手术而只接受 LC，在本研究中除了术后 T1a 期意外胆囊癌之外，其他纳入的患者都属于上述情况。他们因高龄、内科基础疾病重等原因对根治手术有顾虑，担心围手术期发生不良事件，故在充分知情的情况下选择了仅行 LC。目前损伤控制手术理念已在创伤外科领域获得了普遍共识，对创伤外科的发展提供了极大帮助[9]，其核心观点是通过尽可能简单的操作去控制出血和术区污染[10]，这一点也可以在一定程度上借鉴到本研究中的这类患者身上。患者选择了姑息的手术方式，必然是希望能够减少手术创伤和并发症，以及提高术后的生活质量，对这些患者预后的观察就尤为重要。
从本研究纳入的 52 例患者的临床病理资料观察结果发现，所有患者术中无中转开腹，术后仅 5 例出现 Clavien-Dindo Ⅰ级并发症，手术安全性满意。然后对 52 例患者进行了（40.2±33.8）个月的随访数据进行分析，结果发现，随访期内有 31 例患者死亡、21 例患者存活；进一步对死亡和存活患者的临床病理特征进行分析发现，存活患者呈现出更年轻、住院时间更短、肿瘤 T 分期更早（P<0.050）的特征，与文献[1, 11-14]报道结论基本一致。高龄与恶性肿瘤导致的死亡密切相关，美国有超过 60% 的恶性肿瘤相关死亡发生在 65 岁以上患者，恶性肿瘤在 60～79 岁的老年人死亡原因中更是占第 1 位[11-12]。高龄患者还往往合并较多的内科基础疾病，在相同手术创伤的前提下，术前的检查准备、术后的恢复时间都要比年轻患者更长。此外，虽然在胆囊癌的分期系统中 N 和 M 分期对预后的影响要大于 T 分期[1, 13]，但是在仅切除胆囊的患者中只能通过 T 分期去评估病情，T 分期越高的患者，预后往往越差[13-14]。另外，在本研究中未发现死亡和存活患者的主要症状如腹痛和黄疸比率的比较差异有统计学意义。胆囊癌患者一旦产生腹痛和黄疸症状则提示疾病可能已经处于进展期，尤其是黄疸更是不良预后的独立预测因素[15-16]。本研究结论与此不完全符合，其原因可能与入组患者的人数较少以及患者选择的特殊性有关。最后，本研究中对所有患者术后 1、3 和 5 年累积生存率进行分析发现分别高达 72.6%、54.7% 和 41.6%，其原因可能与本研究纳入了较多的 T1a 期患者有关。因为对于 T1a 期患者，已有许多研究[6-7, 14, 17-20]提示单纯 LC 可以达到根治效果。本研究 15 例（28.8%）T1a 期患者在仅行 LC 的前提下有 14 例都获得了术后长期存活，仅有 1 例患者在术后 9 个月时因肿瘤复发死亡。同时本研究还发现，T1a 期患者的生存期要显著长于 T1b 及以上分期患者（P<0.001）。
从本研究分析结果看，LC 在 T1a 期胆囊癌患者中可以达到根治效果，在 T1b 及以上分期患者中仅针对少数特殊情况患者适用，总体而言，因 LC 操作安全，术后并发症少，有效减少了术后创伤，可以达到部分特殊患者追求短期疗效和术后生活质量的要求。但需要指出的是，由于本研究中患者选择的特殊性，不能将此类患者的预后情况视为等同于胆囊癌的预后，要分开对待和研究。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：吴昕、洪涛完成论文撰写；吴昕、洪涛、李秉璐、郑朝纪、刘卫、何小东完成疾病诊治及病例信息收集；洪涛、李秉璐审校论文。
伦理声明：本研究经北京协和医院伦理委员会批准（伦理批文编号：S-K915）。
胆囊癌是最常见且预后较差的胆管系统恶性肿瘤[1]。我国的胆囊癌每年有超过 5 万例的新发病例和超过 4 万例的死亡病例[2]。手术是胆囊癌治疗的主要手段。对于没有远处转移且局部可切除的患者而言，推荐的手术方式是胆囊切除、区域性淋巴结清扫且在必要时附加肝部分切除和胆管切除[1, 3]。在临床实践中，有部分胆囊癌患者因为种种原因（如高龄、基础疾病重、腹腔镜术后意外胆囊癌等）而选择仅行腹腔镜胆囊切除术（LC），对于这部分患者的长期预后结果到底如何尚未见诸报道。笔者现对北京协和医院基本外科 1998 年 1 月至 2018 年 12 月期间收治的仅行了 LC 的 52 例胆囊癌患者的临床病理资料进行总结并分析其长期疗效。
1 资料与方法
1.1 纳入标准和排除标准
从北京协和医院病案科调取 1998 年 1 月至 2018 年 12 月期间收治的胆囊癌患者的门诊及住院资料并进行回顾性分析。纳入标准为：① 术后石蜡病理确诊为胆囊腺癌；② 仅行 LC；③ 临床资料完整且术后接受了规律随访。排除标准为：合并其他恶性肿瘤。本研究经北京协和医院伦理委员会批准（伦理批文编号：S-K915）。
1.2 资料收集
通过查阅患者病历、门诊预约复诊、电话随访等方式收集患者的一般信息、辅助检查、手术情况、病理结果、预后情况等资料并建立数据库，主要分析患者的长期预后情况。
1.3 治疗方法
所有患者均为在全麻下接受 LC，手术方式均为 3 孔法，严格按常规 LC 操作，胆囊标本经剑突下方戳孔取出，常规使用标本袋。术中及术后均未使用抗生素。
1.4 随访方法
所有患者术后 1 年内每 3 个月复查 1 次，之后每 6 个月复查 1 次。复查内容包括血常规、肝肾功能、肿瘤标志物、超声和腹部 CT。随访方式为门诊复诊和电话随访，末次随访截止时间 2019 年 9 月 30 日。
1.5 统计学方法
使用 SPSS 25.0 统计软件对数据进行分析。计数数据使用绝对数和百分比进行描述并采用 χ2 检验或 Fisher 确切检验；符合正态分布的计量数据使用均数±标准差（±s）表示并用 t 检验。采用 Kaplan-Meier 方法计算累积生存率并绘制生存曲线并采用 log-rank 检验。检验水准 α=0.050。
2 结果
2.1 纳入患者的一般情况
根据纳入及排除标准，本研究共纳入 52 例患者，其中男 23 例，女 29 例，男女比例 1∶1.26。年龄 36～89 岁、（67±12）岁。52 例患者中有 30 例患者以腹痛起病（其中 5 例患者合并黄疸），有 22 例患者无不适症状而因体检发现。所有患者均因胆囊占位、胆囊结石等原因行 LC 治疗。有 23 例患者术中判断为良性病变而术后石蜡病理结果提示为意外胆囊癌，分期为 T1a 者 11 例，均在笔者所在医院接受密切随访；分期为 T1b 及以上分期者 12 例，均建议再次行根治性手术，但患者因自身意愿等原因而未选择再次手术，仅接受密切随访。有 29 例患者术前或术中即诊断为胆囊恶性肿瘤，因高龄、基础疾病重、局部肿瘤进展、患者自身意愿等原因仅行 LC；术后病理提示 T1a 期 4 例，T1b 期 4 例，T2 期 9 例，T3 期 12 例。所有患者或家属均在充分知情的前提下签署手术自愿书。
2.2 手术情况
52 例患者的 LC 均顺利完成，手术时间 25～280 min、（75.7±52.6）min，无中转开腹。所有患者在术后第 1 天下床活动并恢复流质饮食。住院时间 3～34 d、（9.0±4.8）d。47 例患者术后恢复好，无并发症。5 例患者发生了 Clavien-Dindo 分级标准[4]Ⅰ级并发症，其中有 2 例患者出现发热而给予赖氨匹林后好转，2 例患者发生呕吐而予以止吐对症后好转，1 例患者出现尿潴留而予导尿后好转。手术安全性良好。
2.3 随访结果
截至 2019 年 9 月 30 日，52 例患者的随访时间为 3～121 个月、（40.2±33.8）个月。有 1 例 T1b 期、1 例 T2 期及 4 例 T3 期患者术后接受了化疗，有 2 例 T3 期患者接受了放疗，其余 44 例患者术后均未接受辅助治疗。随访期内有 31 例患者死亡，死亡原因均为肿瘤复发或进展；有 21 例仍存活。分析了死亡和存活患者的基本资料如性别、年龄、体质量指数（BMI）、腹痛、黄疸、CA19-9、癌胚抗原（CEA）、美国麻醉医师协会（ASA）分级、T 分期（根据 AJCC 肿瘤分期手册 2018 年第 8 版进行分期）及住院时间，结果见表 1。从表 1 可见，相较于存活患者，死亡患者的年龄更大、住院时间更长、肿瘤分期更晚（P<0.050）。通过 Kaplan-Meier 生存曲线（图 1a）计算出 52 例患者的 1、3 和 5 年累积生存率分别为 72.6%、54.7% 和 41.6%。进一步对不同 T 分期患者的累积生存曲线（图 1b）进行分析发现，不同 T 分期患者的生存曲线之间存在显著差异（χ2=24.376，P<0.001）。因为 T1a 期患者的累积生存率要优于其他 T 分期（T1b 及以上分期）患者，且由于图 1b 中生存曲线存在交叉现象，为了去除可能的混杂因素，故进一步将 T1b、T2、T3 期患者合并后与 T1a 期患者进行比较。绘制的生存曲线（图 1c）显示，T1a 期患者的生存期要长于 T1b 及以上分期患者，2 组患者的平均生存时间估计值分别为 113.5 个月和 39.6 个月，2 组患者的生存曲线经 log-rank 检验差异有统计学意义（χ2=16.129，P<0.001）。
表1
52 例仅行 LC 的存活和死亡胆囊癌患者基本资料比较结果
图1
示仅行 LC 的胆囊癌患者的累积生存曲线
a：所有患者；b：不同 T 分期患者；c：T1a 期和 T1b 及以上分期患者
3 讨论
胆囊癌因早期症状不典型、缺乏有效的特异性检查手段、胆囊解剖位置深在等原因，其早期诊断率较低；加之疾病进展快、恶性程度高，胆囊癌的远期生存率非常低，Ⅰ期胆囊癌的 5 年生存率约为 50%，Ⅱ期不到 30%，Ⅲ期不到 10%，Ⅳ期低于 5%[3]。
胆囊癌的治疗，对于原位癌和 T1a 期患者采取单纯胆囊切除可以达到根治的效果；对于 T1b 及以上分期患者，除了切除胆囊外还需进行区域淋巴结清扫、肝脏部分切除甚至胆总管切除[3, 5]；通常还在此扩大切除范围基础上辅以吉西他滨或氟尿嘧啶联合铂类药物的辅助化疗，以延长患者的生存期[5-6]。但在临床工作中，基于对胆囊癌不良预后和扩大切除手术风险的充分认识，有部分患者或家属往往因为患者自身意愿、高龄、内科基础疾病重等原因拒绝行根治性手术而仅愿意接受 LC，本研究中就有 29 例患者属于此类情况。
目前，LC 已经成为胆囊良性疾病和择期手术的金标准，但是 LC 的推广也使术后意外胆囊癌病例增多[6]，在临床工作中应引起重视，本研究中就有 23 例患者属于 LC 术后意外发现胆囊癌。由于胆囊解剖位置的独特性及淋巴和静脉回流系统的特点，若 LC 后发现切除胆囊标本检查结果提示肿瘤突破固有层达到肌层（T1b），只要患者没有远处转移，均应接受二次根治性手术[7]。本研究中有 12 例术后意外胆囊癌患者的病理分期达到或超过 T1b 期，经治医生均建议患者接受二次根治性手术，但是患者均因个人意愿、基础疾病重等多种原因拒绝行二次根治性手术。事实上，LC 对胆囊癌患者而言，只有 T1a 期患者可以达到根治效果，而对于 T1b 及以上分期患者均为姑息性手术，若不接受二次根治性手术则无法达到根治目的[7-8]，且国内外指南均不将 LC 作为胆囊癌治疗的推荐方式。但是在临床工作中，有部分胆囊癌患者因各种原因不愿意接受根治性手术而只接受 LC，在本研究中除了术后 T1a 期意外胆囊癌之外，其他纳入的患者都属于上述情况。他们因高龄、内科基础疾病重等原因对根治手术有顾虑，担心围手术期发生不良事件，故在充分知情的情况下选择了仅行 LC。目前损伤控制手术理念已在创伤外科领域获得了普遍共识，对创伤外科的发展提供了极大帮助[9]，其核心观点是通过尽可能简单的操作去控制出血和术区污染[10]，这一点也可以在一定程度上借鉴到本研究中的这类患者身上。患者选择了姑息的手术方式，必然是希望能够减少手术创伤和并发症，以及提高术后的生活质量，对这些患者预后的观察就尤为重要。
从本研究纳入的 52 例患者的临床病理资料观察结果发现，所有患者术中无中转开腹，术后仅 5 例出现 Clavien-Dindo Ⅰ级并发症，手术安全性满意。然后对 52 例患者进行了（40.2±33.8）个月的随访数据进行分析，结果发现，随访期内有 31 例患者死亡、21 例患者存活；进一步对死亡和存活患者的临床病理特征进行分析发现，存活患者呈现出更年轻、住院时间更短、肿瘤 T 分期更早（P<0.050）的特征，与文献[1, 11-14]报道结论基本一致。高龄与恶性肿瘤导致的死亡密切相关，美国有超过 60% 的恶性肿瘤相关死亡发生在 65 岁以上患者，恶性肿瘤在 60～79 岁的老年人死亡原因中更是占第 1 位[11-12]。高龄患者还往往合并较多的内科基础疾病，在相同手术创伤的前提下，术前的检查准备、术后的恢复时间都要比年轻患者更长。此外，虽然在胆囊癌的分期系统中 N 和 M 分期对预后的影响要大于 T 分期[1, 13]，但是在仅切除胆囊的患者中只能通过 T 分期去评估病情，T 分期越高的患者，预后往往越差[13-14]。另外，在本研究中未发现死亡和存活患者的主要症状如腹痛和黄疸比率的比较差异有统计学意义。胆囊癌患者一旦产生腹痛和黄疸症状则提示疾病可能已经处于进展期，尤其是黄疸更是不良预后的独立预测因素[15-16]。本研究结论与此不完全符合，其原因可能与入组患者的人数较少以及患者选择的特殊性有关。最后，本研究中对所有患者术后 1、3 和 5 年累积生存率进行分析发现分别高达 72.6%、54.7% 和 41.6%，其原因可能与本研究纳入了较多的 T1a 期患者有关。因为对于 T1a 期患者，已有许多研究[6-7, 14, 17-20]提示单纯 LC 可以达到根治效果。本研究 15 例（28.8%）T1a 期患者在仅行 LC 的前提下有 14 例都获得了术后长期存活，仅有 1 例患者在术后 9 个月时因肿瘤复发死亡。同时本研究还发现，T1a 期患者的生存期要显著长于 T1b 及以上分期患者（P<0.001）。
从本研究分析结果看，LC 在 T1a 期胆囊癌患者中可以达到根治效果，在 T1b 及以上分期患者中仅针对少数特殊情况患者适用，总体而言，因 LC 操作安全，术后并发症少，有效减少了术后创伤，可以达到部分特殊患者追求短期疗效和术后生活质量的要求。但需要指出的是，由于本研究中患者选择的特殊性，不能将此类患者的预后情况视为等同于胆囊癌的预后，要分开对待和研究。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们无相互竞争的利益。
作者贡献声明：吴昕、洪涛完成论文撰写；吴昕、洪涛、李秉璐、郑朝纪、刘卫、何小东完成疾病诊治及病例信息收集；洪涛、李秉璐审校论文。
伦理声明：本研究经北京协和医院伦理委员会批准（伦理批文编号：S-K915）。
